L’hémochromatose : expression et diagnostic

ARTICLE

Expression clinique

L'hémochromatose peut présenter de multiples facettes selon les secteurs viscéraux et/ou métaboliques touchés. On peut, schématiquement, distinguer les signes précoces et les signes tardifs. Il convient aussi de prendre en compte divers facteurs susceptibles de moduler cette expression [1].

Les signes précoces

Ils correspondent aux atteintes générale, cutanéo-phanérienne et ostéo-articulaire.

* L'atteinte générale est très fréquente, en sorte que toute asthénie chronique inexpliquée doit faire rechercher une hémochromatose.

* Les signes cutanéo-phanériens. Une mélanodermie (aspect bronzé) est fréquemment observée, surtout au niveau des zones d'exposition solaire, des mamelons, des organes génitaux et des cicatrices. Elle n'existe pas chez les patients roux. Les autres signes possibles sont l'ichtyose, un aspect plat, voire incurvé des ongles (koïlonychie), et une diminution globale de la pilosité.

* L'atteinte ostéo-articulaire. L'arthropathie est une manifestation commune de l'hémochromatose, volontiers révélatrice et souvent cause d'égarement diagnostique. Cliniquement, l'atteinte la plus caractéristique est une arthrite chronique touchant les deuxième et troisième métacarpophalangiennes dont la traduction clinique est « une poignée de main douloureuse », signe hautement suggestif de la maladie. Les articulations interphalangiennes proximales peuvent être affectées aussi bien que les genoux, les poignets ou les hanches. Les patients peuvent également présenter des crises aiguës de pseudo-goutte en rapport avec une arthropathie au pyrophosphate. Radiologiquement, les signes les plus fréquents sont l'arthropathie sous-chondrale (pincement articulaire, sclérose et formation de kystes sous-chondraux) et la chondrocalcinose, notamment au niveau des genoux. La déminéralisation osseuse par ostéoporose est fréquente, surtout chez la femme après la ménopause.

Les signes tardifs

Ils correspondent aux atteintes hépatique, cardiaque et endocrinienne qui témoignent, en règle, d'une surcharge importante responsable de dommages viscéraux.

* L'atteinte hépatique [2]. Le foie peut être considérablement augmenté de volume, principalement son lobe gauche. Il apparaît ferme à la palpation avec un bord inférieur tranchant. L'hépatomégalie est rarement associée à des symptômes cliniques de dysfonctionnement, telle une hypertension portale et/ou une insuffisance hépatocellulaire. La biologie fonctionnelle hépatique est le plus souvent normale, à l'exception d'une discrète augmentation des aminotransférases (en règle inférieure à trois fois la limite supérieure de la normale). La complication majeure de la maladie hépatique est le développement d'un carcinome hépatocellulaire, dont les principaux facteurs de risque sont l'existence d'une cirrhose, le sexe masculin et l'âge supérieur à 50 ans. En cas de cirrhose constituée, le risque de cancer persiste malgré le traitement déplétif.

* L'atteinte endocrinienne. Le diabète est une complication rarement révélatrice de l'hémochromatose. Il nécessite souvent le recours à l'insuline. Les autres désordres endocriniens sont dominés par l'hypogonadisme hypogonadotrope. Chez l'homme, il s'agit d'une diminution de la libido, d'une impuissance et d'une atrophie testiculaire, chez la femme classiquement d'une ménopause précoce mais qui n'est plus retrouvée dans les études récentes.

* L'atteinte cardiaque est le plus souvent infra-clinique, s'exprimant par des anomalies à l'ECG (aplatissement, voire inversion des ondes T) et/ou échocardiographiques (cardiomyopathie de type dilaté). Lorsqu'elle est clinique, il s'agit surtout de troubles du rythme et, au maximum, d'une insuffisance cardiaque congestive dont la survenue peut être précipitée par la prise de vitamine C.

Les facteurs modulateurs d'expression

Ils sont divers.

