ARTICLE
L'architecture vasculaire du foie est particulièrement complexe.
Le foie reçoit en effet deux types de vaisseaux afférents,
la veine porte et l'artère hépatique, et comporte deux principaux
réseaux capillaires, celui annexé à l'arbre biliaire
intra-hépatique et celui formé par les sinusoïdes au
sein des lobules hépatiques [1]. Les vaisseaux efférents
sont constitués par les veines centrolobulaires qui, par l'intermédiaire
de veines collectrices, se jettent dans les veines sus-hépatiques.
Les différents compartiments vasculaires du foie sont bordés
par des cellules endothéliales formant autant de populations distinctes,
présentant des caractéristiques structurales et fonctionnelles
souvent très spécialisées, qui confèrent à
chacune d'entre elles des propriétés particulières.
En raison de cette hétérogénéité structurale
et fonctionnelle, les cellules endothéliales des différents
compartiments vasculaires du foie jouent des rôles différents
en pathologie et ne réagissent pas de la même façon
aux agressions.
Les buts de cette revue sont, après avoir rappelé l'architecture
générale de la vascularisation hépatique, de : a)
décrire l'hétérogénéité structurale
et fonctionnelle des cellules endothéliales des différents
compartiments vasculaires du foie, b) faire le point des connaissances
sur les mécanismes responsables de l'acquisition de l'architecture
vasculaire et de l'hétérogénéité endothéliale
au cours de l'organogenèse, c) chercher à évaluer
le rôle joué par l'hétérogénéité
endothéliale dans la pathogénie des lésions spécifiques
à chaque compartiment vasculaire hépatique et, enfin, d)
montrer comment la diversité des cellules endothéliales
influe sur le rôle qu'elles jouent dans les différentes pathologies
hépatiques.
Organisation
de la circulation hépatique
Après avoir rappelé l'organisation générale
de la circulation hépatique, nous décrirons plus en détail
l'architecture des réseaux capillaires de l'espace porte et celle
des sinusoïdes, avant d'évoquer la question, mal résolue,
des vaisseaux lymphatiques intra-hépatiques.
Organisation générale
L'organisation générale de la circulation sanguine hépatique
peut être schématisée de la façon suivante
(figure 1) :
un vaisseau afférent principal, la veine porte, donne
naissance, par l'intermédiaire de ses branches intra-hépatiques,
au réseau des capillaires sinusoïdes, qui assurent la vascularisation
des lobules hépatiques (figure
2) ;
un second vaisseau afférent, l'artère hépatique,
donne naissance à plusieurs réseaux capillaires : le réseau
capillaire péribiliaire, le réseau capillaire interstitiel
des espaces portes, les vaisseaux propres (vasa vasorum) des grosses branches
intra-hépatiques de la veine porte, les capillaires de la capsule
de Glisson sans oublier les vaisseaux propres (vasa vasorum) des veines
efférentes ; ces réseaux capillaires sont largement indépendants
les uns des autres, mais restent cependant partiellement interconnectés
;
des vaisseaux efférents, constitués par les veines
centrolobulaires, drainent les sinusoïdes, et se jettent, par l'intermédiaire
de veines collectrices (figure
3), à l'intérieur des veines sus-hépatiques
qui, elles-mêmes, rejoignent la veine cave inférieure.
Les capillaires sanguins
des espaces portes
Plusieurs réseaux capillaires cohabitent à l'intérieur
des espaces portes. Le plus important de ces réseaux assure la
vascularisation des canaux biliaires intra-hépatiques : c'est le
plexus péribiliaire [2-4]. Les études microanatomiques ont
montré que le plexus péribiliaire forme un lacis vasculaire
à la surface externe des principales voies biliaires intra-hépatiques.
Toutes les voies biliaires ne possèdent pas une vascularisation
autonome : les premiers segments des voies biliaires intra-hépatiques,
les cholangioles, sont dépourvus de vascularisation propre. Le
plexus péribiliaire n'apparaît qu'en regard des canaux biliaires
interlobulaires. Il se densifie peu à peu, au fur et à mesure
que le diamètre de la voie biliaire augmente. Au niveau des canaux
biliaires intra-hépatiques les plus volumineux, le plexus péribiliaire
adopte une disposition plus complexe, en deux couches : une couche externe
constituée par des petites artérioles et veinules, et une
couche interne formée uniquement de capillaires [2, 3].
Les capillaires constituant le plexus péribiliaire n'ont pas
des caractères structuraux spécialisés. Ils appartiennent
à la catégorie des capillaires continus, la plus répandue
dans l'organisme : ils sont bordés par une couche continue de cellules
endothéliales, reposant sur une lame basale bien individualisée,
entourée par des péricytes, cellules contractiles contribuant
à la régulation du flux sanguin intracapillaire (figure
4, A). Ces caractéristiques structurales sont également
celles des deux autres réseaux capillaires existant dans les espaces
portes : le réseau dit interstitiel, constitué par de fins
capillaires continus dispersés au sein de la matrice extracellulaire,
et les vasa vasorum localisés dans la paroi propre des grosses
branches intra-hépatiques de la veine porte.
