Probiotiques en gastroentérologie : bases rationnalles, effets démontrés et perspectives

ARTICLE

La flore intestinale endogène exerce de nombreuses fonctions physiologiques, telles que des métabolismes (fermentation...) et un effet de barrière s'opposant à la colonisation par des microorganismes pathogènes. La résultante pour l'hôte est souvent bénéfique mais parfois néfaste ; ainsi un rôle de la flore endogène est-il suspecté dans la pathogénie des maladies inflammatoires cryptogénétiques de l'intestin et des cancers coliques. L'idée d'administrer de nouveaux microorganismes afin de moduler la flore endogène dans un sens bénéfique, ou plus simplement d'utiliser leurs propriétés métaboliques, est ancienne et a conduit à introduire le terme de probiotique [1]. De nombreux médicaments probiotiques ont été développés dans les années 50-60 ; néanmoins, les difficultés initiales de fabrication d'un produit de qualité microbiologique stable, l'incertitude sur la capacité de tels microorganismes de survivre à leur passage dans l'estomac et l'absence de données rigoureuses sur l'efficacité clinique de beaucoup de produits ont conduit à leur disparition progressive (à l'exception de quelques-uns capables d'étayer leurs propriétés dans chacun de ces trois domaines). L'essor récent du concept d'aliments fonctionnels a cependant fortement relancé l'intérêt porté aux probiotiques [2, 3]. De nombreux produits alimentaires contenant des probiotiques ont ainsi récemment été développés, pour beaucoup utilisant des souches bactériennes d'origine humaine. Les larges possibilités de choix de microorganismes en fonction de leurs propriétés intrinsèques et la possibilité de manipulations génétiques permettent même d'envisager un développement futur important. Notre but est ici de résumer les connaissances sur ces microorganismes, indifféremment dénommés dans la littérature probiotiques, microorganismes en transit ou agents biothérapeutiques.

Composition

Les probiotiques sont des microorganismes ingérés vivants capables d'exercer des effets physiologiques sur leur hôte [1, 4]. Il s'agit le plus souvent de bactéries ou de levures présentes soit dans des aliments, notamment les produits laitiers fermentés, soit dans des médicaments et volontiers alors sous une forme lyophilisée. Les microorganismes tués par la chaleur ne répondent pas à la définition des probiotiques, même si certains effets thérapeutiques leur ont été attribués [5]. Les genres bactériens les plus utilisés sont Bifidobacterium, Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. rhamnosus, L. plantarum, Enterococcus faecium et Saccharomyces. Le nombre de micro-organismes vivants présents dans chaque produit est souvent très élevé. A titre d'exemple, un yaourt, par définition, doit en France contenir au moins 10⁷ L. bulgaricus et Streptococcus thermophilus vivants par gramme de produit à la date de péremption. La qualité microbiologique des préparations commercialisées reste en 1998 très variable, excellente pour certains et très insuffisante pour d'autres [6].