* Facteurs génétiques propres à l'individu. L'expression, c'est-à-dire la pénétrance de l'homozygotie hémochromatosique, n'est que partielle. Il est en effet de plus en plus établi que des sujets homozygotes pour cette mutation peuvent ne pas développer d'excès en fer cliniquement problématique tout au long de leur vie. Ainsi, dans notre récente série [3], 9 % des frères ou sœurs HFE identiques aux probants (C282Y^+/+) n'exprimaient pas de profil clinico-biologique d'homozygotie et ce en l'absence de facteurs susceptibles de minorer cette expression (tels des dons de sang ou l'âge jeune). Un travail australien [4] conclut que 17,3 % des sujets homozygotes pour C282Y n'expriment pas de surcharge en fer caractéristique de l'homozygotie.

* Facteurs liés au sexe. Il est classique de dire que le sexe féminin protège de la maladie (règles, grossesses, lactation). En fait, si en moyenne les femmes sont en effet deux fois moins surchargées que les hommes, certaines femmes présentent des surcharges massives, aussi marquées que celles des hommes les plus surchargés, et ce, même avant la ménopause. Les signes les plus fréquents chez les femmes sont l'asthénie et l'arthropathie [5].

* Facteurs nutritionnels. Diverses habitudes alimentaires peuvent modifier l'expression de l'hémochromatose, soit dans le sens d'une atténuation (forte consommation de thé ou de café, régime végétarien), soit dans celui d'une accentuation (forte consommation de viande). L'alcoolisme aggrave l'expression phénotypique en majorant les anomalies biologiques (hyperferritinémie, hypertransaminasémie) et les lésions viscérales (accroissement du risque de cirrhose [6]).

* Facteurs thérapeutiques. La consommation prolongée de comprimés de fer ou de vitamine C à forte dose (pour combattre l'asthénie...) peut aggraver la maladie. À l'inverse, des dons de sang multiples peuvent minorer l'expression de l'hémochromatose.

La démarche diagnostique

La découverte du gène HFE [7] a bouleversé l'approche diagnostique de l'hémochromatose qui, chez un sujet donné, doit se concevoir en cinq étapes [8].

1. Penser à la possibilité d'une hémochromatose

Cette évocation est aisée face au tableau historique de l'homme d'âge moyen présentant une mélanodermie, une cirrhose, un diabète, une insuffisance gonadique, voire une atteinte cardiaque, mais il s'agit là d'une situation déjà « dépassée » sur le plan pronostique. L'important est en fait d'évoquer l'affection devant bien d'autres symptômes chroniques tels qu'une asthénie, des arthralgies, une hypertransaminasémie modérée, et ce chez la femme comme chez l'homme, adulte jeune ou âgé(e) [9] : bref, une présentation très interniste...

2. Affirmer des anomalies biologiques sériques du métabolisme du fer et détecter une augmentation de la saturation de la transferrine

Les trois principaux paramètres sériques de charge en fer doivent être recherchés, et interprétés en connaissance de leurs intérêts et de leurs limites [10].

* Fer sérique. Son taux est normalement de l'ordre de 20 µmol/l, légèrement plus élevé chez l'homme que chez la femme. Il est souvent supérieur à 30 en cas de surcharge en fer prononcée. Son interprétation est délicate. Il existe une variabilité circadienne (avec des taux plus élevés le matin que le soir). De plus, l'ingestion de fer majore la sidérémie. C'est pourquoi le prélèvement sanguin doit idéalement se faire le matin et à jeun. Divers facteurs peuvent modifier la sidérémie indépendamment de toute variation de la charge en fer. Ainsi, l'inflammation diminue le taux de fer alors que la cytolyse hépatique le majore. En pratique, la variabilité de ce paramètre jointe à son manque de sensibilité dans l'hémochromatose en limite beaucoup l'intérêt clinique et sa véritable utilité est de permettre la détermination du taux de saturation de la transferrine.