Le réseau capillaire des lobules hépatiques
: les sinusoïdes
Les sinusoïdes sont des vaisseaux capillaires hautement spécialisés
qui assurent la vascularisation du lobule hépatique [1, 5]. Ils
naissent à la périphérie des lobules hépatiques.
Ils convergent vers le centre des lobules en circulant entre les travées
hépatocytaires. Ils se jettent finalement dans la veine centrolobulaire,
premier segment des voies sanguines efférentes (figure
5).
L'origine anatomique des sinusoïdes est complexe. Contrairement
à une idée reçue, ils ne naissent pas directement
de la périphérie des espaces portes à la manière
des rayons d'une roue. La plupart d'entre eux naissent en fait de la périphérie
des lobules hépatiques, à partir de rameaux spécialisés
de la veine porte, connus sous le nom de branches terminales (figure
5) [6]. Les branches terminales des veines portes sont localisées
en plein parenchyme hépatique et forment en quelque sorte la frontière
anatomique des lobules hépatiques. Dans la première partie
de leur trajet, les sinusoïdes ont un parcours tortueux et sont fortement
interconnectés. Rapidement, ils adoptent un parcours plus rectiligne
au contact des travées hépatocytaires qu'ils séparent
les unes des autres. Ils se jettent finalement à l'intérieur
des veines centrolobulaires.
Les sinusoïdes transportent un sang dérivé presque
exclusivement de la veine porte. La contribution du sang d'origine artérielle
est faible. Le mélange entre sang portal et sang artériel
nécessaire à la vascularisation des lobules hépatiques
implique l'existence d'inter-connexions anatomiques entre capillaires
d'origine portale et sinusoïdes. La nature exacte et la localisation
précise de ces connexions restent cependant très discutées
(figure 5). Au fur et
à mesure de son parcours, le sang sinusoïdal s'appauvrit progressivement
en certains constituants, comme les substrats, l'oxygène et les
hormones « consommés » par les hépatocytes, mais
s'enrichit en produits libérés par les hépatocytes,
comme le glucose ou les protéines plasmatiques.
Le sinusoïde est donc un lieu d'échanges massifs entre le
sang et les hépatocytes. Sa paroi est dotée de caractéristiques
structurales très particulières, habituellement interprétées
comme des adaptations à ces fonctions d'échanges très
développées [7, 8]. Contrairement à la plupart des
autres capillaires de l'organisme, dont ceux des espaces portes, les sinusoïdes
sont des capillaires fenêtrés et discontinus (figure
4, B). En d'autres termes, ils sont bordés par des cellules
endothéliales pourvues de pores intracytoplasmiques et séparées
par des solutions de continuité intercellulaires. De plus, ils
sont (au moins chez l'homme) dépourvus de lame basale identifiable
(figure 6). Ils sont séparés
des hépatocytes adjacents par l'espace périsinusoïdal,
qui semble vide, mais contient en réalité une matrice extracellulaire
de composition très particulière, dépourvue de laminine
(ce qui explique l'absence d'organisation en lame basale), mais riche
en fibronectine et en ténascine [9, 10]. La paroi des sinusoïdes
hépatiques contient trois autres populations de cellules résidentes
: les cellules de Kupffer, macrophages intravasculaires adhérant
à la face luminale des cellules endothéliales, des lymphocytes
résidents, également adhérents aux cellules endothéliales,
et les cellules stellaires (ou cellules de Ito) situées du côté
abluminal [8]. Les cellules stellaires sont des péricytes très
spécialisés, assurant plusieurs fonctions importantes :
la régulation du flux sanguin sinusoïdal grâce à
leurs propriétés contractiles, la synthèse des constituants
de la matrice extracellulaire occupant l'espace périsinusoïdal
et le stockage des rétinoïdes dérivés de la
vitamine A [8].
Les vaisseaux lymphatiques
Les vaisseaux lymphatiques du foie restent mystérieux. Des capillaires
lymphatiques sont repérables dans le pédicule hépatique
et les gros espaces portes. Leur origine intra-hépatique est très
difficile à analyser, notamment en raison de l'absence de marqueurs
spécifiques qui faciliteraient l'étude microanatomique des
capillaires lymphatiques. La théorie classique veut que la lymphe
provienne du fluide circulant à contre-courant du sang dans les
espaces périsinusoï-
daux [5]. Ce fluide se drainerait dans un espace situé à
la périphérie des espaces portes, dessinant une sorte de
couronne le long de la lame bordante, et connu sous le nom d'espace de
Mall. C'est de cette couronne que naîtraient les premiers segments
des voies lymphatiques efférentes du foie. Des études récentes
chez l'animal [11] remettent en cause ces données classiques, mais
sans éclairer de façon précise le mode de formation
des lymphatiques intraportaux.