Pharmacologie

Les probiotiques peuvent être considérés comme un moyen de véhiculer des principes actifs qu'ils contiennent (enzymes, composants de paroi, peptides immunomodulateurs, substances antibactériennes...) jusqu'à leurs cibles d'action dans le tractus digestif (figure 1) [7, 8]. Leur étude pharmacologique a trois objectifs  : identifier les constituants actifs des microorganismes en transit, décrire leur pharmacocinétique jusqu'aux cibles (survie, capacité d'adhésion et de colonisation, devenir des principes actifs), démontrer les effets spécifiques bénéfiques ou néfastes.
Dans la mesure où on ignore souvent la nature exacte des principes actifs, c'est le plus souvent la capacité du micro-organisme à survivre aux différents étages du tube digestif qui est étudiée. Les concentrations de probiotiques véhiculés vivants aux différents étages du tube digestif sont influencées par le pourcentage de survie et par les quantités ingérées. La capacité de survie varie beaucoup entre genres et souches [7, 8]. Certains probiotiques sont détruits dès leur passage dans l'estomac alors que d'autres, tels des Bifidobacterium, L. plantarum ou L. acidophilus, traversent l'intestin grêle et parfois le côlon à hautes concentrations (tableau 1). Certains probiotiques ont une capacité d'adhérence à l'épithélium digestif, ce qui peut être étudié in vitro avec des lignées cellulaires telles que CaCO₂, et/ou au mucus intestinal [9]. Cette propriété pourrait constituer un avantage écologique favorisant les chances d'interrelations étroites avec l'épithélium entérocytaire et le système immunitaire local. La possibilité d'une colonisation durable de l'écosystème digestif par un probiotique était jusqu'à peu considérée comme impossible en raison d'un grand déséquilibre de force en faveur de l'écosystème endogène, quantitativement plus abondant et surtout occupant les sites d'adhérence au niveau de l'épithélium. La majorité des travaux a confirmé ce concept [7, 8]. Néanmoins, deux études récentes ont montré que des souches adhérentes de L. plantarum et L. rhamnosus pouvaient coloniser de manière prolongée la muqueuse jéjunale et/ou rectale chez quelques sujets [10, 11]. Une translocation de probiotiques n'a jamais été observée chez l'homme, néanmoins cet aspect a été très peu étudié. Aucun cas d'infection rattachée à la consommation de probiotiques alimentaires n'a été rapporté jusqu'ici ; quelques cas exceptionnels de fongémie à Saccharomyces boulardii ont été observés [12].

Effets biologiques de probiotiques chez l'homme

Les probiotiques peuvent exercer des effets directs sur le chyme, la flore (effets luminaux) ou au niveau des entérocytes ou des cellules immunocompétentes du Galt (effets pariétaux). Ils peuvent aussi avoir des effets indirects liés aux modifications de l'écosystème ou du système immunitaire local.
De multiples travaux ont montré que la lactase véhiculée par certaines bactéries lactiques, notamment celles du yaourt dont la membrane est très facilement lysée par les acides biliaires, participait dans l'intestin à la digestion du lactose, ce qui permet d'expliquer l'excellente digestion du lactose du yaourt (90 %) chez les sujets déficients en lactase [13]. En pratique clinique, le remplacement du lait par du yaourt conduit à une meilleure absorption et à une meilleure tolérance chez les sujets présentant une intolérance primaire au lactose, mais aussi en présence d'intolérance secondaire comme au cours de diarrhées persistantes [14] ou après résection intestinale étendue [15]. Un travail a montré que l'ingestion de S. cerevisiae aidait à la digestion du saccharose chez des enfants déficients en saccharase [16].
Les effets de probiotiques sur la composition de la flore endogène sont paradoxalement assez mal connus si l'on excepte la survie du probiotique lui-même [7]. Une modification reproductible d'activités enzymatiques bactériennes fécales, telles que la beta-glucuronidase, l'azoréductase ou la nitroréductase, a en revanche été montrée [7]. Des tentatives de modulation de la production d'acide gras à courte chaîne ou du pH intracolique par des probiotiques ont jusqu'ici été infructueuses [17] ; cependant, un travail a montré la possibilité d'une diminution de la production d'acides biliaires secondaires sous l'effet de l'ingestion d'E. faecium SF 68 [18], ce qui, après confirmation, pourrait ouvrir des perspectives de répercussions cliniques intéressantes.
De nombreuses études réalisées chez l'animal ont montré que l'administration orale de divers probiotiques pouvait moduler certains composants de la barrière immunitaire au niveau muqueux et systémique [2, 19]. Quatre travaux ont montré que l'ingestion chez l'homme de fortes quantités de bactéries du yaourt augmentait la capacité des lymphocytes du sang circulant à sécréter diverses cytokines, notamment l'interféron gamma après stimulation [références in 19]. Les conséquences cliniques de cet effet biologique qui semble assez reproductible sont cependant inconnues. Les tentatives de démonstration de diminution d'infections ou de l'augmentation de l'efficacité de vaccins oraux sous l'effet du yaourt ont jusqu'ici échoué [19]. Plusieurs essais randomisés contrôlés ont montré que la souche de L. rhamnosus GG administrée à des enfants atteints de gastroentérite à rotavirus raccourcissait significativement la durée de la diarrhée (voir plus loin). Isolauri et al. [20] ont montré que l'administration de ce probiotique entraînait une augmentation de l'immunité non spécifique réflétée par une augmentation des cellules circulantes capables de sécréter des immunoglobulines. Au moment de la convalescence, 90 % des nourrissons du groupe recevant le probiotique contre seulement 46 % des enfants recevant le placebo avaient développé une réponse en anticorps spécifique IgA contre les rotavirus [20]. Les mêmes auteurs ont rapporté que l'immunogénicité d'un vaccin oral antirotavirus pouvait être augmentée par l'administration simultanée de L. rhamnosus GG [21]. Dans une étude [22], des souriceaux nouveau-nés étaient mieux protégés contre une infection à rotavirus si leur mère allaitante recevait une immunisation orale contre le rotavirus associée à un probiotique (B. breve YIT 4064) que si la mère recevait le vaccin oral de manière isolée. Link-Amster et al. [23] ont rapporté que l'administration orale chez l'homme de L. johnsonii souche LA1 sous la forme d'un produit laitier fermenté augmentait la réponse en anticorps lors d'une vaccination orale par Salmonella typhi Ty 21a chez l'homme. Ce même produit laitier fermenté était responsable, dans un autre travail [24], d'une stimulation du pouvoir phagocytaire des granulocytes du sang circulant et, dans deux travaux [23, 25], d'une augmentation discrète des IgA plasmatiques chez des sujets sains. L'efficacité médiocre de la vaccination orale étant largement attribuée à une dégradation des structures antigéniques dans l'intestin et à l'absence d'adjuvants appropriés, plusieurs équipes travaillent actuellement sur l'utilisation de probiotiques génétiquement modifiés, permettant de les utiliser comme vecteurs chargés d'antigènes, aux propriétés adjuvantes et aux propriétés intrinsèques immunogènes faibles [26].

