ARTICLE
Auteur(s) : Emmanuel Mitry
Service d'hépato-gastroentérologie et oncologie digestive,
Hôpital Ambroise Paré, 9 avenue Charles de Gaulle,
92100 Boulogne-Billancourt.
E-mail : emmanuel.mitry@apr.ap-hop-paris.fr
Le nombre de nouveaux cas de cancers colorectaux (CCR) en France a
été estimé à 36 257 pour l'année 2000 [1]. L'incidence
des CCR augmente avec l'âge et 60 % des cas surviennent après
l'âge de 70 ans [1]. Cette proportion est de 43 % après
75 ans si l'on considère l'ensemble des patients, de 37 %
chez les hommes et de 49 % chez les femmes. Compte tenu du
vieillissement prévisible de la population et de l'augmentation de
l'incidence des CCR au cours des prochaines années, on peut d'ores
et déjà considérer que la prise en charge de cette pathologie des
sujets âgés est un problème de santé publique majeur.
Ce problème est d'autant plus important que les données
épidémiologiques montrent que le pronostic des patients âgés est
moins bon que celui des patients plus jeunes [2, 3]. Cela est
probablement en grande partie lié au fait que ces patients sont
globalement moins bien pris en charge, « sous-traités »,
et qu'ils n'ont pas, contrairement aux patients plus jeunes dont le
pronostic s'est amélioré au cours des 25 dernières années,
bénéficié des progrès thérapeutiques récents, en particulier liés
au développement de protocoles de chimiothérapie plus efficaces
[3]. Les cancers des sujets âgés sont globalement moins dépistés,
moins souvent pris en charge en milieu spécialisé ; ils font
l'objet de moins d'investigations diagnostiques et sont souvent
traités de façon moins agressive, avec doses réduites, monothérapie
ou traitement simplement symptomatique. Cette attitude est
probablement favorisée par l'absence d'essai thérapeutique bien
conduit dans cette population. En théorie pourtant, les principes
de la prise en charge des tumeurs colorectales des patients de plus
de 75 ans sont les mêmes que ceux des patients plus jeunes.
Plusieurs facteurs liés à l'âge des patients vont cependant
intervenir dans la décision thérapeutique : outre leur
pathologie tumorale, ces patients présentent souvent des
co-morbidités associées qui pourront contre-indiquer une
intervention chirurgicale ou majorer les risques d'une
chimiothérapie [4]. Une évaluation gériatrique standardisée (EGS)
individuelle est fondamentale et va permettre de hiérarchiser leurs
pathologies. Elle permettra de distinguer les patients devant
bénéficier d'un traitement antitumoral actif des patients
fragilisés présentant un syndrome gériatrique relevant plus d'un
traitement symptomatique [5-8]. Cette EGS devrait idéalement
s'intégrer dans le cadre d'une concertation multidisciplinaire
incluant des gériatres. Un arbre décisionnel a été proposé pour
schématiser l'attitude thérapeutique recommandée (figure 1) [9].
Chirurgie
Chez les patients opérables et en bon état général, la chirurgie
reste le seul traitement curateur et elle doit être proposée quand
elle est réalisable [10, 11]. Les données du registre des tumeurs
digestives de Côte-d'Or montrent que l'amélioration du stade
tumoral au diagnostic a permis d'augmenter la proportion de
patients pouvant être opérés à visée curative [3]. La proportion de
patients âgés de plus de 75 ans opérés à visée curative est
ainsi passée de 57,5 % à 72,1 % entre les périodes
1976-87 et 1988-99. La mortalité opératoire des sujets de plus de
75 ans reste supérieure à celle des patients plus jeunes après
chirurgie colorectale mais ce sont les patients âgés qui ont le
plus bénéficié de la diminution de la mortalité opératoire au cours
de 20 dernières années [12, 13].
