Foie et traitements hormonaux

ARTICLE

Auteur(s) : Marc Bourlière, Paul Castellani

Service d'hépato-gastroentérologie, Fondation hôpital Saint-Joseph, 26 bd de Louvain, 13008 Marseille.
E-mail : mbourliere@hopital-saint-joseph.fr et pcastellani@hopital-saint-joseph.fr

Maladies intra-hépatiques et traitements hormonaux

Cholestase intra-hépatique induite par les COP

C'est la première complication hépatique décrite au cours d'une contraception orale. La cholestase induite par les œstrogènes est dose-dépendante. Sa prévalence varie selon les pays. Elle était de 1/4 000 au Chili et en Scandinavie, et inférieure à 1/10 000 en Europe. Actuellement, elle est beaucoup plus faible du fait de l'utilisation de COP faiblement dosés en œstrogènes [1]. Sur le plan clinique et épidémiologique, la cholestase induite par les COP est semblable à la cholestase intra-hépatique de la grossesse. De nombreux éléments suggèrent que, dans ces deux affections relevant du même mécanisme, il existe une prédisposition génétique qui permettrait la révélation d'un effet dose-dépendant des œstrogènes entraînant une diminution de la sécrétion biliaire. Ce mécanisme, bien que incomplètement connu, entraînerait une sensibilité accrue aux œstrogènes plus qu'une altération de leur métabolisme. Cette hypothèse repose, entre autres, sur le fait que l'administration d'œstrogènes ou la grossesse diminuent la clairance de la BSP chez toutes les femmes mais n'entraînent généralement pas de cholestase. De même, l'administration d'œstrogènes chez des patientes ayant une maladie latente du foie (Dubin-Johnson ou cholestase récurrente bénigne) peut précipiter la cholestase. Les mutations de certains gènes tel que le multidrug resistance 3 (MDR3) pourraient être en cause dans l'apparition de la cholestase liée aux COP [2, 3]. La cholestase se développe dans les 5 à 50 jours après la prise de COP. Elle associe le plus souvent un prurit, avec anorexie, asthénie, vomissement et perte de poids. La bilirubine conjuguée est modérément élevée (40 à 170 µmol/l). Les aminotransférases sériques, les phosphatases alcalines et la gamma-GT sont normales ou peu augmentées. L'arrêt des COP entraîne une guérison sans séquelle dans un délai de 1 à 3 mois. Le traitement des symptômes repose éventuellement sur l'acide ursodésoxycholique [4]. La survenue d'une cholestase symptomatique sous COP doit conduire à l'arrêt définitif du traitement. À l'inverse, la survenue d'une cholestase intra-hépatique de la grossesse ne contre-indique pas une contraception orale progestative pure ou faiblement dosée en œstrogènes (20 ou 30 mg d'éthinylœstradiol). Il est préférable d'attendre la normalisation des tests hépatiques avant de débuter la contraception. Il faut prévenir la patiente du risque de récidive et éventuellement contrôler les tests hépatiques après 3 à 6 mois de contraception [5, 6].

Nécrose hépatocytaire

Une augmentation faible et transitoire des aminotransférases sériques est notée chez la moitié des femmes lors des deux premiers mois de traitement par les COP. Cette cytolyse est toujours asymptomatique. Elle ne semble pas en rapport avec la diminution de la sécrétion biliaire car elle disparaît alors que la rétention de la BSP persiste [7]. Elle ne doit pas conduire à l'arrêt des COP. Des formes fulminantes, en particulier en rapport avec des doses importantes et prolongées de progestatif de synthèse à effet anti-androgènes (cyprotérone), utilisés dans le cancer de la prostate, ont été décrites [8]. Les plus faibles doses de ce traitement, utilisées dans l'acné chez un grand nombre de patientes, ne semblent donner que des cytolyses minimes qui régressent à l'arrêt de l'anti-androgène.

