ARTICLE
Auteur(s) : Claude Matuchansky*
* Hépato-gastroentérologie et assistance nutritive, Hôpital
Lariboisière, Paris
E-mail : claude.matuchansky@wanadoo.fr
Les cinq inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) actuellement
disponibles ont été initialement introduits sur le marché, dans
leur forme de présentation orale, à une dose unitaire (dose
« standard ») différente selon la molécule :
20 mg pour l'oméprazole et le rabéprazole, 30 mg pour le
lansoprazole, 40 mg pour le pantoprazole et l'ésoméprazole.
Des présentations à demi-dose sont également disponibles pour
toutes les spécialités. Peut-on, aujourd'hui, définir une dose
seuil quotidienne d'IPP pour le traitement d'attaque des maladies
liées à l'acide, en particulier pour celui de la pathologie liée au
reflux gastro-œsophagien (RGO) ? L'approche rationnelle d'une
telle dose intéresse le clinicien, non seulement pour sa pratique
quotidienne, mais aussi pour éclairer des données
pharmacocinétiques et pharmacodynamiques jusque-là considérées
comme étant affaires de spécialiste. Cette approche est le propos
de cette analyse pharmacologique et thérapeutique.
Similitudes et différences pharmacologiques, pharmacocinétiques
et pharmacodynamiques entre les IPP
Les IPP ont de nombreux points pharmacologiques
communs
Benzimidazoles substitués, ils ont, à partir d'un même noyau,
pyridinyl-2-méthylènesulfinyl benzimidazole, une structure propre
variant selon la nature du substitut sur la pyridine et le
benzimidazole. Ils ont pour cible la, ou plutôt, les pompes à
protons actives (stimulées), c'est-à-dire les molécules d'ATPase
H+/K+ gastrique – enzyme effectrice
terminale de la sécrétion acide et située au pôle apical de la
cellule pariétale –, et fonctionnent tous comme des
prodrogues. Base faible « protonable », l'IPP est
converti dans le canalicule de la cellule pariétale en un
sulfénamide tétracyclique cationique, métabolite actif se liant par
covalence, via des ponts disulfures, à des cystéines-cibles
disponibles à la surface d'une sous-unité α des pompes à protons.
Le canalicule de la cellule pariétale gastrique est le site le plus
acide (pH ≤ 1) de l'organisme ; de nombreux autres
compartiments acides de l'organisme, tels que les phagolysosomes du
système immunitaire non spécifique, les granules sécrétoires
notamment chromaffines, le complexe de Golgi, les mitochondries ou
les vacuoles acides des ostéoclastes ont des pH – générés
par leurs ATPases (de type V) – allant de 3,6 à 6,0 et en
moyenne de 5 [1, 2]. Dans ces compartiments cellulaires
faiblement acides (pH @ 5),
l'activation chimique des prodrogues d'IPP n'est pas souhaitable ni
bien sûr souhaitée : c'est le rapport entre la demi-vie (t1/2)
d'élimination plasmatique de l'IPP (qui mesure sa disponibilité au
niveau de la cible) et son t1/2 d'activation chimique à un pH
donné qui rendrait compte de la sélectivité de l'IPP pour les pH
très acides, donc de sa stabilité à pH 5, bien que l'intérêt
de ce rapport pour l'ésoméprazole ait été contesté [3]. Le
t1/2 d'élimination plasmatique des cinq IPP est court et
similaire (@ 1 h) (tableau 1), mais, à des pH de 3,5 à 7,4, l'IPP le
plus stable – et donc, le plus gastro-sélectif dans son
effet sur les ATPases – serait le pantoprazole : à
pH 5, son t1/2 d'activation chimique est de 4,7 h.
t1/2 nettement plus long que celui de l'oméprazole
(1,4 h), du lansoprazole (1,5 h) ou du rabéprazole
(0,12 h) [4]. Par contre, dans le milieu gastrique à pH
fortement acide (0,8 à 1,2) où se trouve leur cible
pharmacologique, les IPP ont des t1/2 d'activation chimique
similaires et très courts, de 1,3 à 4,6 min, ce qui explique
qu'il n'y ait guère d'accumulation plasmatique, même lorsque leurs
diverses clairances (y compris rénale) sont significativement
diminuées [5].
