Le dépistage de l‘hémochromatose génétique

ARTICLE

L'hémochromatose est une maladie autosomique récessive, responsable, dans sa forme homozygote, d'une accumulation progressive de fer dans l'organisme. Son expression tardive et l'existence d'un traitement efficace, lorsque le diagnostic est porté tôt, en justifient le dépistage.

Justification du dépistage

L'hémochromatose répond aux critères de l'OMS concernant les maladies nécessitant un dépistage [1].

Prévalence

La maladie à dépister doit représenter un problème de santé significatif. Les différentes études, basées sur des critères phénotypiques, réalisées dans des populations caucasiennes montrent une prévalence de surcharges en fer de l'ordre de 2,2 ‰, avec un intervalle de confiance à 95 % de 1,5 à 3 ‰ [2]. Deux récentes études, l'une australienne [3], l'autre bretonne [4], donnent une prévalence de l'homozygotie C282Y encore supérieure, de l'ordre de 5 ‰.

Histoire naturelle et pronostic de la maladie [5]

L'histoire naturelle de la maladie doit être bien connue et comprendre une phase pré-symptomatique prolongée. Cette condition est parfaitement remplie par l'hémochromatose. L'augmentation de l'absorption digestive du fer entraîne progressivement une accumulation de fer dans l'organisme. Trois phases peuvent schématiquement être décrites. La première est totalement latente sur le plan clinique et biologique. Puis apparaissent des anomalies biologiques (augmentation du fer sérique et surtout du coefficient de saturation de la transferrine, d'abord isolée, puis associée à l'augmentation de la ferritine sérique) sans aucune symptomatologie clinique : cette deuxième phase est très prolongée, s'étendant le plus souvent de la deuxième à la cinquième décennie de la vie. L'expression clinique de la maladie, qui définit la troisième phase, est donc tardive, et les premiers symptômes (asthénie, douleurs articulaires [6]) sont peu spécifiques et souvent longtemps méconnus. L'âge moyen du diagnostic se situe autour de 50 ans. Le tableau « historique » de la maladie, associant cirrhose, diabète et mélanodermie, est de moins en moins rencontré grâce au diagnostic précoce [7, 8]. Il est important de noter que l'existence de signes cliniques, d'un diabète [7, 9] (figure 1) et la présence d'une cirrhose [9-11] sont clairement corrélées à l'importance de la surcharge en fer, dont la progression avec l'âge a été démontrée lors du suivi de malades dépistés par enquête familiale [12].

Le pronostic de l'hémochromatose a été établi par des études de suivi comparant l'espérance de vie des malades à celle d'une population de référence appariée en sexe et en âge [9, 13, 14]. Ces études ont permis de démontrer que l'hémochromatose est responsable d'une diminution significative de la survie, mais uniquement chez les malades présentant une cirrhose ou un diabète au moment du diagnostic. Les causes de décès sont alors le carcinome hépatocellulaire, survenant pratiquement toujours sur foie cirrhotique [9, 15, 16] ou la décompensation d'une cardiomyopathie, d'une cirrhose hépatique ou d'un diabète. Lorsque la cirrhose est installée, le risque de cancer persiste après désaturation [9, 16]. En revanche, les malades diagnostiqués au stade précirrhotique et traités par saignées ont une espérance de vie identique à celle de la population générale [9, 13, 14].

Le pronostic fonctionnel doit également être considéré. La fatigue et la mélanodermie répondent souvent au traitement, contrairement aux manifestations sexuelles et aux arthropathies. Ces dernières sont souvent présentes dès le diagnostic initial et peuvent s'aggraver malgré le traitement [9].