Maladies vasculaires du foie et traitements hormonaux [9]

Dilatation sinusoïdale

C'est une affection rare caractérisée par une dilatation des sinusoïdes en l'absence d'obstruction des vaisseaux efférents du foie. Les dilatations sinusoïdales associées à la prise de COP prédominent dans la région péri-portale et médio-lobulaire. La relation causale entre l'utilisation des COP et la dilatation sinusoïdale est bien démontrée. La dilatation sinusoïdale est habituellement asymptomatique. Elle peut se manifester par une hépatomégalie, des douleurs de l'hypochondre droit. Les anomalies biochimiques sont le plus souvent absentes et, parfois, on note une élévation discrète des transaminases sériques, des phosphatases alcalines et de la gamma-GT. L'échographie peut montrer une hyperéchogénicité diffuse du foie. Dans une étude allemande, la dilatation sinusoïdale est observée chez 50 % des patientes sous COP contre 2,5 % chez les patientes sans COP. La durée d'utilisation des COP varie de quelques mois à 8 ans. Cette dilatation sinusoïdale disparaît en 5 à 15 jours après l'arrêt des COP.

Péliose

Elle est caractérisée histologiquement par l'existence de cavités intralobulaires remplies de sang et bordées d'hépatocytes, distribuées au hasard dans le parenchyme hépatique sans prédominance zonale. Elle est parfois associée à la prise de COP ; dans la plupart des cas on retrouve cependant une autre cause et la relation causale n'est pas entièrement démontrée. La plupart des patientes sont asymptomatiques. Rarement, il existe une hépatomégalie avec une augmentation discrète des transaminases. Quelques cas de rupture spontanée de kyste sous-capsulaire ont été rapportés avec hémorragie massive, choc et douleurs abdominales. La biopsie hépatique transpariétale est associée à un risque hémorragique plus important.

Syndrome de Budd-Chiari et thrombose porte

Le risque relatif de thrombose des veines sus-hépatiques (Budd-Chiari) parmi les utilisatrices de COP est de 2,37 (95 % IC = 1,05–5,34, p < 0,02) [10]. Le risque absolu est faible. Le syndrome de Budd-Chiari survient de quelques semaines à 3 ans après le début de la prise de COP. Sa fréquence chez les femmes sous COP est similaire à celle des autres complications cardio-vasculaires : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et embolie pulmonaire. Les œstroprogestatifs semblent augmenter la fréquence des thromboses des veines sus-hépatiques en ajoutant leur propre effet thrombogène à une maladie thrombogène sous-jacente. Il faut donc rechercher systématiquement un état d'hypercoagulabilité chez toute femme présentant ce type de complication. Ainsi, dans une étude récente, deux tiers des femmes sous COP ayant présenté cette complication avaient un état d'hypercoagulabilité associé.

Quelques observations de thrombose porte associée à la prise de COP ont été rapportées, mais aucune étude cas-témoins n'a permis d'en déterminer le risque. Dans la plupart des cas, un état d'hypercoagulabilité est retrouvé et doit être recherché.

Tumeurs hépatiques et traitements hormonaux (tableau 1)

Tableau 1. Prévalence des tumeurs hépatiques chez la femme jeune. 
D'après Benhamou. J Hepatol 1996 suppl 1 ; 25 : 30-4.