Tableau 1. Paramètres
pharmacocinétiques principaux des IPP : moyennes ou extrêmes.
D'après Yacyshyn et Thomson [14]
| Variable |
Oméprazole 20 mg |
Lansoprazole 30 mg |
Pantoprazole 40 mg |
Rabéprazole 20 mg |
Ésoméprazole 40 mg |
| ASC0-241 au
1er jour (mmol.h/L) |
1,11 |
5,01 |
9,93 |
0,86 |
4,32 |
|
Cmax2 (mmol/L) |
0,7 |
2,25 |
5,73 |
0,48 |
2,4 |
| t½ (h) |
0,7 |
1,5 |
1,2 |
1,0 |
0,9 |
|
Biodisponibilité3 au 1er jour (%) |
30-40 |
91 |
77 |
52 |
64 |
| Linéarité (relation dose-concentration) |
non |
oui |
oui |
oui |
non |
1 L'ASC plasmatique augmente de 159 % pour
l'ésoméprazole, avec la répétition des prises de J1 à J5 [43].
2 La Cmax plasmatique augmente de 95 %
pour l'ésoméprazole, avec la répétition des prises de J1 à J5 [43,
44].
3 La biodisponibilité est constante, dès J1, pour le
lansoprazole, le pantoprazole et le rabéprazole, et croissante avec
la répétition des prises à partir de J1 pour l'oméprazole (de 35 à
60 %, de J1 à J5 respectivement) et l'ésoméprazole (64 à
89 %, respectivement).
ASC0-24 : aire sous la courbe de concentration à
J1 ; Cmax : concentration plasmatique maxima ;
t½ : demi-vie d'élimination.
La biodisponibilité des IPP
Après administration orale, elle varie de l'un à l'autre (tableau 1). Celle de l'oméprazole est
initialement faible (à l'issue des premières prises), de l'ordre de
35-40 %, mais augmente à 65 % avec la répétition des
prises : cela peut refléter une amélioration de l'absorption à
la faveur de l'élévation du pH gastrique. Celle de l'ésoméprazole
augmente aussi avec la répétition des prises : elle est à J1
de 50 % pour la dose de 20 mg/j et de 64 % pour
celle de 40 mg/j, et à J5 de 68 % et 89 % pour ces
deux doses respectivement [6]. Le pantoprazole a une
biodisponibilité constante avec le temps et indépendante de la
dose, d'environ 77 % [5]. Celle du lansoprazole est également
forte et constante avec le temps (de 80 à 91 %), mais elle
baisse avec la réduction des doses au-dessous de 20 mg/j. Le
rabéprazole et le lansoprazole ont un délai d'apparition de
l'inhibition sécrétoire maximale plus rapide que celui des autres
IPP [5, 7, 8].
La relation dose-concentration plasmatique
Elle est linéaire pour le rabéprazole et le pantoprazole, après
administration unique ou répétée. Elle est également linéaire pour
le lansoprazole à la dose standard (30 mg/j) mais ne l'est
plus au-dessous de 20 mg/j [9]. Pour l'oméprazole et
l'ésoméprazole, la cinétique est dose-dépendante mais non linéaire
(tableau 1). Les aires sous la courbe de
concentration plasmatique (ASC) sont, en mg.h/ml, de 0,2 à 1,2 pour
l'oméprazole 20 mg, de 1,7 à 5 pour le lansoprazole
30 mg, 2 à 5 pour le pantoprazole 40 mg, 0,8 à 1 pour le
rabéprazole 20 mg [5] ; pour l'ésoméprazole 20 mg,
l'ASC est supérieure de 70-80 % à celle de l'oméprazole
20 mg et, pour l'ésoméprazole 40 mg, elle est 5 fois
supérieure à celle de l'oméprazole 20 mg [3, 6, 10-12].
