Les corticostéroïdes à action topique dans les maladies inflammatoires cryptogénétiques de l'intestin

ARTICLE

Les corticostéroïdes sont les plus puissants médicaments anti-inflammatoires disponibles, mais leur usage prolongé est limité par de nombreux effets secondaires. La mise au point de dérivés stéroïdiens conservant une activité thérapeutique tout en étant mieux tolérés constitue un objectif thérapeutique important.

Mode d'action et pharmacocinétique des glucocorticoïdes

Les corticoïdes utilisés en thérapeutique pour leur action anti-inflammatoire sont des glucocorticoïdes, dérivés de synthèse de l'hydrocortisone (ou cortisol), hormone naturelle produite par la corticosurrénale. Le mécanisme de base par lequel les glucocorticoïdes exercent tous leurs effets biologiques comporte d'abord, dans les tissus cibles, une liaison à un récepteur présent dans le cytoplasme cellulaire. Puis le glucocorticoïde lié au récepteur migre dans le noyau où il développe son effet biologique en modulant l'expression de certains gènes. Le récepteur est identique dans les différents tissus de l'organisme ce qui interdit d'espérer avoir un jour des corticoïdes sélectifs de tel ou tel tissu (cellules de l'immunité ou de l'inflammation, par exemple), et donc sans effets secondaires sur les autres. La puissance de l'activité biologique d'un glucocorticoïde dépend fortement de son affinité pour le récepteur (Tableau 1).
Deux autres facteurs régissent la biodisponibilité et donc l'activité biologique de ces composés, lorsqu'ils sont administrés par voie digestive : ce sont l'absorption intestinale et le degré d'inactivation hépatique, notamment lors du premier passage.
Les glucocorticoïdes classiques ont une affinité pour le récepteur et un pouvoir anti-inflammatoire supérieur à ceux de l'hydrocortisone (Tableau 1). Leur bio-disponibilité est bonne car ils sont bien absorbés par l'intestin et faiblement degradés lors du premier passage hépatique. Ainsi après ingestion, 80, 70 et 50 % d'une dose de prednisolone, méthylprednisolone et hydrocortisone respectivement passent dans la circulation systémique, voie par laquelle s'exerce leur effet thérapeutique. Après instillation rectale, le passage systémique est moindre qu'après ingestion, mais reste susceptible d'entraîner des effets secondaires en cas d'administration prolongée. L'effet thérapeutique est ici à la fois topique et systémique.
Les nouveaux corticoïdes utilisés dans les maladies inflammatoires cryptogénétiques de l'intestin (MICI) ont une action surtout topique car, bien qu'absorbés par l'intestin, ils sont massivement détruits au premier passage hépatique. En outre, l'affinité de ces composés pour le récepteur et donc leur puissance anti-inflammatoire sont très supérieures à celle des glucocorticoïdes classiques (Tableau 1). Ainsi le composé introduit dans le tube digestif peut exercer localement une puissante activité anti-inflammatoire ; après absorption il est détruit lors du premier passage hépatique, ce qui minimise les effets secondaires. Notons que le pivalate de tixocortol est particulier par le fait que son affinité pour le récepteur est identique à celle de l'hydrocortisone.
L'administration par voie orale nécessite en outre une préparation qui se délite dans le segment d'intestin intéressé par l'inflammation; une galénique répondant à ces exigences a déjà été développée pour amener la mésalazine aux sites habituels des MICI.
Une question demeure : les corticoïdes classiques administrés par voie orale ou parentérale exercent leur puissante activité biologique par voie systémique. On peut se demander si un corticoïde à action purement topique n'est pas condamné à être moins actif. Cela peut être aggravé par le péristaltisme, ce corticoïde ne passant que peu de temps dans le segment intestinal malade : une des causes d'échec des corticoïdes topiques administrés en lavement n'est-elle pas la non-rétention du lavement ? Enfin, l'effet de ces nouveaux corticoïdes sur les manifestations extra-digestives des MICI sera probablement mineur.