Tumeurs hépatiques bénignes

L'adénome du foie est une tumeur caractérisée par une prolifération bénigne des hépatocytes. Les espaces portes et les canaux biliaires ne sont pas dans la tumeur mais à sa périphérie. L'adénome est le plus souvent observé chez les femmes jeunes (âge moyen 34 ans) ; le sex-ratio est de 3,9/1. Il est le plus souvent unique (75 % des cas). Sa découverte est le plus souvent fortuite. Plus rarement, il peut être révélé par des douleurs abdominales, par une hémorragie intratumorale ou par un hémopéritoine s'il est volumineux [10]. Le bilan hépatique est le plus souvent normal. Dans 25 % des cas, les phosphatases alcalines et la gamma-GT sont modérément augmentées. Les moyens d'imagerie (échographie, scanner et IRM) permettent souvent de faire le diagnostic, mais le diagnostic différentiel entre adénome et hyperplasie nodulaire focale (HNF) est parfois difficile. La scintigraphie peut être utile dans ce cas [12].
L'association entre COP et adénome a été démontrée par Baum et al. en 1973. Porter et al. ont montré que les adénomes possédaient de nombreux récepteurs cytosoliques aux œstrogènes. Depuis, de nombreuses études ont montré que la prévalence des adénomes est fortement augmentée par les COP et ce, d'autant plus que la prise de COP est prolongée [13]. De plus, l'hémorragie intratumorale et l'hémopéritoine sont plus fréquents chez les malades sous COP. L'histoire naturelle des adénomes est mal connue, et ce, d'autant que le diagnostic histologique entre adénome et carcinome hépatocellulaire, même sur les pièces opératoires, peut être difficile. Plusieurs cas de régression tumorale à l'arrêt des COP [14] et deux cas de transformation maligne ont été rapportés [15]. La grossesse favorise le risque d'hémorragie intratumorale, cependant, la rupture est peu fréquente. Bien que l'association entre COP et adénome soit démontrée, il semble que la survenue d'adénome sous COP soit diminuée avec l'utilisation des COP moins dosés en œstrogènes [14]. Dans la revue de la Mayo Clinic, 7 sur 8 patientes avaient une longue histoire de consommation de COP [16]. Le traitement des adénomes de grande taille ou compliqués doit être chirurgical.
L'hyperplasie nodulaire focale (HNF) est une tumeur bénigne formée de nodules d'hépatocytes séparés par des travées fibreuses. Il semble s'agir d'une réaction régénérative à un trouble hémodynamique local. Le centre de la tumeur est occupé par un foyer de fibrose, d'où irradient des travées fibreuses, riches en vaisseaux sanguins et en néocanalicules biliaires, qui séparent les nodules d'hépatocytes normaux. L'HNF est la deuxième tumeur bénigne en termes de fréquence après l'angiome et est retrouvée chez 0,03 à 3 % de la population [17]. Elle est habituellement unique (80 % des cas) et mesure dans la majorité des cas entre 3 et 5 cm (1 mm à 19 cm). Elle a une prépondérance féminine importante avec un ratio de 6 à 8/1. La plupart des patients sont jeunes entre 30 et 50 ans. L'HNF entraîne rarement de symptômes. Elle est le plus souvent découverte fortuitement, parfois devant des douleurs abdominales. Le bilan hépatique est, en général, normal. L'anomalie la plus fréquente est une discrète augmentation de la gammaglutamyl-transpeptidase.
L'échographie montre une zone bien limitée hypo- ou hyperéchogène. Dans 20 % des cas, la zone stellaire centrale peut être identifiée. Le scanner est l'examen le plus performant pour le diagnostic. Sans injection, la tumeur est souvent isodense. Après injection du produit de contraste, elle s'opacifie précocement comme l'adénome. Au temps veineux, elle redevient isodense, mais la zone centrale stellaire reste visible du fait de la cicatrice fibreuse. L'IRM est souvent utile en montrant la zone fibreuse centrale sous la forme d'un signal brillant en T2, mais parfois le diagnostic est difficile avec l'adénome. La scintigraphie au radio colloïde technetium 99m pourrait être utile pour différencier l'adénome de l'HNF en montrant chez ce dernier une hyper-fixation. Cependant celle-ci est très inconstante selon les séries, de 7 à 40 % [18].
Le rôle des COP dans la pathogénie et la progression de l'hyperplasie nodulaire focale reste hypothétique, même si celle-ci est, en général, découverte chez une femme jeune. Plusieurs études ont montré la présence d'un plus grand nombre de récepteurs aux œstrogènes cytosoliques dans l'HNF que dans le foie normal. Ces récepteurs sont cependant moins nombreux qu'en cas d'adénome. La fréquence de l'HNF ne semble pas avoir augmenté depuis l'introduction des COP, notion documentée par des séries autopsiques réalisées avant et après 1960 [12]. Dans la plus grande étude prospective, Mathieu et al. [19] ont montré, sur 216 femmes avec HNF, l'absence de corrélation entre la durée de la prise de COP et le nombre ou la taille de l'HNF. Si les COP ne paraissent pas influencer la fréquence de l'HNF, certaines études semblaient suggérer qu'ils pouvaient augmenter la taille et les complications de l'HNF [20]. Par ailleurs, certains cas de diminution de l'HNF après arrêt des COP ont été rapportés. Cependant, dans l'étude de Mathieu et al. [19], une modification de taille de l'HNF a été observée chez 3 patientes sur 89 après arrêt des COP (1 diminution et 2 augmentations). Ainsi, il n'existe pas de données qui permettent d'affirmer que les COP sont associés à une progression de l'HNF. Il semble donc logique actuellement de poursuivre les COP minidosés en cas d'HNF avec un contrôle échographique pour s'assurer de l'absence de modification.
Au cours de la grossesse, deux études ont montré l'absence de modification de taille de l'HNF et l'absence de complication hémorragique [21]. Le point le plus important concernant l'HNF est la certitude diagnostique. Si celle-ci ne peut être obtenue par l'imagerie, une ponction-biopsie hépatique doit être réalisée. Devant une HNF, l'abstention thérapeutique est la règle. La chirurgie doit être réservée aux cas symptomatiques ou compliqués. En effet, le risque de rupture spontanée des tumeurs de moins de 5 cm est proche de zéro.
L'angiome hépatique est la tumeur hépatique bénigne la plus fréquente (1,4 % sur une série échographique et de 3 % à 20 % sur des séries autopsiques anciennes). Il est plus souvent observé chez la femme. Le rôle des COP dans sa survenue n'est pas démontré. Quelques études ont trouvé des récepteurs cytosoliques aux œstrogènes dans les angiomes. Quelques cas d'augmentation de taille de volumineux angiomes sous COP ou pendant la grossesse ont été rapportés. Il n'y a donc pas lieu, notamment en cas d'angiome de petite taille, de recommander l'arrêt des COP.
Une étude récente montre que, chez les patientes ayant une polykystose hépatique, le nombre de kystes est plus élevé chez les femmes prenant une contraception orale ou chez celles qui avaient eu des grossesses [22].