À
chaque compartiment vasculaire, son type
de cellule endothéliale
La cellule endothéliale « généraliste
»
Contrairement à une idée trop souvent admise, les cellules
endothéliales sont extrêmement diversifiées. Celles
des artères sont différentes de celles des veines. Celles
des capillaires présentent de nombreuses spécialisations
en fonction du tissu où elles se trouvent. Il est donc impossible
de définir une cellule endothéliale « type ».
Quelques caractères généraux sont cependant habituellement
retrouvés. Les cellules endothéliales forment un revêtement
constitué d'une seule couche de cellules, associées par
deux systèmes d'adhésion intercellulaires spécifiques,
l'un basé sur la protéine VE-cadhérine, le second
sur la protéine PECAM-1 [12]. Les cellules endothéliales
adhèrent à leur lame basale par une large gamme de récepteurs,
et notamment par une combinaison diversifiée d'intégrines
[13]. La plupart des cellules endothéliales expriment des marqueurs
de différenciation caractéristiques, comme la sialomucine
CD34, l'antigène 1F10 et l'antigène BNH9. Toutes sont capables
d'assurer des fonctions de transport entre le sang et les tissus périphériques.
Les cellules endothéliales sinusoïdales
Comme nous l'avons déjà souligné plus haut, les
cellules endothéliales sinusoïdales présentent des
caractéristiques morphologiques très spécifiques
: a) leur cytoplasme est fenêtré par des pores intracytoplasmiques,
regroupés dans la zone périnucléaire du corps cellulaire,
b) elles forment un revêtement habituellement décrit comme
discontinu, c'est-à-dire interrompu par des solutions de continuité
intercellulaires, c) elles ne reposent pas sur une membrane basale organisée
(figure 6). Ces caractéristiques
structurales ne sont pas strictement spécifiques des cellules endothéliales
bordant les sinusoïdes hépatiques : elles sont partagées
par les cellules endothéliales bordant les sinus de la rate et
ceux de la moelle osseuse.
Le caractère discontinu du revêtement endothélial
sinusoïdal laisse supposer l'existence d'adaptations particulières
des systèmes d'adhésion intercellulaire assurant le maintien
de l'intégrité de l'endothélium. Effectivement, les
cellules endothéliales sinusoïdales n'expriment qu'une des
deux protéines d'adhésion intercellulaires caractéristiques
des endothéliums, la VE-cadhérine [14]. Par contre, elles
présentent des taux d'expression faibles ou indétectables
de la seconde, PECAM-1 [10]. Il semble néanmoins que la densité
des jonctions intercellulaires basées sur la VE-cadhérine
soit comparable dans le sinusoïde hépatique et dans les capillaires
de l'espace porte [14]. Ces observations, si elles sont vérifiées,
sont a priori inattendues pour un endothélium supposé
discontinu, c'est-à-dire interrompu par des solutions de continuité
intercellulaires. La notion de la « discontinuité » de
l'endothélium sinusoïdal a été cependant, il
faut le rappeler, contestée. Certains auteurs considèrent
en effet que le caractère apparemment discontinu de l'endothélium
sinusoïdal est d'origine artefactuelle et qu'il est provoqué
par des altérations secondaires aux procédures de fixation
tissulaire [7]. Plusieurs facteurs de fragilité de l'endothélium
sinusoïdal, comme l'absence de jonctions contenant PECAM-1 et l'absence
de membrane basale, pourraient favoriser la survenue de tels artefacts.
Ces mêmes facteurs de fragilité pourraient jouer un rôle
important en pathologie, nous y reviendrons.
Les rapports des cellules endothéliales sinusoïdales avec
la matrice extracellulaire sont également particuliers. Nous l'avons
vu, la matrice périsinusoïdale est dépourvue de laminine,
un constituant essentiel des lames basales. Contrairement aux autres matrices
sous-endothéliales, elle est également pauvre en vitronectine
et en facteur Willebrand. En revanche, elle est riche en fibronectine
et en ténascine, un constituant très inhabituel des matrices
sous-endothéliales, présent seulement autour des vaisseaux
des tissus lymphoïdes périphériques. La gamme des récepteurs
pour les constituants de la matrice extracellulaire exprimée par
les cellules endothéliales sinusoïdales est adaptée
à cet environnement très spécifique. Comme les hépatocytes
voisins, les cellules endothéliales sinusoïdales présentent
un répertoire d'intégrines restreint (tableau
1). Contrairement aux autres cellules endothéliales, elles
n'expriment en effet pas d'intégrines spécifiques de la
laminine et ne présentent que des taux faibles d'expression des
récepteurs spécifiques de la vitronectine et du facteur
Willebrand [10, 15].