Les corticoïdes à action topique (CAT)

Leur liste est donnée dans le Tableau 2.
Le pivalate de tixocortol est rapidement métabolisé par le foie, et également par une S-méthyltransférase érythrocytaire. Son affinité pour le récepteur des corticoïdes est faible. Il est commercialisé en France sous forme de lavement de 250 mg (Rectovalone®). Le dipropionate de béclométhasone, le budésonide et le propionate de fluticasone ont en commun une puissante activité anti-inflammatoire et une forte dégradation lors du premier passage hépatique. Les deux premiers sont efficaces par voie locale dans l'asthme et la rhinite allergique. Aucun de ces trois composés n'est commercialisé en France. Le métasulfobenzoate de prednisolone (Solupred®) est un corticoïde classique lorsqu'il est administré par la bouche (avec toutefois une biodisponibilité plus faible que la prednisone) et se comporte en CAT après administration rectale.

CAT par voie rectale

Le Tableau 3 donne les performances thérapeutiques des CAT administrés par voie rectale dans la rectocolite hémorragique distale. On y voit que dans l'ensemble, ils ont une efficacité analogue à celle de la prednisone et du 5-ASA, et supérieure à celle du placebo. Leurs effets secondaires, surtout mesurés par le taux de cortisol circulant, sont faibles ou nuls. Ils sont donc bien adaptés au traitement des rectites et rectosigmoïdites, sans représenter une révolution thérapeutique : en effet l'administration de corticoïdes rectaux est le plus souvent assez brève avec donc des effets secondaires modestes, même pour les stéroïdes classiques. Un travail récent suggère que l'association béclométhasone dipropionate (3 mg) + 5-ASA (1 g) fait mieux que chaque produit prescrit seul [11].

CAT par voie orale

Le budésonide

Les capsules à libération iléale [Entocort CIR (controlled ileal release)] sont constituées de microgranules d'éthyl-cellulose stables en milieu acide, contenant le budénoside ; elles sont enrobées d'Eudragit L100-55 qui se dissout à un pH supérieur à 5,5. Le corticoïde est libéré dans l'iléon terminal et le côlon droit [12]. Chez des sujets normaux, 52 à 79 % du budésonide ainsi ingéré est absorbé dans la région iléo-cæcale, le reste étant absorbé dans l'intestin plus proximal ; la biodisponibilité est de l'ordre de 10 %.
D'importants essais thérapeutiques ont été entrepris après des essais ouverts encourageants [13]. Dans un essai canadien [14], 258 malades ayant une maladie de Crohn (MC) iléale ou iléo-colique droite en poussée (CDAI > 200) ont été randomisés entre placebo, et 3 doses de budésonide : 3, 9 ou 15 mg/j en 2 prises quotidiennes, sur une période de 8 semaines. Les résultats sont donnés dans la figure 2. Les doses quotidiennes de 9 et 15 mg (40 à 50 % de rémissions cliniques et 27 % de retraits du protocole pour échec) sont supérieures au placebo (20 % de rémissions cliniques et 48 % de retraits du protocole pour échec). Il est à noter que la dose de 15 mg/j ne fait pas mieux que celle de 9 mg/j. L'efficacité du budésonide est la même que la maladie soit iléale ou iléocolique droite.
Dans un second essai publié simultanément [15], Rutgeerts et al. ont comparé budésonide et prednisolone chez 176 malades ayant une MC iléo-cæcale en poussée. La posologie du budésonide fut de 9 mg/j pendant 8 semaines, puis de 6 mg/j pendant les deux dernières semaines. Celle de la prednisolone fut de 40 mg/j pendant 2 semaines, 30 mg/j pendant 2 semaines, 25 mg/j pendant 2 semaines ; puis la dose fut réduite par paliers de 5 mg/j lors des 4 dernières semaines. A la 10e semaine, les auteurs ont observé 53 % de rémissions cliniques sous budésonide et 66 % sous prednisone, une différence qui n'atteint pas la significativité statistique (p = 0,12) et pourrait faire conclure que les deux stéroïdes sont équivalents. En fait, les taux de rémission sous prednisolone sont supérieurs à ceux donnés par le budésonide tout au long des dix semaines ; et la différence à la quatrième semaine est significative (40 et 67 % de rémissions sous budésonide et prednisolone, respectivement ; P < 0,001). Par la suite, la supériorité de la prednisone s'atténue, mais ceci s'explique sans doute par le schéma posologique exposé ci-dessus. En outre, la posologie initiale de la prednisolone (40 mg/j) est inférieure à celle utilisée en France ; avec une dose de 1 mg/kg/j, l'essai du GETAID [16] a constaté un taux de rémission cumulé de 92 % à 7 semaines. Notons enfin qu'aucun des deux essais ne mentionne l'effet du budésonide sur les manifestations extradigestives de la maladie.
Dans le troisième travail important sur le budésonide oral dans la MC, 90 malades issus de l'essai précédent, et récemment mis en rémission par des corticoïdes, ont été randomisés entre placebo, 3 ou 6 mg/j de budésonide. Le temps moyen écoulé jusqu'à la rechute a été de 258 jours à 6 mg, 139 à 3 mg et 92 sous placebo. Les courbes actuarielles de rechute semblent confirmer l'efficacité du budésonide dans le maintien de la rémission [13]. Un essai ouvert sur un petit nombre (n = 20) de formes corticodépendantes de MC n'est guère encourageant, mais est insuffisant pour se faire une idée de l'utilité du budésonide dans ces formes de la maladie [17].
Une forme de budésonide oral à libération colique a été récemment comparée à la prednisolone dans la rectocolite hémorragique : amélioration symptomatique et endoscopique voisine ; moins d'effets secondaires avec le budésonide [18, 19]. Il semble néanmoins que le délitement de cette préparation soit trop distal et que ce « prototype » doive être revu.
La tolérance du budésonide est meilleure que celle des corticoïdes classiques : dans l'essai canadien [14], la fréquence des effets secondaires cliniques attribués au corticoïde ne fut pas plus élevée sous budésonide que sous placebo, à l'exception du faciès lunaire observé dans 7 et 2 % des cas, respectivement. Dans l'essai européen [15], la prednisone avait plus d'effets secondaires que le budésonide en termes de faciès lunaire, acné, oedème des chevilles et tendance aux hématomes. Le freinage du cortisol plasmatique par le budésonide (figure 3) est important aux posologies de 9 et 15 mg/j [14] ; il est moindre que celui induit par la prednisolone [15] pendant le traitement corticoïde, mais la différence n'est plus significative deux semaines après l'arrêt du traitement.
On peut donc conclure que le budésonide oral CIR a une activité thérapeutique indiscutable dans la MC, et qu'il a nettement moins d'effets secondaires que les corticoïdes classiques. Son efficacité est moindre que celle de la prednisone, surtout si celle-ci est prescrite initialement à la dose de 1 mg/kg/j. Le chiffre de 40 à 50 % de rémission le rapproche de l'efficacité des salicylés. Logiquement le budésonide oral CIR ne devrait avoir aucun effet direct sur les manifestations systémiques des MICI. On peut penser que sa meilleure indication devrait être dans le traitement d'entretien et peut-être dans les formes corticodépendantes des MICI.