Application en gastroentérologie clinique

Des probiotiques ont été proposés pour traiter diverses affections s'accompagnant de perturbations de l'écologie intestinale. Seuls les essais contrôlés permettent d'établir un niveau de preuve acceptable.
Des effets protecteurs de certains probiotiques contre certaines infections intestinales ont été démontrés sur des modèles animaux. Les mécanismes impliqués incluent la production d'acide, de peroxyde d'hydrogène, de substances antimicrobiennes, la compétition pour des nutriments ou des récepteurs d'adhésion, des actions antitoxines et la stimulation du système immunitaire [1, 3, 7, 9, 27]. Des essais ouverts réalisés chez l'homme ont suggéré que certains probiotiques pourraient aider à éradiquer certains pathogènes chez des porteurs chroniques de salmonelles, Campylobacter ou Clostridium difficile [7]. Plusieurs travaux ont démontré un effet thérapeutique significatif et intéressant de plusieurs probiotiques, notamment L. rhamnosus GG, pour raccourcir la durée de la diarrhée en cas de gastro-entérite (tableau 2). Un essai randomisé contrôlé a montré que l'administration à des nourrissons hospitalisés de Bifidobacterium sp. et S. thermophilus diminuait significativement le risque de diarrhée et de portage de rotavirus (tableau 2). Plusieurs essais randomisés contrôlés ont montré l'efficacité de souches probiotiques pour prévenir les perturbations digestives liées à l'antibiothérapie (tableau 3). S. boulardii diminue environ de moitié le risque de diarrhée aux antibiotiques [références dans le tableau 3]. La capacité des probiotiques pour prévenir la diarrhée du voyageur a fait l'objet de six essais randomisés contrôlés (tableau 4) dont les résultats parfois encourageants nécessitent confirmation. Plusieurs essais ouverts ont suggéré un rôle bénéfique de L. rhamnosus souche GG et de S. boulardii chez des sujets atteints d'infection intestinale à C. difficile [27-29]. Un seul essai randomisé contrôlé a été réalisé et a montré que l'administration orale de S. boulardii diminuait de moitié le risque de rechute chez les sujets porteurs d'une infection à C. difficile ayant déjà rechuté [30]. Plusieurs travaux ont bien montré l'existence d'une antagonisme in vitro entre certaines souches probiotiques, notamment de lactobacilles et Helicobacter pylori (H. pylori) [31]. Un essai a montré une diminution de l'activité uréasique mesurée par test respiratoire, chez des sujets porteurs de H. pylori, traités par un surnageant de culture de L. johnsonii souche LA1 [32]. Une éradication de H. pylori n'a cependant jamais été observée jusqu'ici avec un probiotique. Enfin, et sans que le mécanisme soit connu, une diminution significative de diarrhées de diverses causes a été observée dans des essais contrôlés utilisant des probiotiques [2, 3, 7, 27, 33].