En plus de leurs particularités structurales, les cellules endothéliales
sinusoïdales ont de nombreuses particularités fonctionnelles.
Elles se distinguent des autres cellules endothéliales de l'organisme
par un ensemble très caractéristique de marqueurs spécifiques
[14, 16], résumé dans le tableau
2. Certains des marqueurs spécifiques exprimés par
les cellules endothéliales sinusoïdales traduisent l'existence
d'adaptations fonctionnelles particulières à cette population
de cellules endothéliales. Ainsi, l'expression de récepteurs
pour les immunoglobulines traduit-elle la capacité des cellules
endothéliales sinusoïdales de contribuer, parallèlement
aux cellules de Kupffer, à la clairance des complexes immuns circulant
dans le sang portal [17]. D'autres marqueurs traduisent l'adaptation à
un microenvironnement particulier : ainsi, l'expression de CD14, récepteur
pour la protéine de liaison au lipopolysaccharide, est probablement
à mettre en parallèle avec l'enrichissement du sang portal
en lipopolysaccharide provenant des bactéries intestinales. Un
dernier exemple est celui de la protéine CD4 (figure
7). Cette protéine d'adhésion, normalement impliquée
dans les interactions entre les lymphocytes et leurs partenaires cellulaires,
pourrait contribuer à l'établissement des liaisons moléculaires
nécessaires à la formation de contacts stables entre les
cellules endothéliales sinusoïdales et les cellules de Kupffer
[18].
Soulignons enfin que toutes les cellules endothéliales sinusoïdales
ne sont pas identiques. Les cellules endothéliales de la région
périportale possèdent des pores intracytoplasmiques moins
nombreux mais plus larges que ceux observés dans les cellules de
la région périveineuse [19]. Elles expriment certains marqueurs
absents dans la région périveineuse (l'antigène PAL-E
et la mélanotransferrine [20], par exemple) mais ont des taux d'expression
plus faibles de la protéine CD14 [14]. Ces différences structurales
et phénotypiques s'accompagnent de certaines différences
fonctionnelles [19].
Les cellules endothéliales
des autres compartiments vasculaires du foie
Les cellules endothéliales bordant les autres compartiments vasculaires
du foie se rapprochent des cellules homologues bordant les compartiments
équivalents dans d'autres organes. Ainsi, les cellules endothéliales
des artères hépatiques sont peu différentes de celles
des autres artères. Celles des veines portes et des veines efférentes
ressemblent à celles des autres veines. Enfin, les cellules endothéliales
des capillaires de l'espace porte sont identiques à celles de la
plupart des autres capillaires continus. Il existe cependant quelques
particularités phénotypiques qui distinguent ces différents
compartiments. En voici quelques exemples. Les combinaisons d'intégrines
exprimées par les cellules endothéliales varient selon leur
localisation : elles sont résumées dans le tableau
1 [10, 18]. Les cellules des artères hépatiques
expriment constitutivement et spécifiquement la protéine
d'adhésion LFA-3, normalement caractéristique des globules
blancs [16]. Les cellules des veines centrolobulaires et des veines collectrices
n'expriment pas l'antigène BNH9. Les raisons de ces particularités
phénotypiques ne sont pas connues, mais elles traduisent vraisemblablement
des adaptations spécifiques à des microenvironnements particuliers.
Architecture
vasculaire
et différenciation
endothéliale
La mise en place de l'architecture vasculaire au cours de l'organogenèse
hépatique est un phénomène particulièrement
complexe, dont beaucoup d'aspects sont encore mal connus. Deux phénomènes
complémentaires sont étroitement intriqués : a) la
mise en place d'une vascularisation adaptée aux fonctions spécifiques
du foie fœtal, dont la principale est la fonction hématopoïétique,
qui débute vers la 10e semaine de vie fœtale et
atteint son maximum entre le 3e et le 7e mois de
gestation, b) l'acquisition progressive des caractéristiques structurales
et fonctionnelles nécessaires aux fonctions spécifiques
du foie adulte.
Les événements morphologiques
Chez l'homme, l'ébauche hépatique apparaît vers
la 4e semaine, dans le mésenchyme précardiaque
(ou septum transversum), entre les deux veines vitellines, droite et gauche
[21, 22]. L'architecture vasculaire du foie fœtal est très
différente de celle du foie adulte. Elle se met en place entre
la 5e et la 10e semaine de vie intra-utérine.