Chimiothérapie
La réalisation d'une chimiothérapie selon les standards reste
discutée après 75 ans en l'absence de données disponibles et
fait encore l'objet de beaucoup d'a priori. Jusqu'à très
récemment en effet ces patients étaient systématiquement exclus des
essais thérapeutiques et les chimiothérapies recommandées
actuellement ont été validées chez des patients plus jeunes [14,
15].
Toxicité
Compte tenu des modifications physiologiques liées à l'âge
(modification de la fonction rénale, diminution de la réserve
médullaire...) et à la présence possible de comorbidités, la
chimiothérapie est potentiellement plus toxique chez les sujets
âgés. Une étude de phase III évaluant une chimiothérapie à base de
5FU en bolus a montré une augmentation significative du taux de
toxicité sévère hématologique (neutropénie) et digestive (mucite)
ainsi qu'une augmentation des décès liés au traitement chez les
patients de plus de 70 ans [16]. D'autres études ont confirmé
la moins bonne tolérance hématologique et digestive du 5FU en bolus
chez les patients âgés [17, 18]. Une analyse groupée de deux essais
prospectifs randomisés comparant une chimiothérapie de première
ligne par Fufol Mayo Clinic ou par capécitabine a montré une
toxicité plus importante (en particulier digestive) de la
capécitabine après 80 ans [19]. Parmi les 596 patients
randomisés dans le bras capécitabine, 64 étaient âgés de
75 ans et plus et l'augmentation de la toxicité avec l'âge
était liée à l'altération de la fonction rénale. L'âge n'était
cependant pas un facteur associé à la toxicité en analyse
multivariée. Les protocoles LV5FU2, Folfiri et Folfox semblent ne
pas être plus toxiques que chez les patients jeunes et leur
tolérance tout à fait acceptable [20-22].
Chimiothérapie adjuvante
Les données épidémiologiques montrent que, pour la période
1997-98 dans le département de la Côte d'Or, 4,9 % des
patients de plus de 75 ans ayant une tumeur colique de stade
II opérée à visée curative et 24,4 % de ceux ayant une tumeur
de stade III ont reçu une chimiothérapie. Ces valeurs sont
respectivement de 47,3 % et 86,1 % chez les patients de
moins de 65 ans [23]. Il y a peu de données dans les essais
thérapeutiques sur l'indication d'une chimiothérapie adjuvante
après exérèse à visée curative d'un cancer colorectal chez les
sujets âgés. Une méta-analyse à partir des données individuelles de
3351 patients inclus dans 7 essais de phase III comparant
une chimiothérapie par 5FU + lévamisole ou
5FU + acide folinique à une chirurgie seule a été
publiée. Cinq cent six patients étaient âgés de plus de 70 ans
(dont seulement 23, soit 0,7 % de l'effectif, avaient plus de
80 ans). L'analyse de la survie sans progression et de la
survie globale par groupe d'âge a montré qu'il n'y avait pas
d'interaction âge-traitement et que les patients de plus de
70 ans bénéficiaient de la chimiothérapie adjuvante d'une
façon comparable aux patients plus jeunes [18]. Les patients inclus
dans ces essais étaient sélectionnés et il n'est pas certain que
ces résultats puissent être généralisés à l'ensemble de la
population, en particulier pour les patients les plus âgés. On peut
cependant estimer qu'après exérèse à visée curative d'un cancer du
côlon de stade III, si l'espérance de vie du patient est supérieure
au bénéfice de survie lié au traitement adjuvant, il peut être
justifié, en l'absence de contre-indication et si le patient est
demandeur, de prescrire une chimiothérapie adjuvante.
