Métastases hépatiques d'adénocarcinomes de site primitif inconnu : quel bilan ? quelle prise en charge ?

ARTICLE

Les métastases d'adénocarcinomes correspondent aux tumeurs hépatiques malignes les plus fréquentes, devant les métastases d'un autre type histologique et les tumeurs malignes hépatiques primitives. Elles se manifestent le plus souvent par des hépatalgies, isolées ou associées à une altération de l'état général. Ailleurs, elles sont totalement asymptomatiques et de découverte fortuite, à l'occasion d'un examen clinique ou d'imagerie. Elles sont révélatrices dans au moins 60 % des cas, de telle sorte que la recherche d'une lésion primitive dans un tel contexte représente une situation clinique fréquente. Par définition, le diagnostic de métastases hépatiques d'adénocarcinomes de primitif inconnu est retenu en cas de négativité du bilan étiologique au moment de la décision thérapeutique. L'origine anatomique ne fera sa preuve ultérieurement que chez une minorité de patients. Les études autopsiques ont permis de déterminer que les localisations tumorales primitives les plus fréquentes sont bronchiques et pancréatiques, suivies des localisations colorectales, gastriques, ovariennes et rénales [1, 2]. Les tumeurs primitives mammaires, prostatiques et thyroïdiennes sont plus rarement en cause mais doivent être systématiquement évoquées.

Les métastases hépatiques d'adénocarcinomes de site primitif inconnu s'intègrent dans le plus vaste groupe des carcinomes métastatiques d'origine indéterminée, caractérisés par un faible développement local et un fort potentiel métastatique, acquis très précocement au cours de l'histoire naturelle de la maladie. Ce comportement singulier témoigne vraisemblablement de propriétés biologiques communes dont les déterminants moléculaires sont actuellement en cours d'investigation. Les carcinomes métastatiques d'origine indéterminée représentent environ 3 % à 5 % de l'ensemble des tumeurs malignes solides. L'âge moyen au moment du diagnostic est de l'ordre de 60 ans et il existe une légère prédominance masculine [3]. Les adénocarcinomes correspondent au type histologique majoritaire (60 % des cas environ), devant les carcinomes indifférenciés (30 % des cas), les carcinomes épidermoïdes et les carcinomes neuroendocrines. Toutes formes histologiques confondues, les sites métastatiques les plus fréquents sont, par ordre de fréquence décroissante, ganglionnaires, hépatiques, pulmonaires et osseux. Ils constituent donc un ensemble hétérogène d'affections, regroupant des entités anatomocliniques variées. Cette hétérogénéité mérite d'être soulignée car la plupart des études disponibles s'intéressent aux carcinomes métastatiques de site primitif inconnu en général et non spécifiquement aux métastases hépatiques d'adénocarcinomes de primitif inconnu. Cela rend l'analyse des données de la littérature délicate, en particulier en ce qui concerne le pronostic et le traitement. Quoi qu'il en soit, nous tenterons de synthétiser ces deux points après avoir énoncé les différentes étapes du diagnostic, basé sur l'examen anatomopathologique, et envisagé le difficile problème des modalités du bilan préthérapeutique.

Données anatomopathologiques

En l'absence d'orientation étiologique lors de l'évaluation clinique initiale, le diagnostic de métastases hépatiques d'adénocarcinome repose sur l'étude anatomopathologique d'un prélèvement tumoral, généralement une biopsie hépatique réalisée par voie transpariétale sous contrôle échographique ou scanographique. Celle-ci correspond à l'élément central du bilan et doit être réalisée précocement au cours de la prise en charge. La cytoponction représente une alternative possible à la biopsie hépatique, mais elle suppose une expertise satisfaisante, tant en ce qui concerne la réalisation des prélèvements que l'étude cytopathologique.

L'examen histologique standard permet l'étude des anomalies morphologiques cytologiques et architecturales de la prolifération tumorale. Il est éventuellement complété par la recherche d'une mucosécrétion et, surtout, par une étude immunohistochimique. Le diagnostic est finalement retenu avec plus ou moins de facilité, après élimination des autres types histologiques de tumeurs non épithéliales (lymphomes, sarcomes, mélanomes, tumeurs germinales) ou épithéliales (carcinomes indifférenciés, épidermoïdes et neuroendocrines) et des adénocarcinomes primitivement hépatiques, cholangiocarcinomes principalement. Les marqueurs pertinents pour l'étude immunohistochimique sont répertoriés dans le tableau 1, ainsi que les types tumoraux correspondants.