Schématiquement, les trois points essentiels de l'angiogenèse
hépatique sont les suivants : les sinusoïdes ont une origine
précoce et indépendante de celle des autres vaisseaux hépatiques,
le foie fœtal contient deux réseaux interconnectés
de gros troncs veineux d'origine différente, la formation du réseau
artériel et des réseaux capillaires qui en dépendent
est tardive par rapport à celles des autres compartiments vasculaires.
La formation des sinusoïdes est le premier événement
identifiable. Dès la 5e semaine, les cordons d'hépatoblastes
envahissant le septum transversum rencontrent des capillaires préexistants,
probablement dérivés du réseau vitellin [21]. Ces
capillaires, une fois entourés par les cordons d'hépatoblastes,
donnent progressivement naissance aux sinusoïdes. Parallèlement,
l'architecture veineuse se met en place [23]. Les deux veines vitellines
s'anastomosent pour donner naissance à la future veine porte. Celle-ci
progresse à l'intérieur de l'ébauche hépatique.
Ses branches sont accompagnées par une couronne de mésenchyme,
qui joue un rôle organisateur fondamental. Il induit la différenciation
des cellules biliaires intra-hépatiques à partir des hépatoblastes
situés à son contact. Il sera colonisé ultérieurement
par les branches de l'artère hépatique et donnera ainsi
naissance aux futurs espaces portes. Dans le même temps, le principal
vaisseau afférent du foie fœtal se met en place : il dérive
de la veine ombilicale gauche. Lorsque l'ébauche hépatique
est suffisamment développée pour venir au contact de ce
gros tronc veineux, celui-ci pénètre à l'intérieur
du parenchyme hépatique et établit deux connexions : l'une
avec la veine cave inférieure par l'intermédiaire d'un canal
intermédiaire, le ductus venosus, qui se forme au sein du réseau
sinusoïdal, l'autre avec la branche gauche de la veine porte. L'architecture
veineuse caractéristique du foie fœtal est en place à
la 6e semaine (figure
8). C'est à ce moment que la première ébauche
de l'artère hépatique devient individualisable dans le futur
pédicule hépatique. Ce n'est cependant pas avant la 10e
semaine que les premières branches intra-hépatiques de l'artère
hépatique seront visibles dans les futurs espaces portes. Les vaisseaux
efférents du foie se forment à partir des veines cardinales
et se hiérarchisent progressivement au cours de la croissance du
parenchyme hépatique. Cependant, les détails de leur organisation
et leur mode de connection avec les réseaux capillaires, dont le
réseau sinusoïdal, sont encore mal connus.
Au moment de la naissance, de profonds remaniements de l'architecture
vasculaire du foie ont lieu [21]. Le ductus venosus, qui connectait la
veine ombilicale gauche à la veine cave inférieure, se ferme.
La veine ombilicale gauche régresse et se ferme à son tour
: elle pourra se reperméabiliser en cas d'hypertension portale
sévère. La veine porte devient le principal vaisseau afférent.
Elle assure la vascularisation du foie droit par des branches nées
directement de son tronc principal lors des phases précoces de
l'organogenèse. En revanche, la vascularisation du foie gauche
se fait par l'intermédiaire de connexions indirectes établies
entre la branche gauche de la veine porte et des troncs veineux issus
originellement des branches intra-hépatiques de la veine ombilicale
gauche.
L'acquisition
de la différenciation endothéliale sinusoïdale
Selon le concept actuel, que nous venons de décrire, les sinusoïdes
se forment entre la 5e et la 10e semaine de vie
fœtale à partir des capillaires du septum transversum entourés
par les cordons d'hépatoblastes envahissant le mésenchyme.
Les capillaires intra-hépatiques subissent ensuite un processus
de différenciation au cours duquel ils perdent progressivement
leurs caractéristiques initiales, comme l'organisation continue
et la présence d'une membrane basale, et acquièrent les
caractéristiques spécifiques de l'endothélium sinusoïdal
hépatique, comme la structure discontinue, la présence de
fenestrations cytoplasmiques et la disparition de la membrane basale [24-26].
Les premières cellules résidentes non endothéliales,
cellules de Kupffer et cellules stellaires, sont reconnaissables à
partir de 8 à 10 semaines de vie intra-utérine. Ce n'est
cependant pas avant la 17e semaine que la paroi des vaisseaux
capillaires intra-hépatiques acquiert des caractéristiques
générales comparables à celles des sinusoïdes
adultes.