Tumeurs hépatiques malignes

L'incidence du carcinome hépatocellulaire a été étudiée dans plusieurs études cas-témoins réalisées dans les pays développés, où un grand nombre de femmes utilisent des COP pendant une période prolongée. Ces études ont montré une augmentation du risque de carcinome hépatocellulaire de 1,6 à 5,5 parmi celles utilisant des COP. Il existait une relation entre le risque de carcinome hépatocellulaire et la durée d'utilisation des COP. Dans les populations où l'utilisation des COP est répandue et où le VHB est rare, entre 10 et 50 % des carcinomes hépatocellulaires chez la femme sont associés à la prise prolongée de COP. Au contraire, en Afrique du Sud dans la population noire où la prévalence du VHB est élevée, il n'existe aucune relation entre la prise de COP et la survenue d'un carcinome hépatocellulaire. Cependant, les éléments reliant la prise de COP et la survenue d'un carcinome hépatocellulaire sont limités, car d'une part, dans la plupart des études, d'autres facteurs de risque comme le VHC n'ont pas été étudiés et, d'autre part, la survenue d'un carcinome hépatocellulaire chez la femme est rare. Ainsi les études des facteurs de mortalité du carcinome hépatocellulaire en Angleterre, aux États-Unis, au Japon et en Suède n'ont pas montré d'effet des COP. Le rôle exact des COP dans la survenue du carcinome hépatocellulaire doit être précisé. D'autres tumeurs malignes hépatiques rares, comme l'hémangioendothéliome épithélioïde, ont été associées exceptionnellement à l'utilisation de COP [23].