Le diagnostic différentiel entre métastases hépatiques d'adénocarcinome et cholangiocarcinome intrahépatique est souvent difficile. Il est pourtant essentiel, au moins pour les tumeurs potentiellement réséquables, dans la mesure où la prise en charge des cholangiocarcinomes est essentiellement chirurgicale. Dans ce contexte, l'étude de l'expression des cytokératines (CK) constitue une aide potentielle au diagnostic. En effet, un immunomarquage positif et diffus pour la CK20, qui n'est exprimée ni par les hépatocytes ni par les cholangiocytes normaux, est un argument fort pour une origine métastatique, alors que l'expression de la CK7 oriente vers le diagnostic de cholangiocarcinome ou d'hépatocholangiocarcinome. Les différentes étapes du diagnostic des métastases hépatiques d'adénocarcinomes sont synthétisées dans la figure.

Lorsque celui-ci est finalement posé, l'examen histopathologique peut éventuellement donner une orientation étiologique. Il permet par ailleurs de rechercher de principe des arguments en faveur de certains types tumoraux, au pronostic plus favorable et/ou justiciables d'une prise en charge particulière, qui doivent être systématiquement évoqués. Là encore, l'analyse immuno-histochimique joue un rôle essentiel grâce à l'étude de l'expression par la tumeur de différents antigènes plus ou moins spécifiques d'organe. De très nombreux anticorps sont actuellement disponibles. L'interprétation du résultat des immunomarquages doit être cependant prudente et tenir compte de la sensibilité et surtout de la spécificité des différents anticorps utilisés. À ce titre, il est habituel que la bonne spécificité initialement annoncée des marqueurs tumoraux soit revue à la baisse, à mesure que leur utilisation se développe. Les plus spécifiques correspondent à l'antigène spécifique de prostate (PSA) et à la thyroglobuline, mais il existe des faux positifs. Les récepteurs hormonaux, œstrogéniques et progestéroniques, et le thyroid-transcription factor-1 (TTF1) ont également une spécificité satisfaisante pour les tumeurs mammaires et bronchiques respectivement [4]. L'étude du profil d'expression des différentes cytokératines peut également donner des éléments d'orientation intéressants et tend à être de plus en plus utilisée [5-7].

L'évaluation conjointe de l'expression de la CK20 et de la CK7 semble être la plus discriminante [8]. Ainsi, le phénotype CK7⁺/CK20^­ serait particulièrement fréquent dans les adénocarcinomes bronchiques et très rare dans les adénocarcinomes colorectaux. À l'inverse, le phénotype CK7^­/CK20⁺ serait fréquent dans les adénocarcinomes coliques et très rare dans les adénocarcinomes bronchiques. Le profil CK7⁺/CK20⁺ est en revanche observé dans un grand nombre de tumeurs (adénocarcinomes du pancréas et des voies biliaires, carcinomes transitionnels des voies excrétrices urinaires, adénocarcinomes séreux et mucineux de l'ovaire, adénocarcinomes gastriques) et ne permet donc pas d'orientation vers un type particulier.

L'étude des caractéristiques ultrastructurales des cellules tumorales en microscopie électronique est également susceptible d'identifier ou de suggérer l'origine anatomique des adénocarcinomes [4]. En pratique, si la microscopie électronique permet effectivement de fournir des informations intéressantes dans certaines situations complexes non résolues par l'étude immunohistochimique, il est évident que les difficultés d'accessibilité et de maîtrise de cette technique constituent des limitations majeures à sa diffusion.