Les mécanismes de la différenciation des sinusoïdes
hépatiques sont encore imparfaitement connus. Des études
récentes [27] suggèrent l'existence de deux processus coordonnés,
complémentaires et successifs :
Un processus de différenciation structurale, de la 5e
à la 12e semaine de la vie intra-utérine, caractérisé
par la perte progressive de PECAM-1, de certaines intégrines et
des marqueurs d'endothélium continu (figure
9), contemporaine de remaniements importants de la matrice périsinusoïdale,
caractérisés par la disparition de la laminine et l'apparition
de la ténascine, de la fibronectine et de la thrombospondine :
au terme de ce processus, les capillaires intra-hépatiques ressemblent
aux capillaires de la moelle osseuse et la matrice périsinusoïdale
ressemble à la matrice de la moelle hématopoïétique
; ces modifications structurales sont donc probablement en rapport avec
l'acquisition de la fonction hématopoïétique intra-hépatique.
Un processus de différenciation fonctionnelle, débutant
à la 10e semaine, caractérisé par l'apparition
progressive et dissociée des marqueurs caractéristiques
des cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques
adultes (CD4, récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines,
protéine CD14, aminopeptidase N) ; ce processus contribue probablement
à préparer les cellules endothéliales des capillaires
intra-hépatiques à exercer les fonctions spécifiques
qui leur sont dévolues dans le foie adulte.
L'acquisition de la différenciation caractéristique des
cellules endothéliales sinusoïdales est sous la dépendance
de facteurs microenvironnementaux. C'est ce que démontrent certains
résultats expérimentaux [28, 29]. Ainsi, au cours de la
colonisation in vitro d'explants hépatiques par des vaisseaux
capillaires d'origine péritonéale, les capillaires pénétrant
dans le parenchyme hépatique deviennent progressivement fenêtrés
et perdent leur lame basale [29]. Néanmoins, la nature et l'origine
cellulaire des facteurs responsables de l'acquisition et du maintien de
la différenciation des cellules endothéliales sinusoïdales
sont encore inconnues.
La formation
du plexus péribiliaire
Les mécanismes de formation du plexus péribiliaire sont
au moins aussi étonnants que ceux des sinusoïdes. Selon l'hypothèse
actuelle [3], les capillaires du plexus péribiliaire ne dérivent
pas de vaisseaux préexistants, mais se forment directement à
partir de cellules souches endothéliales (ou angioblastes) présentes
dans le mésenchyme portal (figure
9). L'activation de ces cellules et leur différenciation
coïncideraient avec la formation de la plaque ductale, c'est-à-dire
le début de la différenciation des cellules épithéliales
biliaires intra-hépatiques. Le développement du plexus péribiliaire
est parallèle à celui des voies biliaires intra-hépatiques.
Il se densifie au fur et à mesure de la croissance des canaux biliaires.
La naissance ne marque pas la fin de la croissance et de l'organisation
du plexus péribiliaire dont l'architecture définitive n'est
atteinte que vers l'âge de 15 ans.
À chaque compartiment
vasculaire, sa pathologie
Les principaux compartiments vasculaires du foie sont susceptibles de
présenter des lésions spécifiques. Les compartiments
veineux sont le siège de thromboses, différant par leur
contexte de survenue ou leurs étiologies les plus fréquentes.
Les thromboses portes s'observent essentiellement dans un contexte de
stase veineuse locale. Les thromboses des grosses veines sus-hépatiques,
responsables du syndrome de Budd-Chiari, révèlent souvent
des états d'hypercoagulabilité ou des syndromes myéloprolifératifs
latents. Enfin, les thromboses des veines centrolobulaires et des petites
veines collectrices, responsables de la maladie veino-occlusive, sont
essentiellement d'origine toxique (alcaloïdes d'origine végétale,
radiations ionisantes, administration d'azathioprine). Les différences
dans l'étiologie des thromboses veineuses hépatiques en
fonction de leur siège reflètent évidemment des différences
architecturales et hémodynamiques, mais pourraient également
être dues, au moins en partie, à des réponses différentes
des cellules endothéliales vis-à-vis d'agressions spécifiques.
Les lésions vasculaires les plus caractéristiques du foie
sont celles du sinusoïde hépatique. La péliose (figure
10), pathologie spécifique du sinusoïde hépatique,
est une lésion histologique définie par la dilatation pseudo-kystique
des sinusoïdes, la destruction de la paroi sinusoïdale, la dissociation
de la matrice périsinusoïdale et l'atrophie des travées
hépatocytaires de voisinage [30]. Elle n'est que le stade extrême
d'une gamme de lésions, dont la forme la moins sévère
est la dilatation sinusoïdale. Les étiologies de la péliose
sont nombreuses et variées et ont a priori peu de points
communs. La pathogénie des lésions endothéliales
est donc probablement variable mais l'évolution vers un tableau
morphologique identique est sans doute facilitée par l'accumulation
de facteurs de fragilité par l'endothélium sinusoïdal
: absence de lame basale organisée, absence de jonctions intercellulaires
dépendantes de la protéine PECAM-1, gamme réduite
d'intégrines assurant la liaison avec la matrice extracellulaire
[30]. Ces propriétés structurales contribuent à faciliter
le décollement des cellules endothéliales et la rupture
de leurs contacts intercellulaires.