* Saturation de la transferrine (ST). Sa détermination peut faire appel à deux méthodes principales : 1) le dosage de la capacité totale de fixation du fer
(CTF) qui s'obtient en divisant le fer sérique par la CTF et en multipliant le résultat par 100 ; 2) la mesure directe de la transferrine par dosage immunologique avec déduction secondaire de la ST. Cette technique, plus simple, est devenue la méthode de choix. Le coefficient de saturation de la transferrine est normalement de 30-40 %. Son interprétation doit prendre en compte les mêmes facteurs que ceux susceptibles d'influer sur la sidérémie. Mais dans le cadre du diagnostic phénotypique d'hémochromatose, il s'agit du paramètre biochimique le plus sensible. Ainsi que l'ont montré Edwards et al. [11], la ST est habituellement supérieure à 60 % chez l'homme et à 50 % chez la femme. En outre, la transferrine reste hautement saturée tout au long du nycthémère. Un certain chevauchement des valeurs avec l'hétérozygotie a été rapporté [12] (taux au-dessus de la moyenne + 2 déviations standard chez 18 % des hommes et 11 % des femmes hétérozygotes), mais ces résultats doivent être reconsidérés à la lumière d'une part de la notion d'hétérozygotie composite (sujets C282Y^+/­ et H63D^+/­, chez lesquels la saturation de la transferrine peut être élevée [13]), d'autre part des données récentes basées sur l'étude de 137 hétérozygotes (identifiés par le test HFE) qui n'a pas confirmé ces résultats [14]. De plus, en cas de surcharge en fer massive, la ST (de même que la sidérémie) peut être minorée du fait du développement d'une carence en vitamine C (liée à une oxydation par le fer de la vitamine C [15]).

* Ferritine. La fourchette des valeurs normales est de 10-300 µg/l. Ses taux sont un peu plus élevés chez l'homme que chez la femme, mais il n'y a pas de cycle nycthéméral de la ferritinémie. Une étude portant sur 10 centres américains [16] a montré que, chez l'homme, la ferritinémie atteignait un plateau de 120 à partir de 32 ans. Chez la femme, son taux se situe vers 30 jusqu'à la ménopause, puis augmente vers 80 µg/l. Dans l'hémochromatose, la ferritinémie peut présenter plusieurs profils : 1) Elle peut être normale. Tel est le cas lorsque l'excès en fer est modéré, de sorte qu'en pratique sa seule normalité ne doit pas faire écarter le diagnostic. En outre, il importe de considérer comme étant possiblement augmentées des concentrations qui se situent à la limite supérieure de la normale, sachant notamment la large étendue des fourchettes de normalité fournies par les laboratoires. 2) Lorsqu'elle est élevée, la ferritinémie reflète un excès significatif de la concentration tissulaire en fer. 3) Sa concentration peut être diminuée par une déficience en vitamine C [17]. 4) La ferritinémie lors de l'hétérozygotie est diversement évaluée : ainsi, dans la série de Bulaj et al. [12], elle dépassait la limite supérieure de la normale chez 20 % des hommes et 8 % des femmes, mais ces résultats ne sont pas retrouvés dans l'étude de Moirand et al. [14] où, lorsqu'il y a élévation, un cofacteur de surcharge en fer (terrain dysmétabolique et/ou alcoolisme) est habituellement retrouvé. Hors de l'hémochromatose, une hyperferritinémie peut être observée dans les surcharges en fer secondaires (en particulier d'origine transfusionnelle ou par hépatosidérose dysmétabolique [18]), en cas de syndrome inflammatoire, de cytolyse hépatique ou d'alcoolisme [19].

En résumé, la saturation de la transferrine est le meilleur marqueur du fer reflétant l'existence d'une hémochromatose. La ferritinémie reflète le degré de surcharge en fer et, en conséquence, peut être normale lorsque l'hémochromatose est faiblement surchargée.

3. Affirmer l'hémochromatose et quantifier la surcharge

La voie classique, qu'il convient de rappeler, car elle conserve des indications, est désormais supplantée par la voie nouvelle basée sur le test génétique.

* La voie classique

Elle reposait sur la ponction-biopsie hépatique [20]. Celle-ci confirmait l'existence d'une surcharge en fer, en précisait la distribution hépatocytaire et périportale et permettait une quantification de cet excès sidérique rapportée à l'âge. Cette quantification faisait appel à deux paramètres : le rapport de la concentration hépatique en fer (CHF) sur l'âge et/ou le rapport du fer histologique (score histologique total) sur l'âge [21]. En cas de valeurs supérieures respectivement à 2 et 0,2, et après avoir éliminé une surcharge secondaire, notamment par transfusions et/ou par hépatosidérose dysmétabolique [18], le diagnostic d'homozygotie hémochromatosique était hautement probable.