Bilan préthérapeutique

À la réalisation systématique d'un bilan complémentaire exhaustif qui a longtemps prévalu tend à se substituer une approche plus sélective et pragmatique pour la recherche de la tumeur primitive et d'éventuelle(s) autre(s) localisation(s) tumorale(s) secondaire(s). Cette évolution se justifie par la faible rentabilité du bilan systématique et, surtout, par l'absence d'impact clair de l'identification de la tumeur primitive sur la prise en charge et le pronostic des patients après exclusion des localisations mammaires, ovariennes et prostatiques [9]. À titre d'exemple, l'étude de Mousseau et al. portait sur 91 patients avec métastases hépatiques de site primitif inconnu. Aucune tumeur primitive n'a pu être identifiée chez les 30 malades soumis à un bilan exhaustif systématique, alors qu'un bilan plus restreint et conditionné par les éventuels signes cliniques d'appel a finalement permis d'identifier une tumeur primitive dans 11 cas chez les 61 malades restants [10]. De même, le bilan particulièrement exhaustif réalisé chez les 56 patients inclus dans l'étude de Shapira et al. n'a permis d'identifier une tumeur primitive que chez 4 malades (soit une rentabilité de 7 %) pour un coût moyen par patient de 18 000 $ et une médiane de survie de 8 mois [11]. L'invasivité de certains examens complémentaires, ainsi que la longueur d'un tel bilan qui retarde l'institution éventuelle du traitement, plaident également en sa défaveur.

En pratique, l'examen clinique occupe dans tous les cas une place essentielle dans l'évaluation initiale de ces malades. Il peut orienter vers une localisation tumorale primitive et motiver la réalisation d'examens complémentaires. Il permet également de rechercher et de suggérer la présence d'autre(s) site(s) métastatique(s). L'interrogatoire attentif doit s'enquérir des antécédents médicaux personnels et familiaux significatifs et faire préciser les différentes plaintes fonctionnelles. L'examen physique doit être rigoureux, exhaustif et inclure systématiquement les touchers pelviens, la palpation mammaire, la palpation cervicale et l'examen des aires ganglionnaires. Même si la nature et les limites du bilan complémentaire à entreprendre ne sont toujours pas parfaitement définies et consensuelles à l'heure actuelle, la plupart des équipes médicales s'accordent à proposer la réalisation systématique d'un cliché de thorax et d'un scanner thoraco-abdominopelvien. Chez les femmes, la mammographie est généralement associée à cette évaluation morphologique initiale, de même, pour certains, que l'échographie pelvienne par voie endovaginale. L'indication des autres explorations, notamment endoscopiques, n'est généralement retenue qu'en cas de signe d'appel issu de l'évaluation clinique ou morphologique « de base ».

La place des examens biologiques est restreinte. Parmi les marqueurs tumoraux, seuls les marqueurs des tumeurs germinales (alphaFP et betaHCG) et le PSA ont une valeur diagnostique [12, 13]. Le bilan biologique hépatique est en revanche essentiel avant la mise en route éventuelle d'une chimiothérapie, à la recherche d'une insuffisance hépatocellulaire et surtout d'une cholestase pouvant interférer avec la pharmacocinétique de différents agents cytotoxiques. De même, la numération formule sanguine, la numération plaquettaire et le ionogramme sanguin font partie intégrante du bilan préthérapeutique.

Une mention particulière doit être faite concernant les métastases hépatiques des cancers colorectaux accessibles à une exérèse chirurgicale. Dans cette situation, en effet, il est actuellement bien démontré que la chirurgie constitue une thérapeutique potentiellement curative et qu'elle doit être systématiquement envisagée. Ainsi, dans la vaste étude rétrospective multicentrique de l'Association française de chirurgie, la survie à 5 ans de 1 588 malades ayant bénéficié d'une résection chirurgicale de métastases hépatiques de cancers colorectaux était de 28 % [14]. Des résultats voisins pourraient être obtenus après réduction première du volume tumoral sous l'effet d'une chimiothérapie systémique suivie de l'exérèse de métastases jugées initialement non réséquables [15]. Ces données imposent de ne pas méconnaître une origine colorectale et, par conséquent, d'envisager la réalisation d'une coloscopie en présence de signes fonctionnels digestifs, même mineurs et/ou d'antécédents personnels ou familiaux, particulièrement en cas de métastases hépatiques a priori réséquables chez des sujets en mesure de supporter une chirurgie hépatique.