Cellules
endothéliales
et pathologie hépatique
Pour illustrer le rôle des cellules endothéliales en pathologie
hépatique, nous citerons quatre exemples : la capillarisation sinusoïdale
au cours de la fibrose hépatique, les rôles différents
joués par les différentes populations de cellules endothéliales
hépatiques au cours des réactions inflammatoires, les lésions
des cellules endothéliales sinusoïdales au cours de l'ischémie-reperfusion,
le rôle sans doute sous-estimé joué par les lésions
endothéliales dans certaines pathologies hépatiques, et
notamment biliaires.
Microcirculation et fibrose hépatique
: la capillarisation sinusoïdale et ses mécanismes
Le développement d'une fibrose hépatique s'accompagne
d'un phénomène de capillarisation des sinusoïdes. Au
cours de ce processus, les sinusoïdes perdent leurs caractéristiques
distinctives et se transforment progressivement en capillaires continus,
non fenêtrés et limités par une membrane basale organisée
contenant de la laminine. Ces modifications structurales ont d'importantes
conséquences physiopathologiques. La transformation des sinusoïdes
en capillaires continus diminue les capacités d'échange
entre les hépatocytes et le sang. De plus, les modifications de
la matrice périsinusoïdale facilitent l'accumulation locale
de peptides régulateurs et de facteurs de croissance, comme les
interférons, le TGFß ou l'HGF, susceptibles de modifier à
long terme l'homéostasie tissulaire.
La capillarisation sinusoïdale est un processus adaptatif, traduisant
la réponse des cellules endothéliales sinusoïdales
aux modifications de leur microenvironnement. Des études récentes
[10] suggèrent un scénario en plusieurs phases intriquées
: synthèse et dépôt de laminine dans la matrice périsinusoïdale,
permettant la formation d'une lame basale, induction de l'expression des
intégrines récepteurs de la laminine à la surface
des cellules endothéliales sinusoïdales, activation des intégrines
par leur liaison avec la laminine, induction d'un processus morphogénétique
aboutissant à la formation d'un revêtement endothélial
continu, exprimant PECAM-1, et dépourvu de fenestrations cytoplasmiques.
Tout se passe comme si, au cours de ce processus, les cellules endothéliales
sinusoïdales parcouraient à l'envers les étapes successives
de leur différenciation au cours de l'organogenèse hépatique.
Le phénomène de capillarisation souligne l'extrême
plasticité des cellules endothéliales sinusoïdales
et leur dépendance vis-à-vis du microenvironnement.
Microcirculation hépatique
et réaction inflammatoire
Un élément essentiel de toute réaction inflammatoire
est le recrutement massif et rapide de leucocytes à partir de la
circulation sanguine. Ce phénomène nécessite l'expression,
à la surface des cellules endothéliales situées au
voisinage du foyer inflammatoire, de protéines d'adhésion
spécialisées, dont la plupart sont inductibles par les médiateurs
de l'inflammation. La nature et les propriétés de ces protéines
sont rappelées dans le tableau
3.
Dans le tissu hépatique, seules les cellules endothéliales
capillaires de l'espace porte réunissent toutes les conditions
requises pour permettre les différentes interactions moléculaires
nécessaires au recrutement des leucocytes [16, 31, 32] (tableau
4). À l'état basal, elles expriment l'ensemble des
protéines nécessaires, comme les protéines CD34,
ICAM-2 et PECAM-1. En situation inflammatoire et au cours des rejets aigus
et chroniques de greffe, les cellules endothéliales des capillaires
de l'espace porte sont capables d'exprimer l'ensemble des protéines
inductibles nécessaires, c'est-à-dire la P-sélectine,
la E-sélectine, ICAM-1 et VCAM-1 [31, 32]. Par contre, les cellules
endothéliales sinusoïdales n'expriment à l'état
basal ni la protéine CD34, ni, comme nous l'avons précédemment
souligné, la protéine PECAM-1. Leur profil d'expression
des protéines inductibles est également particulier (tableau
4). Les cellules endothéliales sinusoïdales n'expriment
pas la P-sélectine et, même en situation inflammatoire, n'expriment
la E-sélectine et VCAM-1 que de manière inconstante et à
des niveaux faibles [31, 33]. En première analyse, l'absence des
protéines CD34 et P-sélectine, essentielles pour le ralentissement
des leucocytes à la surface de l'endothélium, et celle de
PECAM-1, probablement impliquée dans la migration transendothéliale
des leucocytes, rend l'endothélium sinusoïdal mal adapté
à l'adhésion leucocytaire au cours de la réaction
inflammatoire. Il est donc possible que le principal site d'entrée
des leucocytes dans le tissu hépatique, notamment en situation
inflammatoire, soit constitué par les capillaires de l'espace porte,
apparemment beaucoup mieux adaptés à cette fonction. Des
arguments indirects, suggérant que les infiltrats inflammatoires
intralobulaires sont formés par des lymphocytes migrant à
partir des espaces portes, soutiennent cette hypothèse [34].