* La voie nouvelle

Elle fait intervenir, après confirmation d'une augmentation de la saturation de la transferrine, la recherche sur simple prélèvement sanguin de la mutation C282Y (figure 1). Trois cas de figure peuvent dès lors être envisagés.

­ La recherche de la mutation C282Y est positive à l'état homozygote (C282Y^+/+) : l'homozygotie hémochromatosique est affirmée. La question est alors d'évaluer le degré de surcharge en fer : à côté des informations de nature clinique, cette évaluation se base surtout sur le niveau d'hyperferritinémie. Ce paramètre biologique est en effet bien corrélé au degré d'excès en fer et, partant, au risque de complications viscérales, notamment de type fibrose hépatique. Et ce n'est que lorsque l'intensité de la surcharge en fer fait craindre un tel retentissement hépatique qu'il devient justifié de réaliser une ponction-biopsie hépatique (PBH). On voit donc que le changement radical de stratégie diagnostique qui découle de la découverte génétique est que la PBH n'est plus pratiquée, chez un sujet C282Y^+/+, que dans une optique pronostique. Deux remarques complémentaires : 1) Les critères clinico-biologiques permettant de décider de faire ou non une PBH ont été récemment précisés par notre équipe. Ainsi, en l'absence d'hépatomégalie, de cytolyse (ASAT normales) et sous réserve que la ferritinémie soit inférieure à 1 000, la PBH n'a aucune indication car le risque de cirrhose (ou de fibrose en pont) est nul [22]. En revanche, quand ces trois conditions ne sont pas réunies, il est impératif de réaliser une PBH car une cirrhose (ou une fibrose en pont) est alors présente dans plus de la moitié des cas. De plus, la PBH permet de rechercher des nodules dépourvus de fer qui, au sein d'un foie fibreux, ont valeur de lésions prénéoplasiques [23]. 2) La place de l'IRM hépatique. Il s'agit d'un examen précieux car il permet de « visualiser » la surcharge (le fer induisant un hyposignal en T2). De plus, l'IRM permet de déterminer une concentration hépatique en fer-IRM [24] qui, dans la fourchette de 40 à 300 µmol/g, est très bien corrélée à la concentration hépatique en fer déterminée par analyse biochimique du bloc biopsique (N < 36 µmol/g de foie sec) [25]. Le recours à l'IRM nécessite toutefois un étalonnage spécifique pour l'étude de la charge en fer.

­ La recherche de la mutation C282Y est positive à l'état hétérozygote : l'hétérozygotie hémochromatosique est affirmée. Cette hétérozygotie n'entraînant jamais de surcharge en fer marquée, il convient alors de rechercher des cofacteurs d'excès en fer (alcoolisme, hépatosidérose dysmétabolique, porphyrie cutanée tardive, consommation orale, etc.). La recherche complémentaire de la mutation H63D permettrait d'identifier le profil particulier de « l'hétérozygotie composite » (C282Y^+/­ et H63D^+/­) au cours duquel l'excès en fer pourrait être significatif [13]. L'intérêt pratique d'une telle recherche apparaît toutefois discutable.

­ La recherche de la mutation C282Y est négative : le diagnostic d'hémochromatose liée au gène HFE peut être écarté. Deux possibilités diagnostiques sont alors envisageables : 1) Une hémochromatose non liée au gène HFE. Il s'agit d'une situation marquée par un tableau phénotypique très évocateur d'hémochromatose alors que la mutation C282Y est absente. De tels cas sont observés dans toutes les séries, certes le plus souvent avec une très faible fréquence (moins de 4 % dans notre dernière série), mais parfois de manière bien plus importante (respectivement 21 % et 34 % dans une série du Sud de la France [26] et une série italienne [27]). Il est possible que l'hétérogénéité des critères classiques d'hémochromatose intervienne dans cette variabilité, mais on ne peut à ce jour écarter des surcharges en fer non liées à HFE et peut-être génétiques. 2) Le cadre des surcharges en fer non hémochromatosiques [28].