Comme nous l'avons déjà mentionné, l'objectif du bilan entrepris consiste, non seulement à identifier la tumeur primitive, mais également à rechercher d'autres sites métastatiques, ce qui donne une information pronostique et peut conduire à la mise en œuvre de mesures thérapeutiques spécifiques. À ce titre, il faut être particulièrement attentif aux localisations menaçantes telles que les métastases osseuses vertébrales, associées à un risque de compression médullaire par le biais de fractures pathologiques ou d'une épidurite néoplasique, et des os longs engageant le pronostic fonctionnel.

Pronostic

Différentes séries prospectives ou rétrospectives ont tenté de préciser le pronostic des carcinomes métastatiques de site primitif inconnu. Elles ont permis d'identifier, au sein de ce cadre hétérogène d'affections, un certain nombre d'entités au pronostic plus favorable, telles que les adénopathies métastatiques cervicales (généralement de type épidermoïde et évocatrices en premier lieu d'une néoplasie de la tête et du cou, notamment chez les sujets alcoolo-tabagiques) et axillaires (généralement de type adénocarcinome et évocatrices en premier lieu d'une origine mammaire chez les femmes), les carcinoses péritonéales, les carcinomes peu différenciés ou indifférenciés de type neuroendocrine et les tumeurs indifférenciées de la ligne médiane survenant généralement chez des sujets jeunes et correspondant à des tumeurs de type germinal extragonadiques [16]. Même si ces différentes entités sortent du strict cadre de cette revue, il est important de ne pas les méconnaître car elles justifient la mise en œuvre de mesures thérapeutiques spécifiques.

En ce qui concerne plus spécifiquement les métastases d'adénocarcinomes de site primitif inconnu, l'existence de localisations hépatiques est régulièrement identifiée comme un facteur pronostique péjoratif, au même titre que le nombre de localisations métastatiques, le caractère bien différencié de la prolifération tumorale, le sexe masculin et un âge plus avancé au diagnostic [17-20]. Ainsi, dans la large série du MD Anderson, la survie médiane était de 11 mois et la survie actuarielle à 5 ans de 1,5 % pour l'ensemble des 1 000 malades porteurs de métastases de carcinomes de site primitif inconnu suivis. Cette survie était en réalité très hétérogène et 7 facteurs présentaient une valeur pronostique indépendante, favorable (atteinte ganglionnaire ou péritonéale et histologie neuroendocrine) ou péjorative (sexe masculin, atteinte hépatique, présence de plusieurs sites métastatiques et histologie adénocarcinomateuse) [20]. Trois cent soixante-cinq patients issus de cette cohorte présentaient des métastases hépatiques de primitif inconnu, soit exclusives (n = 139 ; 38 %), soit associées à d'autres localisations tumorales métastatiques (n = 226 ; 62 %), principalement ganglionnaires, osseuses et pulmonaires [21]. Les adénocarcinomes correspondaient au type histologique majoritaire (60,8 %), suivis des carcinomes indifférenciés (26,6 %). Les carcinomes neuroendocrines et épidermoïdes étaient beaucoup plus rares, représentant 9 % et 2,2 % de l'ensemble respectivement. Le pronostic de l'ensemble des malades de cette population était globalement plus péjoratif que celui des 744 sujets avec carcinomes métastatiques de site primitif inconnu sans envahissement hépatique référés et traités par le même centre au cours de la même période, caractérisé par une augmentation du risque relatif de décès de 1,63 (95 % CI = 1,41 à 1,87 ; p < 0,0001). La survie médiane des patients avec métastases hépatiques exclusives n'était pas significativement différente de celle des malades porteurs de plusieurs localisations métastatiques (9 mois versus 7 mois respectivement, p = 0,24). La survie médiane des sujets avec histologie de type adénocarcinome et carcinomes indifférenciés était de 6,3 et 6,5 mois respectivement, significativement inférieure à celle des sujets avec histologie neuroendocrine. L'âge au diagnostic et le nombre de sites métastatiques constituaient deux autres facteurs pronostiques indépendants. Dans leur étude portant sur 79 sujets avec métastases d'adénocarcinomes peu différenciés ou de carcinomes indifférenciés de primitif inconnu, Van der Gaast et al. ont identifié l'indice de performance et le taux sérique des phosphatases alcalines comme facteurs pronostiques indépendants et développé un modèle pronostique fondé sur ces deux paramètres [22].