Il ne faut cependant pas oublier que l'endothélium sinusoïdal
est le seul revêtement endothélial de l'organisme à
être associé de façon permanente à des leucocytes
résidents, incluant les cellules de Kupffer et une population de
lymphocytes spécifiques. Cette propriété suppose
donc la capacité pour les cellules endothéliales sinusoïdales
de déterminer l'adhésion stable de sous-populations définies
de leucocytes circulants. Il est donc possible que l'adhésion des
leucocytes aux cellules endothéliales sinusoïdales, aussi
bien à l'état normal qu'en situation inflammatoire, dépende
de mécanismes différents de ceux mis en œuvre dans
le reste de l'organisme. Les cellules endothéliales sinusoïdales
expriment ainsi de manière constitutive et spécifique plusieurs
protéines d'adhésion leucocytaires, comme CD4 [35], ICAM-1
[16] et VAP-1 [36], dont le rôle en physiologie et en physiopathologie
doit être précisé.
Sinusoïdes
et ischémie-reperfusion
Les études expérimentales ont montré que l'endothélium
sinusoïdal est une des cibles privilégiées des lésions
dues à l'ischémie-reperfusion, telles qu'elles peuvent s'observer
en transplantation hépatique [37]. Les lésions endothéliales
observées dans cette situation ont un déterminisme multifactoriel
: libération de radicaux libres toxiques par les cellules de Kupffer
et les polynucléaires accumulés dans la lumière sinusoïdale,
production excessive de cytokines par les cellules de Kupffer activées,
rôle toxique de la séquestration plaquettaire favorisée
par la stase intrasinusoïdale. Les facteurs structuraux de fragilité
que nous avons déjà soulignés (absence de jonctions
intercellulaires dépendantes de PECAM-1, combinaison restreinte
d'intégrines, absence de lame basale) sont probablement responsables
de la très grande sensibilité du revêtement endothélial
sinusoïdal à ces différentes agressions. Des facteurs
fonctionnels s'ajoutent à ces facteurs structuraux. Ainsi, les
cellules endothéliales sinusoïdales sont-elles parmi les seules
cellules endothéliales de l'organisme à être dépourvues
de la protéine CD55 (decay accelerating factor) [38] qui
contribue à protéger les cellules somatiques contre le complément
activé, produit localement en grande quantité lors de l'ischémie-reperfusion
[39]. Durant l'ischémie-reperfusion, les cellules endothéliales
sinusoïdales sont avant tout des victimes et ne contribuent pas de
manière directe à la pathogénie des lésions
hépatocytaires. En particulier, il a été expérimentalement
bien démontré qu'elles ne jouent pas de rôle actif
dans la séquestration intrasinusoïdale et le recrutement intratissulaire
des polynucléaires neutrophiles et des leucocytes circulants, en
raison de l'absence constitutive de plusieurs protéines d'adhésion
leucocytaires, dont la P-sélectine et PECAM-1 [40].
Le rôle du plexus capillaire péribiliaire
en pathologie
Les capillaires de l'espace porte, et notamment ceux du plexus péribiliaire,
semblent donc être l'un des sites les mieux adaptés pour
permettre le recrutement des leucocytes dans le foie au cours des réactions
inflammatoires. Toute médaille ayant son revers, ils sont donc
également les plus exposés à devenir les cibles d'une
réaction à médiation immunitaire. C'est notamment
le cas en transplantation d'organe, où les capillaires sont connus
pour être l'une des cibles privilégiées du rejet cellulaire
[41]. Le phénomène a été vérifié
en transplantation hépatique. La destruction des capillaires péribiliaires
par les lymphocytes de l'hôte est en effet un des premiers événements
du rejet cellulaire aigu [42]. Les lésions du plexus péribiliaire
favorisent le développement ultérieur de lésions
secondaires, d'origine ischémique, des canaux biliaires interlobulaires.
Des lésions du plexus capillaire péribiliaire existent
dans d'autres pathologies hépatiques [4]. Une raréfaction
des capillaires péribiliaires est ainsi observée au cours
de la cholangite sclérosante primitive et de la cirrhose biliaire
primitive [43], sans que la nature primitive ou secondaire des lésions
vasculaires puisse être actuellement établie avec certitude.
Il est probable que des études plus attentives du plexus péribiliaire
pourraient éclairer la pathogénie de certaines lésions,
développementales ou inflammatoires, de l'arbre biliaire.
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