Les variations inter-individuelles d'inhibition
sécrétoire
Elle sont plus importantes pour certains IPP (jusqu'à 30 %
pour ce qui est du pH intra-œsophagien ou gastrique avec le
lansoprazole et l'oméprazole) [13] que pour d'autres comme le
pantoprazole [5, 14] ou l'ésoméprazole [11, 12].
Dose optimale journalière
Nombreuses sont aujourd'hui les données suggérant que la dose
optimale habituelle du traitement d'attaque par IPP des maladies
liées à l'acide se situe vers 40 mg/j.
Dans l'œsophagite par RGO, plusieurs études, dont certaines sont
analysées dans une revue générale exhaustive de 1999 [15] et
d'autres sont très récentes [10, 14, 16] concluent que la dose
quotidienne de 40 mg d'IPP est plus efficace, en traitement
d'attaque, que celle de 20 mg. Ainsi, pour l'oméprazole et
l'ésoméprazole, le taux de cicatrisation des œsophagites
augmente-t-il lorsqu'on passe du racémique (oméprazole, qui mélange
en quantités égales ses deux isomères R et S) 20 mg au
racémique 40 mg, du même pourcentage (10 à 15 %) que
lorsqu'on passe de l'isomère S (ésoméprazole) 20 mg à
l'isomère S 40 mg [14, 15, 17]. L'oméprazole et l'ésoméprazole
ont le même métabolite (un sulfénamide tétracyclique cationique)
actif sur les pompes à protons que les autres IPP. Ce métabolite
est une molécule achirale (c'est-à-dire qu'elle n'a pas d'inverse
optique) et il n'y a donc aucune raison pharmacodynamique pour que
le racémique ait une action différente de chacun de ses isomères
sur les pompes protoniques [11, 15] ; d'ailleurs, les isomères
R et S inhibent au même degré la sécrétion acide de glandes
gastriques isolées [19] et ont, sur la base d'une même posologie en
milligramme, une activité identique [11]. Effectivement, ce n'est
pas par une plus grande activité sur l'effecteur (pompes à protons)
que s'expliquerait la plus forte inhibition de la sécrétion acide
par l'ésoméprazole mais par une particularité métabolique : la
clairance intrinsèque de l'isomère S, inférieure à celle du mélange
des deux isomères (oméprazole), n'est que le tiers de celle de
l'isomère R et le métabolisme par le cytochrome P450 2C19 au
premier passage hépatique est moindre [11, 12].
Pour ce qui est du pantoprazole, sa dose standard, qui est de
40 mg depuis son introduction sur le marché, inhibe
significativement plus la sécrétion acide, notamment nocturne, que
celle de 20 ou 10 mg [19]. De même, le lansoprazole 30 mg
[20], comme le pantoprazole 40 mg [21], a une activité
antisécrétoire supérieure à celle de l'oméprazole 20 mg mais
similaire à celle de l'oméprazole 40 mg [8, 22]. Les raisons
pour lesquelles quelques études ont trouvé, de façon surprenante,
une équivalence d'activité entre les doses de 20 mg
d'oméprazole et celle de 40 mg d'autres IPP comme le
pantoprazole ou le lansoprazole ont été clairement analysées dans
le détail [14].
Enfin, dans les pays, comme le Canada ou l'Autriche, où le dosage
d'IPP à 40 mg n'existait pas (sauf pour le pantoprazole dont
c'est le dosage standard), la prescription des IPP disponibles sous
la forme de comprimés ou de gélules dosés à 20 mg a été
nettement supérieure à celle des pays disposant aussi de la
présentation « double dose standard » à 40 mg [14].
De même, un intéressant audit canadien sur la prescription d'IPP
d'août 1998 à juillet 2000 a montré que la nécessité de prescrire
des doubles doses a été 3 fois plus fréquente pour
l'oméprazole 20 mg et 1,5 fois plus fréquente pour le
lansoprazole 30 mg que pour le pantoprazole 40 mg [14].