C'est dire qu'il convient de rester « clinicien » et qu'en pratique, devant toute suspicion clinico-biologique de surcharge en fer, il faut envisager le recours à un contrôle histologique hépatique à visée diagnostique dès lors que le test génétique ne montre pas d'homozygotie C282Y. La décision de PBH sera fonction des données fournies par la recherche des autres syndromes de surcharge en fer.

4. Évaluer le retentissement de la surcharge

Le problème du retentissement hépatique a déjà été évoqué ci-dessus. Précisons que les trois points essentiels de ce bilan sont la recherche d'une hypertransaminasémie, celle d'une cirrhose et, en cas de cirrhose, la recherche de signes faisant craindre un carcinome hépatocellulaire : nodules dépourvus de fer, élévation du taux d'*-fœto-protéine, lésion en foyer détecté en imagerie avec mention toute particulière de l'intérêt diagnostique de l'IRM. En effet, un nodule néoplasique étant dépourvu de fer, il apparaîtra en IRM comme un foyer « blanc » d'hypersignal relatif par rapport au reste du parenchyme hépatique « noirci » par le fer responsable d'un hyposignal [29].

Les autres éléments du bilan de retentissement sont la recherche d'un diabète, d'une atteinte ostéo-articulaire (radiographies, voire densitométrie), d'un hypogonadisme chez l'homme (testostéronémie) et d'une cardiomyopathie (électrocardiogramme, éventuellement complété d'une échocardiographie).

5. Prendre en compte des facteurs susceptibles de moduler l'expression de l'hémochromatose

Ces facteurs sont de nature génétique, liée au sexe, nutritionnelle ou thérapeutique (cf. supra).

CONCLUSION

REFERENCES

1. Brissot P, Deugnier Y. Haemochromatosis. In : McIntyre N, Benhamou JP, Bircher J, Rizzetto M, Rodes J, eds. Oxford textbook of clinical hepatology. Oxford University Press, Oxford 1999 ; 1379-91.

2. Brissot P. Clinical spectrum of liver disease in hemochromatosis. In : Barton JC, Edwards CQ, eds. Hemochromatosis. Cambridge (England). Cambridge University Press, 1999 (in press).

3. Brissot P, Moirand R, Jouanolle AM, Guyader D, Le Gall JY , Deugnier Y, et al. A genotypic study of 207 unrelated probands diagnosed as « genetic hemochromatosis » on « classical » phenotype criteria. J Hepatol 1999 ; 30 : 588-93.

4. Crawford DHG, Jazwinska EC, Cullen LM, Powell LW. Expression of HLA-linked hemochromatosis in subjects homozygous or heterozygous for the C282Y mutation. Gastroenterology 1998 ; 114 : 1003-8.

5. Moirand R, Adams P, Bicheler V, Brissot P, Deugnier Y. Clinical features of genetic hemochromatosis in women compared to men. Ann Intern Med 1997 ; 127 : 105-10.

6. Loréal O., Deugnier Y, Moirand R, Lauvin L, Guyader D, Jouanolle H, et al. Liver fibrosis in genetic hemochromatosis. Respective roles of iron and non-iron-related factors in 127 homozygous patients. J Hepatol 1992 ; 16 : 122-7.

7. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA, Basava A, et al. A novel MHC class1-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nature Genet 1996 ; 13 : 399-408.

8. Brissot P, Moirand R, Guyader D, Loréal O, Turlin B, Deugnier Y. Hemochromatosis after the gene discovery : revisiting the diagnostic strategy. J Hepatol 1998 ; 28 : 14-8.

9. Adams PC, Deugnier, Moirand R, Brissot P. The relationship between iron overload, clinical symptoms, and age in 410 patients with genetic hemochromatosis. Hepatology 1997 ; 25 : 162-6.

10. Brissot P, Pigeon C, Moirand R, Guyader D, Mendler MH, Sapey T, et al. Le métabolisme du fer et son exploration en biologie clinique. Ann Biol Clin 1998 ; 56 : 5-10.