Principes du traitement : évaluation de la chimiothérapie

Hanauske et al. ont tenté d'évaluer in vitro la sensibilité de cellules tumorales issues de 313 adénocarcinomes de site primitif inconnu à différents agents de chimiothérapie conventionnels ou en cours d'investigation. Une activité modérée, définie par un taux de réponses inférieur à 20 %, était observée avec le 5-fluoro-uracile, la doxorubicine, la bléomycine, la mitoxantrone, la mitomycine C, le cisplatine et l'étoposide. L'activité semblait supérieure, caractérisée par un taux de réponses in vitro de l'ordre de 20 %, pour les cytotoxiques suivants : actinomycine D, BCNU, melphalan, méthotrexate, paclitaxel, topotécan et vinblastine [23]. Ces différents agents ont été évalués en monothérapie ou en association dans le cadre d'essais cliniques de phase II comportant habituellement de faibles effectifs de malades et une population hétérogène, sélectionnée le plus souvent sur l'existence de métastases de carcinome de site primitif inconnu et non sur les critères plus restrictifs de métastases hépatiques d'adénocarcinomes de primitif inconnu.

Le tableau 2 indique quelques protocoles testés ainsi que les résultats obtenus [24-41]. On distingue schématiquement les associations comportant du cisplatine, celles comportant une anthracycline et les autres. Les résultats sont médiocres avec des taux de réponses tumorales objectives généralement inférieurs à 30 % et des survies médianes inférieures à 8 mois. Ils ne confirment pas la supériorité suggérée des associations comportant une anthracycline, alors que la toxicité induite par ces dernières est généralement plus importante. L'étoposide administré par voie orale en monothérapie a donné des résultats décevants chez des malades non prétraités [34]. Les résultats des associations de cet agent au cisplatine ou au carboplatine sont discordants. En effet, les résultats prometteurs rapportés initialement par Greco et al. [35] n'ont pas été confirmés par des études ultérieures [36, 37]. Les taxanes ont été plus récemment évalués dans cette indication. L'essai multicentrique du groupe coopératif grec portait sur une population hétérogène de 77 malades porteurs principalement d'adénocarcinomes et de carcinomes indifférenciés de site primitif inconnu, traités par l'association carboplatine-paclitaxel, sous couvert de l'administration d'un facteur de croissance hématopoïétique dans la majorité des cas [40]. Dans le sous-groupe des 33 malades avec envahissement hépatique, osseux ou multiviscéral, le taux de réponses objectives était de 15,1 % et la survie médiane de 10 mois. Ces résultats étaient significativement inférieurs à ceux obtenus chez les malades avec localisation ganglionnaire ou pleurale prédominante et chez ceux avec carcinose péritonéale exclusive, mais néanmoins supérieurs à ceux rapportés par la majorité des études antérieures. Aucune réponse objective n'était obtenue chez 16 sujets recevant une chimiothérapie de seconde ligne de type 5-fluoro-uracile-mitomycine ou gemcitabine notamment. La toxicité était caractérisée par une alopécie et une neurotoxicité généralement modérée. La toxicité hématologique était modérée en cas d'administration prophylactique systématique de filgrastim, alors que deux décès toxiques en rapport avec un choc septique dans un contexte de granulopénie étaient à déplorer chez des malades ne recevant pas cet agent. Des résultats comparables ont été obtenus avec l'association paclitaxel-carboplatine-étoposide dans une autre étude de phase II, dont l'analyse est cependant délicate en raison, là encore, de l'hétérogénéité de la population étudiée, d'imprécisions concernant les caractéristiques tumorales des malades inclus et de l'absence d'analyse de sous-groupes en raison du faible effectif [41]. Culine et al. ont évalué l'intérêt d'une chimiothérapie intensive associée à une greffe de cellules souches hématopoïétiques dans une étude de phase II portant sur 20 malades. La chimiothérapie consistait en l'administration séquentielle des associations doxorubicine-cyclophosphamide et étoposide-carboplatine. Cette approche ne permettait pas, a priori, d'améliorer significativement les résultats obtenus avec des chimiothérapies conventionnelles et était associée à une toxicité hématologique significative [42].