Durée d'action
Les IPP inhibent la sécrétion acide de façon beaucoup plus
prolongée que ne le laisserait supposer leur temps de demi-vie
plasmatique qui n'est en moyenne que de 1 h (extrêmes 0,6 à
1,9) chez l'homme [23], suite d'une part à leur
accumulation-concentration (par un facteur @ 1000) à la surface exoplasmique du
canalicule sécrétoire de la cellule pariétale stimulée et, d'autre
part, à la liaison, irréversible pour certains, de leur métabolite
actif (un sulfénamide tétracyclique cationique) sur la cible finale
que sont les molécules d'ATPase H+/K+ (pompes
protoniques activées). Le rabéprazole a une durée d'action plus
courte en raison d'une plus grande possibilité de dissociation
[5] ; il se lie à plusieurs cystéines superficielles de la
pompe à protons (813 comme tous les IPP, 892 comme
l'oméprazole, 321 comme le lansoprazole) [8].
Cela étant, malgré un effet antisécrétoire quantitativement
similaire sur la base du milligramme, la vitesse de restauration de
la sécrétion acide, après arrêt de l'IPP, semble différente selon
la molécule, démentant l'assertion classique selon laquelle, une
fois terminée l'action de l'IPP, le mécanisme principal sinon
exclusif de cette restauration serait la biosynthèse de nouvelles
pompes protoniques [24] et non pas la réactivation (par réduction
des ponts disulfures liant l'IPP) des pompes préalablement
inhibées. Des mécanismes donc différents, selon l'IPP,
interviennent dans la restauration sécrétoire. Aujourd'hui, la
pharmacodynamie renseigne le clinicien sur ces mécanismes :
pour l'oméprazole (racémique) comme pour ses isomères R et S
(ésoméprazole), pour le rabéprazole comme pour le lansoprazole, la
restauration sécrétoire est subtotale (75 à 89 %), voire
complète, sous l'effet des agents réducteurs de ponts disulfures
(glutathion ou dithiothréitol) liant l'IPP aux pompes ;
celles-ci peuvent donc être réactivées. Avec le pantoprazole, les
agents réducteurs n'ont aucun effet significatif sur la
réactivation des pompes protoniques, ce qui traduit
l'irréversibilité de leur liaison covalente à cet IPP [25]. La
restauration acide après arrêt du pantoprazole implique donc la
re-synthèse de novo de pompes protoniques, synthèse dont le
t1/2 avoisine 50 h chez l'animal [25] et 46 h chez
l'homme selon un modèle pharmacocinétique validé pour
l'administration répétée d'IPP [26] ; dans ce même modèle, le
t1/2 de restauration acide n'est que de 27,5 h pour
l'oméprazole et de 13 h pour le lansoprazole [26]. Ces données
suggèrent que la durée d'action du pantoprazole devrait être plus
prolongée que celle des autres IPP en clinique humaine.
Les mécanismes moléculaires de ces différences ont été récemment
suggérés par l'équipe de Sachs et al. [25], connue pour être
une des leaders mondiaux en biologie cellulaire de la sécrétion
gastrique. Ainsi, la cystéine-clé 813, à laquelle se lie par
covalence le métabolite actif de tous les IPP, est superficielle au
sein de la molécule d'ATPase (pompe protonique), à l'entrée
exoplasmique de son 6e segment transmembranaire, et
serait facilement accessible aux agents, tels que le glutathion,
réduisant in vivo les liaisons covalentes à l'IPP (le
glutathion est effectivement présent, à une concentration d'environ
3 mmol/L, dans le cytoplasme de la cellule pariétale). Mais,
de plus, le pantoprazole est le seul des cinq IPP à pouvoir se lier
par covalence à une cystéine (en position 822) située beaucoup plus
en profondeur dans le domaine membranaire de la sous-unité α de la
pompe et plus difficilement accessible à la réduction in
vivo par le glutathion.