Lithiase biliaire

Les œstrogènes ont la propriété de diminuer le flux biliaire et d'augmenter la saturation du cholestérol biliaire. Ils entraînent des modifications du métabolisme des acides biliaires avec une augmentation de l'acide cholique et une diminution des acides chénodésoxycholique et désoxycholique. Ils provoquent une augmentation de la conjugaison par la taurine des acides biliaires. Ces modifications, semblables à celles de la cholestase, pourraient jouer un rôle important dans le risque de lithiase. Les COP diminuent également la vidange vésiculaire. Deux études ont montré une relation entre maladie lithiasique et utilisation de COP. Trois études portant sur plus de 80 000 patientes montrent que les COP accélèrent le développement et les manifestations de la maladie lithiasique uniquement chez les femmes prédisposées à cette affection [24, 25]. Cela est confirmé par le fait que la durée d'utilisation des COP est moins longue chez les femmes ayant une lithiase que chez les témoins et que l'incidence de la lithiase biliaire est plus importante au cours des premières années d'utilisation des COP.

Traitement par androgènes et maladies hépatiques

Les stéroïdes anabolisants comme la méthyle testostérone ou le norethrandrolone entraînent fréquemment une diminution de la clairance de la BSP, parfois une cholestase réversible et très rarement une cirrhose biliaire. Le mécanisme de cette cholestase reste inconnu. Elle se produit essentiellement avec les androgènes alkylés en 17-alpha.
La péliose est parfois associée à la prise d'androgènes ; dans la plupart des cas on retrouve une autre cause (tumeur maligne, polyarthrite rhumatoïde ou infections). Cependant les androgènes alkylés en 17-alpha apparaissent comme plus souvent responsables de péliose que la testostérone.
L'hyperplasie nodulaire régénérative (HNR) est caractérisée par une transformation micronodulaire diffuse du parenchyme hépatique avec peu ou pas de fibrose. Elle peut entraîner une hypertension portale. Plusieurs cas d'HNR associés à la prise de stéroïdes anabolisants et de corticoïdes ont été rapportés, mais, dans la plupart des cas, il existait d'autres causes d'HNR.
Les adénomes hépatiques sont parfois découverts chez des hommes ayant une consommation au long cours d'androgènes ou de stéroïdes anabolisants.
Plusieurs cas de carcinomes hépatocellulaires ont été rapportés chez des patients utilisant des stéroïdes anabolisants. La relation de causalité est difficile à établir car, dans la plupart des cas, on retrouve d'autres facteurs favorisants, notamment viraux. L'alpha fœto-protéine est le plus souvent normale et des cas de régression de tumeurs après arrêt des stéroïdes anabolisants ont été rapportés. Enfin, quelques cas d'angiosarcome ont été décrits après utilisation d'anabolisants.

La stéato-hépatite non alcoolique (NASH)

L'association d'une insulino-résistance, d'un diabète de type 2, d'une surcharge pondérale et d'une hypertriglycéridémie, ou NASH, a été parfois rapportée aux corticostéroïdes, au tamoxifène et aux œstrogènes qui semblent faire apparaître les troubles chez des patients prédisposés. La toxicité hépatique est en général liée à un effet cumulatif et à un traitement prolongé (supérieur à 6 mois), probablement en rapport avec une toxicité mitochondriale. L'arrêt du traitement est nécessaire. La stéatose régresse habituellement.

Faut-il prescrire des hormones pour le foie ?