Développements actuels

La flore endogène et le système immunitaire jouent un rôle dans la modulation de la cancérogenèse colique. Ces deux paramètres pouvant être influencés par des probiotiques, un certain nombre de travaux utilisant des probiotiques ont été réalisés chez l'animal puis chez l'homme pour tenter de prévenir la cancérogenèse. Plusieurs auteurs ont montré que certains probiotiques pouvaient diminuer l'activité d'enzymes, de mutagènes ou des acides biliaires secondaires dans les selles, qui pourraient chacun être impliqués dans la cancérogenèse colique [7, 18, 34-36]. L'administration orale de divers probiotiques diminue la carcinogénicité de l'azoxymétane chez le rat, et notamment l'apparition de cryptes aberrantes [36]. Boutron et al. ont observé un moindre risque d'adénomes coliques de grande taille chez les sujets consommant du yaourt plus de trois fois par semaine [37]. Ces travaux ouvrent donc des perspectives, pour les probiotiques et plus largement les aliments fonctionnels. Deux essais randomisés contrôlés ont montré que l'administration orale de L. casei (souche biolactis) diminuait de manière significative le risque de récidive de tumeur superficielle de vessie chez l'homme [38, 39]. Il est intéressant de noter que cette maladie se traite d'ailleurs souvent par injections intravésicales de BCG, traitement conceptuellement proche de celui des probiotiques.
L'accumulation de données faisant jouer un rôle néfaste à certains éléments de la flore endogène dans la pérennisation des lésions des maladies inflammatoires cryptogénétiques de l'intestin conduit de plus en plus d'équipes à étudier l'effet de probiotiques dans ces situations. A titre d'exemple, Kruis et al. [40] ont montré que sur 4 mois (suivi malheureusement très faible), l'administration orale d'une souche d'Escherichia coli était aussi efficace que l'administration d'acide 5-amino-salicylique pour maintenir en rémission des sujets atteints de rectocolite hémorragique. Plein et al. [41] ont suggéré dans un court essai que l'administration de S. boulardii diminuait significativement la diarrhée au cours de la maladie de Crohn.
La flore intestinale et certains probiotiques semblent capables de moduler la perméabilité intestinale aux protéines, aux macromolécules, aux antigènes et aux bactéries (translocation). Des travaux sont donc entrepris cherchant une efficacité clinique potentielle à des probiotiques dans des situations caractérisées par une inflammation intestinale ou une perméabilité intestinale accrue. L'administration de L. reuteri R2LC L. plantarum DSM 9843 à des rats présentant une entérocolite induite par méthotrexate diminuait la perméabilité intestinale, la translocation bactérienne et les concentrations plasmatiques d'endotoxines [42]. Dans un autre travail, l'administration orale d'une soupe contenant L. reuteri R2LC diminuait significativement la translocation bactérienne chez des rats en situation d'insuffisance hépatique aiguë induite par résection hépatique subtotale [43]. L'administration rectale de L. reuteri R2LC, L. plantarum DSM 9843 et d'autres lactobacilles s'est avérée capable de diminuer la translocation bactérienne et de moduler l'insuffisance hépatique chez des rats chez lesquels une insuffisance hépatique expérimentale était induite par galactosamine [44].

CONCLUSION

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