Toutes les études récentes convergent vers le fait qu'un diagnostic précoce de l'hémochromatose, en particulier par dépistage familial, permet de détecter des formes pauci- ou asymptomatiques de la maladie, correspondant à des surcharges en fer moins importantes que celles diagnostiquées auparavant [7, 8] (tableaux 1 et 2). Le diagnostic précoce est actuellement plus fréquent, ce qui entraîne une amélioration concomitante de la survie actuarielle des patients [9]. Cela correspond vraisemblablement au fait que le diagnostic est plus souvent évoqué devant des manifestations cliniques mineures et que le dépistage familial s'est répandu. Cependant, il reste encore trop de patients diagnostiqués au stade de lésions irréversibles, et seule la pratique d'un dépistage systématique permettra de nouveaux progrès. Certes, aucune étude à l'heure actuelle ne permet formellement de démontrer l'efficacité clinique du dépistage de l'hémochromatose, c'est-à-dire l'obtention d'une amélioration potentielle de l'état de santé de la population dépistée par rapport à une population qui ne le serait pas [2]. Mais il existe un faisceau d'arguments convergents pour penser que tel serait le cas.

Traitement

La maladie doit être accessible à un traitement, dont les indications doivent être généralement acceptées. Cette condition est parfaitement remplie par l'hémochromatose, qui est la seule maladie génétique pour laquelle existe un traitement simple, efficace et peu coûteux [9, 13-15]. Les phlébotomies sont d'autant plus faciles et efficaces qu'elles sont commencées tôt : la durée de la phase d'attaque nécessaire pour désaturer un malade dépend de l'intensité initiale de la surcharge. La tolérance de ce traitement est dans notre expérience bonne : les malades décrivent un certain degré d'asthénie, surtout le jour suivant la saignée. Son efficacité est totale chez les malades asymptomatiques et non cirrhotiques. En revanche, certaines manifestations (douleurs articulaires, impuissance) peuvent ne pas être améliorées, et le risque de cancer primitif du foie persiste, même après désaturation, lorsque la cirrhose est présente à l'examen histologique initial. Du fait de ces possibilités thérapeutiques, la pratique d'un dépistage anténatal apparaît totalement injustifiée.

Procédures diagnostiques et dépistage

Les tests diagnostiques doivent être connus et acceptables par la population. Cela est le cas pour l'hémochromatose. La séquence largement proposée repose sur un premier test phénotypique, suivi, en cas d'anomalie, de la recherche de la mutation C282Y du gène hémochromatose ou HFE [17]. Le coefficient de saturation de la transferrine est le test phénotypique de référence à l'heure actuelle [17]. Ses performances sont relativement bien établies, sur des études de population générale, antérieures à la découverte du gène HFE [2]. Pour un seuil de 60 %, sa sensibilité varie de 0,90 à 0,97, et sa spécificité de 0,9 à 0,98 [2]. La mesure de la capacité libre de fixation du fer du sérum serait aussi efficace et beaucoup moins onéreuse [18], mais elle manque de validation à l'heure actuelle. La découverte du gène HFE et la mise en évidence qu'une seule mutation, C282Y, est responsable de la majeure partie des hémochromatoses familiales représente un progrès majeur. Elles permettent une confirmation aisée, non invasive et facilement disponible, du test de dépistage phénotypique. De ce fait, les risques du dépistage deviennent minimes en termes de morbidité et de mortalité. Le retentissement psychologique de la réalisation des tests de dépistage peut être tout à fait minimisé si des explications claires concernant le mécanisme et les risques de la maladie sont données. Reste le retentissement social, en particulier vis-à-vis des programmes de santé non gouvernementaux ou des assurances : des discriminations totalement injustifiées ont déjà été notées [19]. Cela doit impérativement être réglé avant de lancer des actions de masse.

Rapport coût/efficacité

Le dépistage doit être financièrement acceptable, permettant au mieux une économie en diminuant, malgré le coût de sa mise en œuvre, les frais inhérents à la prise en charge des formes diagnostiquées tardivement (traitement plus long, traitement des complications, conséquences économiques des arrêts d'activité, etc). Il doit être en tout cas chiffré, exprimé au mieux par « année de vie sauvée ». Les données actuelles seront présentées dans les chapitres suivants.