Chez les patientes atteintes d'hépatite virale B ou C, les COP peuvent être prescrits sans problème. Une étude récente montre qu'ils diminueraient la vitesse de progression de la fibrose. La ménopause semble accélérer cette vitesse qui est ralentie par le traitement substitutif [25].

Dans quelles situations doit-on arrêter les traitements hormonaux ? (tableau 2)

Tableau 2. Dans quelles situations faut-il interrompre les traitements œstroprogestatifs ?

Les COP doivent être arrêtés en cas de cholestase intra-hépatique, de cytolyse (supérieure à 2 ou 3 fois la normale) ou de dilatation sinusoïdale symptomatique. La découverte d'une péliose doit d'abord faire rechercher une autre cause associée avant l'arrêt des COP. En présence de facteurs d'hypercoagulabilité, les COP ne doivent pas être prescrits pour éviter la survenue de thrombose des veines sus-hépatiques ou du tronc porte. La découverte d'une tumeur focale du foie doit conduire à un bilan diagnostique. En cas d'adénome de petite taille (moins de 3 cm par exemple), il semble raisonnable de prescrire une contraception orale progestative pure ou faiblement dosée en œstrogènes, par exemple 20 ou 30 mg d'éthinylœstradiol, avec une surveillance échographique à 6 mois. En cas d'augmentation de taille, les COP doivent être arrêtés et le traitement chirurgical doit être discuté. Devant un adénome de grande taille (supérieur à 5 cm par exemple), ils doivent aussi être arrêtés et le traitement chirurgical doit être proposé. L'existence d'un adénome de petite taille ne contre-indique pas la grossesse. Enfin, si un adénome de petite taille est découvert au cours de la grossesse, une surveillance échographique trimestrielle doit être proposée.
La découverte d'une hyperplasie nodulaire focale ou d'un angiome, surtout de petite taille (moins de 3 cm), ne doit pas conduire à interrompre un traitement par COP. Devant la découverte d'un angiome de grande taille (supérieur à 5 cm), il semble raisonnable de prescrire une contraception orale progestative pure ou faiblement dosée en œstrogènes, avec une surveillance échographique à 6 mois. Enfin, devant la découverte d'une petite tumeur hépatique dont la caractérisation est difficile, une contraception orale faiblement dosée en œstrogène peut être proposée sous couvert d'une surveillance échographique. En cas d'augmentation de taille de la tumeur, les COP seront arrêtés et le bilan diagnostique devra être complété. En cas de doute, la résection chirurgicale s'impose.
Il n'est pas licite ni matériellement possible de faire une échographie avant toute prescription de COP. La découverte d'une lithiase biliaire asymptomatique chez une femme sous COP ne doit pas conduire à l'arrêt de la contraception orale ni, bien sûr, à une cholécystectomie.
Les stéroïdes anabolisants doivent être arrêtés devant la survenue d'une cholestase intra-hépatique, d'une péliose, d'une hyperplasie nodulaire régénérative ou devant la découverte d'un adénome hépatique.

Références

1. Ishak K. Hepatic lesions caused by anabolic and contraceptives steroids. Sem Liver Dis 1981 ; 1 : 116-28.

2. Jacquemin E, Cresteil D, Manouvrier S. Hetererozygous non sense mutation of the MDR-3 gene in familial intrahepatic cholestasis of pregnancy. Lancet 1999 ; 353 : 210-1.

3. Dixon PH, Weerasekera N, Linton K. Heterozygous MDR3 missense mutation associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy : evidence for a defect in protein trafficking. Hum Mol Gen 2000 ; 9 : 1209-17.

4. Simon FR. Drug-induced cholestasis. Clin Liver Dis 1998 ; 3 : 483-99.

5. Reyes H, Simon FR. Intrahepatic cholestasis of pregnancy : an estrogen-related disease. Sem Liver Dis 1993 ; 13 : 289-301.