En définitive, les données de la littérature sont peu nombreuses et d'analyse difficile en raison des limitations méthodologiques majeures des études disponibles. Alors que certaines études suggèrent un bénéfice de la chimiothérapie en termes de survie [10, 32], celui-ci demeure incertain et le pronostic des malades très sombre. Dans ce contexte, la décision de mise en œuvre d'une chimiothérapie doit être le résultat d'une analyse réfléchie dans laquelle le souhait du patient joue une place centrale, ce qui suppose une information aussi claire et objective que possible concernant à la fois le pronostic spontané de l'affection et les bénéfices escomptés ainsi que la toxicité éventuelle du traitement cytotoxique. En tout état de cause, une telle décision ne se conçoit que chez un sujet volontaire et adhérant pleinement au plan de traitement élaboré. En l'absence de démonstration de la supériorité d'une quelconque association d'agents cytotoxiques par rapport à une autre, le profil de tolérance et le schéma d'administration doivent guider le choix du protocole retenu en favorisant les associations les moins toxiques et les moins contraignantes. Dans tous les cas, une évaluation précoce et rapprochée de la toxicité et de l'efficacité de la chimiothérapie est nécessaire afin de ne pas poursuivre un traitement inactif et/ou ayant un effet délétère sur la qualité de vie des malades.

À côté du traitement cytotoxique, le traitement symptomatique et l'accompagnement psychologique sont des éléments essentiels de la prise en charge. En cas d'échec d'une première ligne de traitement, l'institution d'une chimiothérapie cytotoxique classique de deuxième ligne n'est pas recommandable en raison d'une inefficacité quasiconstante. L'inclusion de malades informés et demandeurs de traitement dans des études de phase I évaluant l'activité de nouveaux agents cytotoxiques ou d'approches thérapeutiques innovantes et basées sur de nouveaux concepts représente une alternative thérapeutique valide lorsque l'état général est conservé. Pour finir, il faut signaler la nécessité de la mise en place d'essais thérapeutiques randomisés comportant une prise en charge symptomatique exclusive comme bras de référence et intégrant une évaluation précise de la qualité de vie et des coûts.

CONCLUSION

REFERENCES

1. Le Cesne A, Le Chevalier T, Caille P, Cvitkovic E, Contesso G, Spielmann M, et al. Métastases de cancers à point de départ inconnu : enseignement de 302 autopsies. Presse Med 1991 ; 20 : 1369-73.

2. Mayordomo JI, Guerra JM, Guijarro C, Garcia-Prats MD, Gomez A, Lopez-Brea M, et al. Neoplasms of unknown primary site : a clinico-pathological study of autopsied patients. Tumori 1993 ; 79 : 321-4.

3. Krulik M. Cancers métastasés de siège primitif inconnu. Presse Med 1996 ; 25 : 1754-8.

4. Hammar SP. Metastatic adenocarcinoma of unknown primary origin. Hum Pathol 1998 ; 29 : 1393-402.

5. Loy TS, Calaluce RD. Utility of cytokeratin immunostaining in separating pulmonary adenocarcinomas from colonic adenocarcinomas. Am J Clin Pathol 1994 ; 102 : 764-7.

6. Savera AT, Torres FX, Linden MD. Primary versus metastatic pulmonary adenocarcinoma : an immunohistochemical study using villin and cytokeratins 7 and 20. Appl Immunohist 1996 ; 4 : 86-94.

7. Wauters CCAP, Smedts F, Gerrits LGM, Bosman MT, Ramaekers FC. Keratin 7 and 20 as diagnostic markers of carcinomas metastatic to the ovary. Hum Pathol 1995 ; 26 : 852-5.

8. Tot T. Adenocarcinomas metastatic to the liver : the value of cytokeratins 20 and 7 in the search for unknown primary tumors. Cancer 1999 ; 85 : 171-7.