Interférences métaboliques et médicamenteuses
Tous les IPP sont métabolisés dans le foie par les cytochromes
P450 [5, 27, 28]. L'ésoméprazole est moins métabolisé par
l'isoforme CYP 2C19 (73 %) que ne l'est l'oméprazole
(98 %), mais l'est davantage par l'isoforme CYP 3A4 (27 %
versus 2 %) qui conduit à un métabolite sulfone :
ses risques théoriques d'interaction avec les médicaments
métabolisés par le CYP 2C19 seraient donc plus faibles qu'avec
l'oméprazole et, comme pour ce dernier, peu susceptibles d'avoir
une signification clinique [29]. Le lansoprazole est également
métabolisé par les isoformes CYP 2C19 et CYP 3A4. Il en est de même
du pantoprazole, mais une particularité de celui-ci est qu'il a une
moins grande affinité pour les cytochromes P450 et est aussi
métabolisé par une sulfotransférase qui ne fait pas partie du
système des CYP et est non saturable [5].
Finalement, l'oméprazole, l'ésoméprazole et le lansoprazole ont un
potentiel d'interactions médicamenteuses théoriquement plus grand
que le pantoprazole et le rabéprazole [8, 12], mais leur incidence
et leur signification cliniques sont très faibles. En pratique, le
lansoprazole n'a guère d'interférences médicamenteuses, en dehors
d'une faible diminution des concentrations de théophylline et
peut-être d'une légère diminution d'efficacité des contraceptifs
oraux [8]. L'oméprazole et l'ésoméprazole peuvent probablement
interagir avec le diazépam, la phénytoïne, la warfarine R et le
cisapride, mais ces interactions sont peu susceptibles d'avoir une
signification clinique [12]. Il n'a pas été rapporté, jusqu'à
aujourd'hui, d'interaction médicamenteuse avec le rabéprazole ou
avec le pantoprazole [5, 8].
Actualité des essais comparatifs
Deux importants travaux de synthèse, rassemblant les résultats
comparatifs des divers IPP dans la pathologie du RGO et la maladie
ulcéreuse [22, 30] viennent d'être publiés. Leur intérêt tient
notamment à la rigueur de leurs critères d'inclusion. Contrairement
aux classiques méta-analyses qui comparent les effets des IPP entre
eux en incluant les résultats d'essais comparant un IPP donné au
placebo, seuls y ont été retenus les essais cliniques : a)
contrôlés, randomisés et de bonne qualité méthodologique (jugée,
dans la première analyse [22], sur l'échelle de Jadad et al.
[31]) ; b) comparant directement au moins deux IPP « en
tête-à-tête » (doses standard, faibles ou fortes) et publiés
pour ce qui de la première analyse [22] sous forme d'articles
originaux « pleins » de 1988 à 2002 et, pour ce qui
est de la deuxième méta-analyse [30], sous forme d'articles pleins
(jusqu'en septembre 2002) ou de résumés de l'American
Gastroenterological Association (1995-2002) et de l'European
Helicobacter pylori Study Group (1996-2002).
Première méta-analyse
Dans la première analyse [22], les taux d'articles retenus ont été
de 7,6 % (276 sur 3 624 publiés) pour l'ensemble des
IPP actuels du marché et, selon l'IPP, de 19 % (1 092 sur
5 734) pour l'oméprazole, 25 % (274 sur 1100) pour le
lansoprazole, 100 % (406 sur 406) pour le pantoprazole,
100 % (222 sur 222) pour le rabéprazole, 37 % (1 065
sur 2 914) pour l'ésoméprazole. Les principales conclusions,
suggérées à partir des 2 plus hauts des 5 niveaux de
preuve retenus, concernent notamment la pathologie du RGO et ont
été les suivantes : a) en traitement d'attaque, les faibles
doses (10, 15 ou 20 mg) d'IPP sont moins efficaces que les
doses standard (30 ou 40 mg) aussi bien pour le contrôle des
symptômes cliniques que pour la cicatrisation de
l'œsophagite ; b) l'ésoméprazole 40 mg (qui a été
comparé, dans les essais « en tête-à-tête » publiés avant
2003, au lansoprazole 30 mg, à l'oméprazole 20 mg et
à lui-même 20 mg) donnent des taux de cicatrisation légèrement
supérieurs (d'environ 4 à 10 %) ; c) en traitement
d'entretien du RGO, les faibles doses donnent des résultats
similaires à ceux des doses standard. Cette méta-analyse fait un
état des lieux constructif en matière de pharmacologie clinique des
IPP, en pointant que : d'une part, est nécessaire un plus
grand nombre d'essais comparatifs « en tête-à-tête »
ayant comme cible les symptômes cliniques de reflux ; d'autre
part, manquait jusqu'à la fin de l'année 2002 la publication
d'essais comparatifs et de bonne qualité
méthodologique – selon les critères précités – sur
les effets à long terme (au-delà de 6 mois) des divers IPP sur
le RGO [22].