11. Edwards CQ, Kushner JP. Screening for hemochromatosis. N Engl J Med 1993 ; 328 : 1616-20.

12. Bulaj ZJ, Griffen LM, Jorde LB, Edwards CQ, Kushner JP. Clinical and biochemical abnormalities in people heterozygous for hemochromatosis. N Engl J Med 1996 ; 335 : 1799-805.

13. Martinez PA, Biron C, Blanc F, Masmejean C, Jeanjean P, Michel H, et al. Compound heterozygotes for hemochromatosis gene mutations : may they help to understand the pathophysiology of the disease ? Blood Cells Mol Dis 1997 ; 23 : 269-76.

14. Moirand R, Mendler MH, Guyader D, Jouanolle AM, Le Gall JY, David V, et al. Revisiting biochemical expression in subjects heterozygous for hemochromatosis. Hepatology 1998 ; 28A 1027.

15. Brissot P, Deugnier Y, Le Treut A, Regnouard F, Simon M, Bourel M. Ascorbic acid stats in idiopathic hemochromatosis. Digestion 1978 ; 17 : 479-87.

16. Custer EM, Finch CA, Sobel RE, Zettner A. Population norms for serum ferritin. J Lab Clin Med 1995 ; 126 : 88-94.

17. Roeser HP. The role of ascorbic acid in the turnover of storage iron. Semin Hematol 1983 ; 20 : 91-100.

18. Moirand R, Mortaji A, Loréal O, Paillard F, Brissot P, Deugnier Y. A new syndrome of liver iron overload with normal transferrin saturation. Lancet 1997 ; 349 : 95-7.

19. Moirand R, Lescoat G, Delamaire D, Loréal O, Deugnier Y, Brissot P. Increase of alcohol withdrawal. Alcohol Clin Exp Res 1991 ; 15 : 963-9.

20. Deugnier Y, Loréal O, Turlin B, Guyader D, Jouanolle H, Moirand R, et al. Liver pathology in genetic hemochromatosis : a review of 135 homozygous cases and their bioclinical correlations. Gastroenterology 1992 ; 102 : 2050-9.

21. Deugnier Y, Turlin B, Powell LW, Summers K, Moirand R, Fletcher L, et al. Differentiation between heterozygotes and homozygotes in genetic hemochromatosis by means of a histological hepatic iron index : a study of 192 cases. Hepatology 1993 ; 17 : 30-4.

22. Guyader D, Jacquelinet C, Moirand R, Turlin B, Mendler MH, Chaperon J, et al. Noninvasive prediction of fibrosis in C282Y homozygous hemochromatosis. Gastroenterology 1998 ; 115 : 929-36.

23. Deugnier Y, Charalambous P, Le Quilleuc D, Turlin B, Searle J, Brissot P, et al. Preneoplastic significance of hepatic iron-free foci in genetic hemochromatosis : a study of 1 855 patients. Hepatology 1993 ; 18 : 1363-9.

24. Gandon Y, Guyader D, Heautot JF, Reda MI, Yaouanq J, Buhé T, et al. Hemochromatosis : diagnostic and quantification of liver iron with gradient-echo MR imaging. Radiology 1994 ; 194 : 533-8.

25. Brissot P, Bourel M, Herry D, Verger JP, Messner M, Beaumont C, et al. Assessment of liver iron content in 271 patients : a reevaluation of direct and indirect methods. Gastroenterology 1981 ; 80 : 557-65.

26. Borot N, Roth MP, Malfroy L, Demangel C, Vinel JP, Pascal JP, et al. Mutations in the MCH class I-like candidate gene for hemochromatosis in French patients. Immunogenetics 1997 ; 45 : 320-4.

27. Piperno A, Sampietro M, Pietrangello A, Arosio C, Lupica L, Montosi G, et al. Heterogeneity of hemochromatosis in Italy. Gastroenterology 1998 ; 114 : 996-1002.

28. Deugnier Y. Classification et diagnostic des surcharges en fer. Hepato-Gastro 1999 ; 6 : 173-6.

29. Guyader D, Gandon Y, Sapey T, Turlin B, Mendler MH, Brissot P, et al. Magnetic resonance iron-free nodules in genetic hemochromatosis. Am J Gastroenterol (in press).