Les autres CAT

La fluticasone est le seul autre CAT testé par voie orale dans les MICI, et malgré sa grande puissance anti-inflammatoire, les résultats sont décevants. Dans la MC en poussée, la fluticasone orale (20 mg/j x 4 semaines) fait moins bien que la prednisolone (40 mg/j x 1 semaine puis décroissance) : les taux de rémission clinique à la 4e semaine sont respectivement de 39 et 47 % [20]. La fluticasone a une efficacité similaire à celle de la prednisolone dans les formes iléales, mais lui est inférieure dans les localisations iléocoliques et coliques. Dans la rectocolite hémorragique, la fluticasone fait aussi moins bien que la prednisone [21] et guère mieux que le placebo [22] : le développement de cette molécule a été interrompu dans les MICI.
Le métasulfobenzoate de prednisolone (Solupred®) est un corticoïde classique avec une bonne biodisponibilité par voie orale mais malabsorbé par le côlon : la mise au point d'une forme orale à délitement colique aura peut-être un intérêt dans les MICI coliques. Les premiers résultats, obtenus avec une préparation enrobée d'Eudragit S, sont encourageants [23].
On a récemment conjugué certains corticoïdes classiques (dexamethasone, méthyl-prednisolone) à des dextrans par une liaison ester [24]. Ces composés ne sont pas absorbés par l'intestin grêle, et la flore bactérienne libère le corticoïde dans le côlon. Ces conjugués ont une activité anti-inflammatoire 4 à 9 fois plus puissante que celle des corticoïdes libres, sur un modèle animal de colite à l'acide acétique. Ils n'entraînent qu'une faible adrénosuppression.
En conclusion, les CAT semblent constituer un progrès thérapeutique pour les MICI du fait de leur meilleure tolérance, qu'il faut payer d'une certaine diminution d'efficacité de leur forme orale. Il est possible que leur meilleure indication soit plus dans le maintien de la rémission que dans le traitement d'attaque de la poussée.

REFERENCES

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