Depuis, ont été publiés en articles originaux les résultats de
trois importants essais [32-34] multicentriques contrôlés et
randomisés (669, 5 241 et 217 patients respectivement),
répondant aux critères de qualité méthodologique précités [22] et
comparant dose à dose pantoprazole 40 mg et oméprazole
40 mg dans le premier essai [32], ésoméprazole 40 mg et
lansoprazole 30 mg dans le second [33], pantoprazole
40 mg et ésoméprazole 40 mg dans le troisième [34], sur
la cicatrisation [32, 33] et la rémission clinique [34] de
l'œsophagite par RGO : a) sur la cicatrisation de
l'œsophagite, l'efficacité du pantoprazole 40 mg et de
l'oméprazole 40 mg (ce dernier étant dans sa présentation
optimale de microgranules gastro-résistants) était strictement
équivalente (en intention de traiter à 4 et 8 semaines :
77 % et 94 % respectivement de taux de cicatrisation pour
l'ésoméprazole, 75 % et 93 % pour le pantoprazole)
[32] ; par contre l'ésoméprazole 40 mg s'est avéré
légèrement plus efficace que le lansoprazole 30 mg (93 %
versus 89 % de cicatrisation à 8 semaines)
[33] ; b) sur l'obtention d'une rémission au minimum notable
des signes cliniques (rémission jugée sur une échelle validée),
pantoprazole et ésoméprazole ont une efficacité globale
identique ; le pantoprazole, néanmoins, réduit les symptômes
typiques de reflux – jugés sur les 24 h (délai moyen
3,7 jours) comme sur la période nocturne (1,7 jour)
– plus rapidement que l'ésoméprazole (délai moyen
5,9 jours et 3,5 jours, respectivement) [34]. Ces
résultats se voient complétés par ceux de deux travaux comparatifs
d'IPP « tête-à-tête » présentés à des congrès et
répondant aux mêmes critères de qualité méthodologique précités
[22]. Le premier, présenté au congrès de l'AGA et publié sous forme
de résumé, montre, chez 227 patients ayant une œsophagite par
RGO, un effet similaire (88 % de cicatrisation globale à
8-10 semaines) de l'ésoméprazole 40 mg et du pantoprazole
40 mg [35]. Les résultats du second ont été annoncés dans un
résumé [36] et affichés à l'European Digestive Week 2003 :
comparant ésoméprazole 40 mg et pantoprazole 40 mg, cet
essai montrerait une supériorité de l'ésoméprazole sur la
cicatrisation et la rapidité de rémission clinique de l'œsophagite.
Enfin, une dernière étude comparative « tête-à-tête »
(contrôlée, randomisée, double aveugle et en cross-over)
très récemment publiée [37] montre qu'au cours du RGO
symptomatique, 40 mg d'ésoméprazole et 40 mg de
pantoprazole ont un effet strictement équivalent à J7 sur le pH
intra-œsophagien (mesuré en continu sur 24 h) : cet effet
est plus rapidement installé et stable sur 7 j avec le
pantoprazole (biodisponibilité constante), mais plus progressif
avec l'ésoméprazole (biodisponibilité croissante de J1 à J7), et le
pourcentage (sur 24 h) du temps de reflux acide
(pH < 4) est, à J7, inférieur à 3 % pour chacun
des deux IPP (versus 21 % et 20 % respectivement,
avant traitement). Pourtant, l'ésoméprazole est connu pour
développer un effet anti-sécrétion gastrique acide plus puissant
que celui, déjà puissant, des autres IPP [11, 38] :
l'explication de cette apparente discordance vient certainement de
ce que la pH-métrie intra-œsophagienne continue sur 24 h (qui
explore directement l'organe anormalement exposé à l'acide) est
l'étalon-or du diagnostic sans équivoque du RGO [39], l'idéal pour
l'évaluation de l'efficacité d'un médicament anti-RGO étant de
mesurer simultanément pH œsophagien et pH gastrique [40].