En résumé, il est clairement démontré à l'heure actuelle que le dépistage précoce de l'hémochromatose, maladie potentiellement létale, avant l'apparition de signes fonctionnels et l'installation d'une cirrhose, permet de normaliser la qualité et l'espérance de vie des patients, au prix d'un traitement simple et bien toléré. Les deux modalités essentielles, dépistage familial et dépistage systématique « de masse », vont être tour à tour envisagées.

Dépistage familial

Bases génétiques

Le premier individu d'une famille pour lequel le diagnostic d'hémochromatose est posé, sur des données phénotypiques, est appelé « probant ». La maladie se transmettant selon un mode autosomal récessif, seuls les sujets porteurs, sur leurs deux chromosomes 6, du gène HFE muté (= homozygotes ou hh) expriment la maladie. Les sujets porteurs d'un seul gène muté (= hétérozygotes ou Hh) n'expriment pas la maladie en l'absence d'autres facteurs étiologiques de surcharge en fer [20].

Le probant est le plus souvent issu de l'union de deux parents hétérozygotes, et c'est dans sa fratrie qu'il y a le plus de risque de trouver un autre homozygote : en effet, l'union de deux hétérozygotes donne statistiquement naissance à 1/4 d'enfants homozygotes, 1/2 d'enfants hétérozygotes et 1/4 d'enfants indemnes (figure 1, A).

Les enfants du probant sont au minimum hétérozygotes, puisqu'ils reçoivent obligatoirement un gène muté (figure 1, C). Cependant, l'union du probant à un sujet hétérozygote est possible (fréquence des hétérozygotes dans la population générale bretonne : 12 %) et donne statistiquement naissance à une fratrie constituée, à parts égales, de sujets homozygotes et de sujets hétérozygotes (figure 1, B) ; dans ce cas, la transmission est pseudo-dominante, puisqu'un sujet atteint donne naissance à un malade. Enfin, l'union de deux homozygotes est exceptionnelle, avec, dans ce cas, homozygotie de tous les descendants.

Les parents du probant sont également au minimum hétérozygotes. Étant donné leur âge, il est rare, mais possible (surtout chez les mères), de faire le diagnostic d'homozygotie chez l'un des deux parents (ce qui renvoie à l'union homozygote-hétérozygote) en partant d'un enfant.

Réalisation pratique

* Dépistage phénotypique ­ dépistage génétique

Le dépistage phénotypique reproduit la démarche diagnostique de l'hémochromatose. Il repose sur la recherche de signes cliniques de surcharge en fer et sur la mesure du coefficient de saturation de la transferrine et de la ferritinémie, en précisant les éventuelles causes de sous-expression d'une homozygotie (dons de sang, pertes génitales) ou de faux positifs (alcoolisme chronique, syndrome inflammatoire, hépatopathie...) des paramètres sériques de charge en fer, ainsi que d'éventuelles causes possibles de surcharge. La disponibilité du test génétique a extraordinairement simplifié le processus, rendant obsolète toute la démarche ancienne, basée sur l'étude de la transmission intrafamiliale des haplotypes HLA. La réalisation de ce test, comme celle de tout test génétique, répond à une réglementation stricte (Loi n° 94-654 du 29 juillet 1994, relative à la « médecine prédictive et identification génétique ») : le sujet à qui il est pratiqué doit donner son consentement éclairé par écrit. Le résultat doit lui être communiqué et donner lieu à un conseil génétique. Le test n'est actuellement pas inscrit à la nomenclature.

* Définition du probant

Dans l'état actuel des connaissances, le dépistage génétique ne se conçoit que dans les familles des probants homozygotes C282Y. En cas de tableau phénotypique évocateur d'hémochromatose génétique, mais non marqué par l'homozygotie C282Y, ce qui représente moins de 4 % des patients dans notre série, un dépistage phénotypique simple peut être réalisé dans la famille (avec une rentabilité nulle dans notre expérience) [21].