6. Bacq Y. Hépatopathies au cours de la grossesse. Gastroenterol Clin Biol 2001 ; 25 : 791-8.

7. Larsson-Cohn U. The 2 hours sulfobromophtalein retention test and the transaminase activity during oral contraceptive therapy. Am J Obst Gynecol 1967 ; 98 : 188-93.

8. Castellani P, Bernardini D, Renou C, Zamora C, Portal I, Gauthier AP, et al. Hépatotoxicité et acétate de cyprotérone (Androcur^®) : un nouveau cas d'hépatite sub-fulminante mortelle. Gastroenterol Clin Biol 1996 ; 20 : 915-6.

9. Gitlis N. Drug induces hepatic vascular abnormalieties. Clin Liver Dis 1998 ; 2 : 591-606.

10. Valla D, Le MG, Poynard T, et al. Risk of hepatic vein thrombosis in relation with recent use of oral contraceptive pill : a case control study. Gastroenterology 1986 ; 90 : 807-11.

11. Grimaud JC, Bourlière M. Contraception et hépato-gastro-entérologie. Contraception Fertilité Sexualité 1989 ; 17 : 407-13.

12. Trotter JF, Everson GT. Benign focal lesions of the liver. Clin Liver Dis 2001 ; 5 : 17-42.

13. Edmonson HA, Henderson B, Benton B. Liver cell adenomas associated with use of oral contraceptives. N Engl J Med 1976 ; 294 : 470-2.

14. Buhler H, Pirovino M, Akovbiantz A, et al. Regression of liver cell adenoma : a follow up study of three consecutives patients after discontinuation of oral contraceptive use. Gastroenterology 1982 ; 82 : 775-82.

15. Leese T, Farges O, Bismuth H. Liver cell adenomas : a 12 years surgical experience from a specialist hepatobiliary unit. Ann Surg 1988 ; 208 : 558-64.

16. Ribiero A, Burgart LJ, Nagorrney DM, et al. Management of liver adenomatosis : results with a conservative chirurgical approach. Liver Transpl Surg 1998 ; 4 : 388.

17. Pain JA, Gimson AES, Williams R, et al. Focal nodular hyperplasia of the liver : results of treatment and options in management. Gut 1991 ; 32 : 524-7.

18. Cherqui D, Rahmouni A, Charlotte F, et al. Management of focal nodular hyperplasia and hepatocellular adenoma in young women : a series of 41 patients with clinical, radiological and pathological correlations. Hepatology 1995 ; 22 : 1674-81.

19. Mathieu D, Kobeiter H, Maison P, et al. Oral contraceptive use and focal nodular hyperplasia of the liver. Gastroenterology 2000 ; 118 : 560-4.

20. Klatskin G. Hepatic tumors : possible relationship to use of oral contraceptives. Gastroenterology 1977 ; 73 : 386-94.

21. Weimann A, Mossinger M, Fronhoff K, et al. Pregnancy in women with observed focal nodular hyperplasia of the liver. Lancet 1998 ; 351 : 1251-2.

22. Quian Q, Li A, King BF, et al. Clinical profile of autosomal dominant polycystic liver disease. Hepatology 2003 ; 37 : 164-71.

23. Dean PJ, Haggitt RC, O'Hara CJ. Malignant epithelioid hemangioendothelioma of the liver in young women : relationship to oral contraceptive use. Am J Surg Pathol 1985 ; 9 : 695-704.

24. Royal College of General Practitioners. Oral contraceptives study : oral contraceptive and gallbladder disease. Lancet 1982 ; II : 957-9.

25. Layde PM, Vessey MP, Yeates D. Risk factor for gallbladder disease : a cohort study of young women attending family planing clinic. J Epidemiol Comm Health 1982 ; 36 : 274-8.

26. Di Martino V, Lebray P, Moussali J, et al. Influence des événements de la vie génitale sur les lésions hépatiques des femmes atteintes d'hépatite chronique C. Gastroenterol Clin Biol 2001 ; 25 : 617.