Deuxième méta-analyse
Dans l'autre méta-analyse [30], qui traite des effets comparatifs
des divers IPP associés à l'antibiothérapie sur l'éradication de
Helicobacter pylori, la proportion de travaux retenus a été
de 42 % (14 sur 33) ; les 19 travaux exclus l'ont
été notamment pour leur méthodologie (pas de randomisation,
administration de l'IPP en une seule prise) ou parce qu'il
s'agissait d'un doublon de publication. Sa principale conclusion
est que les IPP, donnés à une dose journalière différente, ont une
efficacité similaire, les uns par rapport aux autres, à condition
de les prescrire (en association, bien sûr, à la désormais
classique antibiothérapie double) à une dose double (en
2 prises) de la dose standard quotidienne habituellement
préconisée pour chaque molécule. Ces résultats suggèrent que, pour
l'éradication de Helicobacter pylori en association à
l'antibiothérapie, la dose seuil utile d'IPP est égale ou
supérieure à 40 mg/j.
Conclusion
Nombreuses sont, aujourd'hui, les données suggérant, pour le
traitement d'attaque des maladies liées à
l'acide – incluant la pathologie du reflux
gastro-œsophagien –, une dose standard optimale de
40 mg/j d'IPP, y compris pour ceux de deuxième génération [2,
5, 14, 41] : ces données indiquent une équivalence d'action
entre les IPP sur la base du milligramme, exprimant par là des
similitudes qui sont à intégrer aux différences pharmacologiques
exprimées par la notion actuelle d'IPP de première et deuxième
génération [42].
• Les inhibiteurs de la pompe à proton sont
des benzimidazoles substitués qui sont convertis à pH acide dans le
canalicule de la cellule pariétale en sulfénamide tétracyclique
cationique, métabolite actif se liant par covalence par des ponts
disulfures aux pompes à protons (ATPases
H+/K+).
• La stabilité des inhibiteurs de la pompe à protons à pH
supérieur à 3,5 est un des facteurs de la gastro-sélectivité.
• La biodisponibilité des inhibiteurs de la pompe à proton
augmente avec la répétition des prises pour l'oméprazole et
l'ésoméprazole. Celle des autres molécules est d'emblée
maximale.
• Les variations inter-individuelles d'inhibition sécrétoire
sont plus importantes pour le lansoprazole et l'oméprazole que pour
le pantoprazole ou l'ésoméprazole.
• Plusieurs études pharmacologiques et observationnelles des
usages de prescription montrent que la dose optimale habituelle du
traitement d'attaque par inhibiteurs de la pompe à protons des
maladies liées à l'acide se situe vers 40 mg/j.
• La durée d'action des inhibiteurs de la pompe à proton
dépend de la réactivation des ATPases H+/K+
par des agents réducteurs des ponts disulfures. Cependant, cette
réactivation ne s'observe pas avec le pantoprazole et la
restauration de la sécrétion acide dépend de la biosynthèse de
nouvelles ATPases.
• Les interférences médicamenteuses des inhibiteurs de la
pompe à protons ont une incidence et des conséquences cliniques
très faibles.
• Une méta-analyse de méthodologie particulièrement
rigoureuse montre que le traitement d'attaque des manifestations
cliniques du reflux gastro-œsophagien ou de l'œsophagite nécessite
des posologies quotidiennes de 30 à 40 mg. En traitement
d'entretien, les posologies de 15 à 20 mg sont
suffisantes.
Références
1. Nelson N. Structure and pharmacology
of the proton ATPases. Trends Pharmacol Sci 1991 ;
12 : 71-5.
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