* Apparentés

Le dépistage s'adresse en première intention aux apparentés au premier degré du probant, c'est-à-dire aux parents, aux frères et sœurs et aux enfants. Il sera étendu ensuite à la descendance des homozygotes et hétérozygotes dépistés.

Les parents sont souvent âgés, c'est dire qu'une éventuelle homozygotie sera soit exprimée phénotypiquement, soit ne s'exprimera probablement pas ou peu. Nous conseillons un dépistage phénotypique, ne débouchant sur un test génétique qu'en cas d'anomalies.

La fratrie doit faire l'objet d'un dépistage phénotypique et d'un test génétique : en effet, certains homozygotes, en particulier de sexe féminin, peuvent ne pas exprimer encore de surcharge. Surtout, il importe de distinguer les sujets indemnes des sujets hétérozygotes afin de conseiller ou non un dépistage dans la descendance.

Les enfants posent le problème de l'âge optimal du dépistage. Le Comité consultatif national d'éthique ne favorise pas un dépistage avant la majorité, mais il faut bien dire que ces recommandations ont été établies pour des maladies génétiques extrêmement différentes en termes de pronostic, comme la mucoviscidose ou la chorée de Huntington. Certes, l'existence de lésions viscérales est exceptionnelle avant l'âge de 35 ans, puisqu'il est maintenant démontré que l'hémochromatose juvénile n'est pas associée au gène HFE. Cependant, une surcharge en fer peut être présente dès l'âge de 10 ans [22]. Une façon élégante de résoudre le problème, en répondant à l'inquiétude des parents, est de faire le test génétique chez le conjoint du probant : si celui-ci n'est pas hétérozygote, les enfants peuvent être rassurés. De plus, il a été démontré que cette démarche est économique, permettant de diminuer le coût de 40 % [23].

* Réalisation pratique

L'organisation du dépistage dans la famille d'un patient atteint d'hémochromatose se heurte à deux types de difficultés :

­ D'ordre pratique. Du fait qu'il s'agit d'une maladie de l'âge adulte, les parents du probant sont souvent décédés et la fratrie souvent dispersée. Le probant et son conjoint sont surtout préoccupés par la possible atteinte de leurs enfants.

­ D'ordre éthique et même légal. Le patient n'est pas obligé de prévenir ses apparentés, et son médecin ne peut passer outre : La démarche recommandée par le Comité consultatif national d'éthique implique que le probant prévienne lui-même les membres de sa famille, puis que ceux-ci prennent contact avec le corps médical, au mieux par l'intermédiaire d'une consultation de conseil génétique, pour la réalisation du dépistage [17]. Il revient au médecin du probant de lui expliquer clairement l'utilité de dépister ses apparentés. Il faut ensuite une information claire de chaque apparenté sur la nature, les conséquences et le mode de transmission de la maladie, ainsi que sur les modalités thérapeutiques éventuelles et leur incidence sur le pronostic.

* Conséquences thérapeutiques

Les homozygotes C282Y doivent être traités. Un certain nombre n'ont aucune expression de la maladie (7 % des apparentés dépistés dans notre expérience) [R. Moirand, soumis à publication]. Ceux-là doivent faire l'objet d'une surveillance régulière, tous les ans, de la ferritinémie.