Chimiothérapie palliative
Les patients âgés présentant un cancer à un stade avancé sont
significativement moins souvent traités par chimiothérapie
palliative que les patients plus jeunes [23, 24]. La proportion de
patients âgés de 75 ans et plus recevant une chimiothérapie
palliative est passé de 2,9 % pendant la période 1976-87 à
8,0 % pendant la période 1988-99, mais elle reste très
inférieure à ce qui est observé chez les patients plus jeunes
(44,1 % pour la période 1988-99) [3]. L'indication d'une
chimiothérapie palliative après 75 ans reste en effet encore
discutable pour certains. Alors que l'intérêt et les bénéfices
d'une chimiothérapie palliative sont clairement démontrés chez les
sujets jeunes, il n'existe pas aujourd'hui en effet d'essai de
phase III ayant évalué de façon satisfaisante l'intérêt d'une
chimiothérapie palliative en cas de cancer colorectal métastatique
chez des patients de 75 ans et plus. Une seule étude de phase
III, disponible sous forme de résumé et non encore publiée, a
montré qu'une chimiothérapie par 5FU + acide folinique
augmentait modestement mais significativement la survie par rapport
à un traitement seulement symptomatique chez des sujets de plus de
70 ans [25]. Il est cependant important de signaler que seule
la moitié environ des patients inclus dans cette étude avaient un
cancer colorectal et que les données présentées ne permettent pas
d'analyser spécifiquement ce groupe de patients. Cette étude a été
incluse dans une méta-analyse ayant porté sur 1365 patients
inclus dans 13 essais comparant une chimiothérapie palliative
à un traitement symptomatique [26]. Les résultats n'ont pas mis en
évidence de différence de survie ou de survie sans progression
entre les groupes d'âge inférieur à 50 ans, 50-64 ans et
supérieur ou égal à 65 ans, mais seuls 2,5 % des patients
étaient âgés de 75 ans et plus et les patients âgés inclus
dans ces études étaient hautement sélectionnés et non
représentatifs de l'ensemble des patients âgés.
Plusieurs études de phase II ont été présentées sous forme de
résumé ou publiées mais aucune n'était randomisée et les patients
dits âgés avaient en fait 65 à 70 ans. Les chimiothérapies
évaluées dans ces essais ne sont pas les traitements standards
utilisés chez les patients plus jeunes et nous n'en détaillerons
pas les résultats. Deux équipes ont rapporté leur expérience de
l'utilisation du LV5FU2 chez les patients âgés de 70 ans et
plus : chez des patients sélectionnés cette chimiothérapie
paraît aussi efficace et bien tolérée que chez les plus jeunes [20,
27]. Une étude prospective de phase II a évalué le schéma LV5FU2
chez 34 patients âgés de 70 ans et plus [28]. Les
résultats préliminaires ont été présentés sous forme de
résumé : le taux de réponses objectives rapporté était de
20,6 % avec 5 cas de toxicité sévère.
Les essais de phase III comparant une chimiothérapie de première
ligne par capécitabine ou FU-AF Mayo Clinic ont inclus des patients
âgés jusqu'à 86 ans mais les résultats du groupe de patients
de 75 ans et plus n'ont pas été détaillés [29]. Très peu de
données sont disponibles concernant l'utilisation de l'oxaliplatine
ou de l'irinotecan après 75 ans. Une étude italienne a comparé
la tolérance et l'efficacité d'une chimiothérapie par Folfox2 (qui
n'est plus utilisée actuellement) chez 19 patients de moins de
65 ans et 15 patients d'âge médian 70 ans
(rang : 65-78) sans mettre en évidence de différence
d'efficacité entre les deux groupes [30]. L'analyse poolée des
essais ayant évalué le protocole Folfox4 incluait 207 patients
âgés de 70 à 75 ans traités en première ligne de
chimiothérapie et 97 patients du même âge traités en seconde
ligne [22]. Les survies sans progression et globales de ces
patients n'étaient pas différentes de celles des patients de moins
de 70 ans. Dans l'essai américain évaluant la place de
l'irinotecan en première ligne [31], les patients avaient jusqu'à
87 ans et les patients âgés de 65 ans et plus
représentaient environ 40 % des effectifs. Malheureusement le
détail des résultats chez les patients de 75 ans et plus n'est