9. Abbruzzese JL, Abbruzzese MC, Lenzi R, Hess KR, Raber MN. Analysis of diagnostic strategy for patients with suspected tumors of unknown origin. J Clin Oncol 1995 ; 13 : 2094-103.

10. Mousseau M, Schaerer R, Lutz JM, Ménégoz F, Faure H, Swiercz P. Métastases hépatiques de site primitif inconnu. Bull Cancer 1991 ; 78 : 725-36.

11. Schapira DV, Jarrett AR. The need to consider survival, outcome, and expense when evaluating and treating patients with unknown primary carcinoma. Arch Intern Med 1995 ; 155 : 2050-4.

12. Ruddon RW, Norton SE. Use of biological markers in the diagnosis of cancers of unknown primary tumor. Sem Oncol 1993 ; 20 : 251-60.

13. Gamble AR, Bell JA, Ronan JE, Pearson D, Ellis IO. Use of tumour marker immunoreactivity to identify primary site of metastatic cancer. Br Med J 1993 ; 306 : 295-8.

14. Jaeck D, Bachellier P, Guiguet M, Boudjema K, Vaillant JC, Balladur P, et al. Long-term survival following resection of colorectal hepatic metastases. Association française de chirurgie. Br J Surg 1997 ; 84 : 977-80.

15. Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, Le Bail N, Faggiuolo R, Focan C, et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 136-47.

16. Hainsworth JD, Greco FA. Treatment of patients with cancer of unknown primary site. N Engl J Med 1993 ; 329 : 257-63.

17. Kambhu SA, Kelsen DP, Fiore J, Niedzwiecki D, Chapman D, Vinciguerra V, et al. Metastatic adenocarcinomas of unknown primary site : prognostic variables and treatment results. Am J Clin Oncol 1990 ; 13 : 55-60.

18. Abbruzzese JL, Abbruzzese MC, Hess KR, Raber MN, Lenzi R, Frost P. Unknown primary carcinoma : natural history and prognostic factors in 657 consecutive patients. J Clin Oncol 1994 ; 12 : 1272-80.

19. Lenzi R, Hess KR, Abbruzzese MC, Raber MN, Ordonez NG, Abbruzzese JL. Poorly differentiated carcinoma and poorly differentiated adenocarcinoma of unknown origin : favorable subsets of patients with unknown-primary carcinoma ? J Clin Oncol 1997 ; 15 : 2056-66.

20. Hess KR, Abbruzzese MC, Lenzi R, Raber MN, Abbruzzese JL. Classification and regression tree analysis of 1 000 consecutive patients with unknown primary carcinoma. Clin Cancer Res 1999 ; 5 : 3403-10.

21. Ayoub JP, Hess KR, Abbruzzese MC, Lenzi R, Raber MN, Abbruzzese JL. Unknown primary tumors metastatic to the liver. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 2105-12.

22. Van der Gaast A, Verweij J, Planting AST, Hop WCJ, Stoter G. Simple prognostic model to predict survival in patients with undifferentiated carcinoma of unknown primary site. J Clin Oncol 1995 ; 13 : 1720-5.

23. Hanauske AR, Clark GM, Von Hoff DD. Adenocarcinoma of unknown primary : retrospective analysis of chemosensitivity of 313 freshly explanted tumors in a tumor cloning system. Invest New Drugs 1995 ; 13 : 43-9.

24. Woods RL, Fox RM, Tattersall MHN, Levi JA, Brodie GN. Metastatic adenocarcinoma of unknown primary site : a randomized study of two combination-chemotherapy regimens. N Engl J Med 1980 ; 303 : 87-9.

25. Milliken ST, Tattersall MHN, Woods RL, Coates AS, Levi JA, Fox RM, et al. Metastatic adenocarcinoma of unknown primary site : a randomized study of two combination chemotherapy regimens. Eur J Cancer Clin Oncol 1987 ; 23 : 1645-8.

26. Eagan RT, Therneau TM, Rubin J, Long HJ, Schutt AJ. Lack of value for cisplatin added to mitomycin-doxorubicin combination chemotherapy for carcinoma of unknown primary site : a randomized trial. Am J Clin Oncol 1987 ; 10 : 82-5.