Avant la découverte du gène HFE et l'individualisation de l'hépatosidérose dysmétabolique, il était dit que les hétérozygotes pouvaient exprimer une surcharge en fer modérée dans environ 20 % des cas, cette surcharge étant toujours asymptomatique et n'entraînant pas de lésions viscérales. Ces résultats doivent être réévalués à la lumière des données récentes : une étude préliminaire n'a pas mis en évidence de différence entre hétérozygotes et indemnes de mutation en termes d'anomalies biologiques, les déterminants essentiels de la fréquence de l'élévation des paramètres sériques de charge en fer étant la consommation excessive d'alcool et la présence d'anomalies dysmétaboliques [20]. Une question importante est soulevée par la possibilité d'un certain degré de surexpression d'une surcharge en fer chez les hétérozygotes composites, hétérozygotes à la fois pour les mutations C282Y et H63D. En fait, la différence n'est pas cliniquement significative [24], et il ne paraît pas utile, dans l'état actuel des connaissances, de préconiser la recherche de la mutation H63D chez les hétérozygotes C282Y. En revanche, l'existence d'anomalies martiales chez un hétérozygote doit faire rechercher une autre cause de surcharge en fer. En leur absence, aucune surveillance n'est théoriquement indiquée. Cette proposition doit être tempérée par la possibilité, pour un hétérozygote jeune, de développer ultérieurement un autre type de surcharge en fer, telle qu'une hépatosidérose dysmétabolique, avec possiblement une fréquence accrue par rapport à la population sans mutation du gène HFE. Un contrôle de la ferritinémie vers la cinquantaine pourrait être conseillé. Mieux, ces sujets pourraient être dirigés vers les centres de transfusion sanguine pour devenir donneurs de sang réguliers, manière élégante de prévenir l'apparition d'une surcharge tout en palliant la pénurie de dons.

Les sujets sans mutation peuvent être totalement rassurés, aucune surveillance n'étant nécessaire.

* Efficacité et coût du dépistage

Le dépistage familial est beaucoup plus efficace que le dépistage de masse, car s'adressant à une population à plus haut risque d'homozygotie C282Y. Dans notre expérience, basée sur le groupage HLA et portant sur 1 298 apparentés, le dépistage a abouti à la suspicion d'une homozygotie chez 13 % des sujets dépistés, la plupart exprimant une surcharge en fer [17]. Une étude basée sur une démarche analogue a conclu à son efficacité en termes de jours de vie sauvés et d'argent économisé [22]. La simplification de la démarche diagnostique qu'apporte le test génétique devrait améliorer cette efficacité.

Dépistage de masse

Expériences antérieures

Un certain nombre d'études de dépistage, toutes phénotypiques, ont été réalisées avant l'ère génétique. Elles ont permis d'établir l'efficacité des tests de dépistage et la prévalence des surcharges en fer idiopathiques. Différentes populations ont été étudiées, donneurs de sang [18, 25-27], malades hospitalisés [28, 29] ou suivis en externe [30], employés d'entreprises [31], diabétiques [32] ou jeunes militaires [33]. Les tests de dépistage, les seuils choisis et la démarche diagnostique étaient assez variables, mais comprenaient au moins le coefficient de saturation ou la ferritine sérique, une biopsie hépatique étant proposée aux malades repérés. Toutes ces études ont permis le diagnostic d'homozygotes non connus, avec une fréquence remarquablement similaire et proche des prévisions [34], et ont donc préconisé la mise en route d'un dépistage systématique.

Études d'évaluation clinique et économique

Trois études théoriques, évaluant le rapport coût/efficacité du dépistage, et basées sur des modèles d'aide à la décision ont été publiées avant la découverte du gène. Elles comparent le coût du dépistage d'un homozygote asymptomatique à celui de la prise en charge des complications de la maladie [35-37]. Un certain nombre de critiques ont été soulevées quant à leur méthodologie (absence de prise en compte des coûts indirects en particulier). Elles ont cependant conclu que le dépistage de masse de l'hémochromatose pouvait être financièrement rentable. L'étude d'Adams et al. [37] identifiait comme paramètres les plus importants en termes de rapport coût/efficacité le prix du test initial et ses performances.

Faisabilité et acceptabilité d'un dépistage de masse

C'est essentiellement sur des arguments de non-faisabilité et de mauvaise acceptabilité de la biopsie hépatique, critère diagnostique alors indispensable, que l'Andem (Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé) n'a pas recommandé la mise en œuvre d'une campagne de dépistage en 1995. À la lumière des données récentes, l'OMS a recommandé la réalisation d'études de grande ampleur testant les modalités et évaluant la faisabilité d'un dépistage de masse.

CONCLUSION

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