pas disponible. Ce protocole américain (protocole IFL ou Saltz)
n'est pas utilisé en Europe et paraît plus toxique que les
protocoles LV5FU2 + irinotecan ou Folfiri. Aucun patient de
plus de 75 ans n'a été inclus dans l'essai comparant une
chimiothérapie par LV5FU2 à une chimiothérapie par LV5FU2
+ irinotecan [32]. La toxicité et l'efficacité de
l'association LV5FU2 + irinotecan n'était pas différentes
entre les patients âgés de 65 à 75 ans et ceux de moins de
65 ans [Rougier et al., Asco 2003]. L'analyse
rétrospective de 33 patients âgés de 75 à 88 ans (âge
médian 78 ans) traités par chimiothérapie à base
d'oxaliplatine ou d'irinotecan a montré que ces protocoles sont
utilisables chez les patients âgés en bon état général sans
majoration de la toxicité sévère et avec une efficacité
probablement proche de celle observée chez les patients plus
jeunes. Dans cette étude, la durée médiane jusqu'à progression
tumorale était de 9 (rang : 1-29) mois. La durée médiane de
survie globale était de 12 (rang : 1-30) mois après le début
de la chimiothérapie par oxaliplatine ou irinotecan et de 18 (1-42)
mois depuis le début de la première ligne de chimiothérapie pour
métastase [21].
Conclusion
Bien que des progrès indéniables aient été réalisés dans le
traitement des CCR des sujets âgés au cours des dernières années
(essentiellement pour le traitement chirurgical), ces patients
restent globalement sous-traités et sont loin de bénéficier d'une
prise en charge optimale. Cela n'est pas justifié et est en grande
partie lié à des a priori reposant sur des idées fausses.
Tous les patients âgés ne justifient pas d'un traitement actif de
leur CCR mais il est indispensable que les décisions thérapeutiques
soient prises dans le cadre d'une concertation multidisciplinaire
oncologique et gériatrique après réalisation d'une évaluation
gériatrique standardisée. Si un traitement actif de la maladie est
décidé, en accord avec le patient bien évidemment, celui-ci doit
être réalisé selon les standards thérapeutiques habituels (avec
éventuellement une adaptation de la dose initiale afin de juger de
la tolérance). Les données actuelles sont cependant trop peu
nombreuses et il est évident que l'amélioration de la prise en
charge de ces patients passe par leur inclusion dans des essais
thérapeutiques qui leurs soient spécifiquement dédiés, c'est-à-dire
prenant en compte l'aspect oncologique de la maladie mais également
l'aspect gériatrique (qualité de vie, maintien de l'autonomie...)
[15]. Deux essais sont actuellement en cours en France : une
étude de phase II FNCLCC-Gerico 02 qui évalue une
chimiothérapie par oxaliplatine + capécitabine chez les
patients de 70 ans et plus et un essai randomisé de phase III
(essai FFCD 2001-03) qui compare une chimiothérapie par LV5FU2 à
une chimiothérapie par LV5FU2 plus irinotecan. Les résultats de ces
essais seront importants et il faut y participer.
En résumé
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• Un âge supérieur ou égal à 75 ans
permet de définir les sujets âgés.
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• Les principes généraux de la prise en
charge des cancers colorectaux des sujets de plus de 75 ans
sont les mêmes que ceux des sujets plus jeunes, mais les
indications doivent être modulées en fonction de l'âge
physiologique, de l'état général, de l'existence de co-morbidités
associées et du désir des patients.
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• L'âge physiologique est plus important
que l'âge chronologique.
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• Il faut comprendre et tenir compte de
la demande et des motivations du patient.
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• Les essais ayant permis d'établir les
standards thérapeutiques ont été réalisés chez des sujets de moins
de 75 ans. Des essais concernant ces sujets âgés sont
nécessaires.
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|
• Les décisions thérapeutiques doivent
être prises dans le cadre d'une concertation multidisciplinaire
onco-gériatrique.
|
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