27. McKeen, Smith F, Haidak D, Butler T, Hoth D, Woolley P, et al. Fluorouracil, adriamycin and mitomycin C for adenocarcinoma of unknown origin. Proc ASCO 1980 ; 21 : 358 (abstract C-154).

28. Goldberg RM, Smith FP, Ueno W, Ahlgren D, Schein PS. 5-fluorouracil, adriamycin, and mitomycin in the treatment of adenocarcinoma of unknown primary. J Clin Oncol 1986 ; 4 : 395-9.

29. Kambhu S, Kelsen D, Niedzwiecki D, Ochoa M. Phase II trial of mitomycin C, vindesine and adriamycin and predictive variables in the treament of patients with adenocarcinoma of unknown primary site. Proc ASCO 11986 ; 27 : 185 (abstract 734).

30. Fiore JJ, Kelsen DP, Gralla RJ, Casper ES, Magill G, Cheng E, et al. Adenocarcinoma of unknown primary origin : treatment with vindesine and doxorubicin. Cancer Treat Rep 1985 ; 69 : 591-4.

31. Shildt RA, Kennedy PS, Chen T, Athens J, O'Bryan RM, Balcerzak SP. Management of patients with metastatic adenocarcinoma of unknown origin : a Southwest Oncology Group study. Cancer Treat Rep 1983 ; 67 : 77-9.

32. Raber MN, Faintuch J, Abbruzzese JL, Sumrall C, Frost P. Continuous infusion 5-fluorouracil, etoposide and cis-diamminedichloro-platinum in patients with metastatic carcinoma of unknown primary origin. Ann Oncol 1991 ; 2 : 519-20.

33. Lenzi R, Abbruzzese J, Amato R, Raber M, Frost P. Cisplatin, 5-fluorouracil and folinic acid for the treatment of carcinoma of unknown primary : a phase II study. Proc ASCO 1991 ; 10 : 301 (abstract 1055).

34. Van der Gaast A, Henzen-Logmans SC, Planting AS, Stoter G, Verweij J. Phase II study of oral administration of etoposide for patients with well- and moderately-differentiated adenocarcinoma of unknown primary site. Ann Oncol 1993 ; 4 : 789-90.

35. Greco FA, Johnson DH, Hainsworth JD. Etoposide/cisplatin-based chemotherapy for patients with metastatic poorly differentiated carcinoma of unknown primary site. Semin Oncol 1992 ; 19 : 14-8.

36. Liu JM, Chen YM, Chao Y, Liu SM, Tiu CM, Wu HW, et al. Continuous infusion cisplatin and etoposide chemotherapy for cancer of unknown primary site (CUPS) in Taiwan, a region with a high prevalence of endemic viral infections. Jpn J Clin Oncol 1998 ; 28 : 431-5.

37. Warner E, Goel R, Chang J, Chow W, Verma S, Dancey J, et al. A multicentre phase II study of carboplatin and prolonged oral etoposide in the treatment of cancer of unknown primary site (CUPS). Br J Cancer 1998 ; 77 : 2376-80.

38. Moertel CG, Reitemeier RJ, Schutt AJ, Hahn RG. Treatment of the patient with adenocarcinoma of unknown origin. Cancer 1972 ; 30 : 1469-72.

39. Johnson RO, Castro R, Ansfield FJ. Response of primary unknown cancers to treatment with 5-fluorouracil. Cancer Chemother Rep 1964 ; 38 : 63-4.

40. Briasoulis E, Kalofonos H, Bafaloukos D, Samantas E, Fountzilas G, Xiros N, et al. Carboplatin plus paclitaxel in unknown primary carcinoma : a phase II Hellenic Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 3101-7.

41. Greco FA, Burris HA, Erland JB, Gray JR, Kalman LA, Schreeder MT, et al. Carcinoma of unknown primary site : long term follow-up after treatment with paclitaxel, carboplatin and etoposide. Cancer 2000 ; 89 : 2655-60.

42. Culine S, Fabbro M, Ychou M, Romieu G, Cupissol D, Pujol H. Chemotherapy in carcinomas of unknown primary site : a high-dose intensity policy. Ann Oncol 1999 ; 10 : 569-75.