Traitement de l'oesophagite de reflux par les inhibiteurs de pompe à protons : de l'efficacité à la dépendance

ARTICLE

Les buts du traitement du reflux gastro-oesophagien (RGO) sont : (a) de soulager les symptômes, (b) de cicatriser les lésions d'oesophagite et (c) de prévenir les récidives et les complications. En dehors de la chirurgie anti-reflux, les traitements médicaux « classiques » du RGO (règles hygiéno-diététiques, antiacides, antidopaminergiques, et même antagonistes des récepteurs H2) étaient peu ou pas efficaces en ce qui concerne la prévention des rechutes et le traitement des oesophagites sévères et de leurs complications [1]. L'avènement des inhibiteurs de pompe à protons (IPP) durant la dernière décennie [2, 3] a marqué un progrès décisif, non seulement dans le traitement à court terme des oesophagites de reflux, mais surtout parce que l'on disposait pour la première fois d'une possibilité de traitement d'entretien très efficace. Indiquée initialement dans les oesophagites sévères, la prescription des IPP a connu rapidement un essor considérable et... de multiples dérapages ! Ainsi, il ne fait guère de doute que de nombreux patients souffrant de symptômes de RGO mais sans oesophagite macroscopique sont traités, de façon parfois empirique (sans endoscopie) par des IPP au long cours. Étant donné le remarquable soulagement des symptômes obtenu avec les IPP, on conçoit aisément la difficulté d'arrêter un tel traitement chez certains patients qui deviennent ainsi « IPP dépendants ».
Cette brève mise au point a pour objectif de fournir une synthèse des données de la littérature concernant les essais menés avec les IPP dans les oesophagites de reflux. De façon à éclairer la discussion concernant la place et le rôle des IPP dans les oesophagites, il sera d'abord effectué un bref rappel des connaissances concernant l'histoire naturelle du RGO et les principaux facteurs susceptibles d'influencer le pronostic et la réponse thérapeutique.

Histoire naturelle du RGO et facteurs pronostiques

Le terme de RGO correspond à un très large éventail d'éventualités différentes. En pratique, le RGO est pathologique lorsqu'il s'accompagne de symptômes et/ou de lésions muqueuses, mais il n'existe pas de corrélation entre l'importance des symptômes de reflux et celle des lésions d'oesophagite. Chez plus de la moitié des patients atteints de RGO, l'endoscopie est normale ou ne révèle que des lésions mineures (érythème, friabilité). La prévalence des symptômes de RGO dans la population générale est très grande, puisque 5 à 10Ê% des adultes souffrent de façon quasi quotidienne de pyrosis ou de régurgitations. La plupart de ces sujets ont recours à l'auto-médication et ne consultent pas. Seule une faible minorité de patients développe une oesophagite sévère et/ou des complications, sans d'ailleurs que celles-ci soient obligatoirement précédées de symptômes typiques de RGO.
L'histoire naturelle du RGO reste en fait assez mal connue et les résultats des études récentes sont un peu contradictoires. Certaines études suggèrent une évolution le plus souvent chronique avec des rechutes fréquentes en l'absence de traitement d'entretien efficace [2]. D'autres travaux font état de manifestations nettement plus intermittentes et d'une évolution globalement moins sévère, la maladie étant finalement contrôlée chez la majorité des patients par des traitements classiques, prescrits à la demande, et conservant leur efficacité au fil des années [4]. Cependant, la majorité des travaux s'accordent actuellement sur l'absence de tendance à l'aggravation des lésions au cours du temps, au moins lorsque l'oesophagite n'est pas d'emblée grave [5].
Au premier rang des facteurs pronostiques figurent les données de l'endoscopie oesophagienne [6] ; en effet, le risque de récidive à long terme est plus élevé chez les patients dont l'oesophagite est initialement sévère. La sévérité des lésions est globalement corrélée à la durée de l'exposition acide qui représente le principal facteur d'agression de la muqueuse oesophagienne, comme le confirme d'ailleurs l'excellente corrélation entre le degré d'inhibition de la sécrétion acide gastrique résultant de différents traitements antisécrétoires d'une part, et les pourcentages de cicatrisation correspondants observés dans les essais cliniques au cours de l'oesophagite, d'autre part. Il existe également une corrélation entre la prévalence des troubles du péristaltisme et la sévérité des lésions endoscopiques. De même, une hypotonie sévère du sphincter inférieur de l'oesophage est associée à un risque accru de récidive d'oesophagite. Enfin, une hernie hiatale irréductible s'accompagne plus souvent d'altérations de la clairance acide de l'oesophage et aggrave donc les conséquences du RGO acide. Les anomalies motrices majeures (et bien sûr la hernie hiatale) ne sont pas guéries par la cicatrisation de l'oesophagite par les IPP, expliquant ainsi les récidives fréquentes après l'arrêt du traitement d'attaque notamment dans les formes sévères d'oesophagite [7].

Efficacité des inhibiteurs de pompe à protons dans les oesophagites de reflux

Une vingtaine d'études contrôlées (dont 6 au long cours) ont étudié l'efficacité de l'oméprazole, en général par rapport à un antagoniste H2 pris comme référence [2] ; des études plus récentes avec le lansoprazole [3] ou même le pantoprazole confirment (au moins à court terme) les résultats obtenus avec l'oméprazole comme le laissaient d'ailleurs prévoir les données pharmacologiques.

Résultats à court terme (4 à 8 semaines)

Les IPP ont une efficacité spectaculaire sur les symptômes, très rapidement soulagés, et sur les lésions d'oesophagite ; cette efficacité est particulièrement nette dans les formes sévères où la supériorité des IPP sur les antagonistes H2 est la plus claire [8]. Les doses équivalentes à la dose efficace usuelle de 20 mg d'oméprazole sont de 30 mg pour le lansoprazole (légèrement supérieur sur les symptômes dans une étude) et de 40 mg pour le pantoprazole.
Une faible minorité de patients (10 à 15Ê% au maximum) sont incomplètement ou non améliorés par 20 mg d'oméprazole après 8 semaines de traitement ; dans ce cas un effet antisécrétoire insuffisant semble plus souvent la cause de cette résistance plutôt que l'existence d'un reflux biliopancréatique « alcalin ». L'objectif pharmacologique des traitements antisécrétoires étant, dans le RGO et l'oesophagite, de couvrir la totalité du nycthémère (96Ê% du temps au-dessus de pH 4), il peut être plus utile dans certains cas de doubler la dose journalière d'oméprazole (40 mg) ; au-delà de cette dose, il semble souhaitable de tester l'effet d'une double prise (20 mg matin et soir) avant d'augmenter encore la dose journalière ; toutefois l'utilisation de doses élevées (60 ou même 80 mg/j) est possible et bien tolérée. En définitive, avec ces schémas thérapeutiques on peut estimer à moins de 5Ê% la proportion d'échecs, c'est-à-dire de malades ayant encore des symptômes modérés ou sévères et/ou des lésions d'oesophagite (mis à part éventuellement quelques érosions isolées sans conséquence pratique). Il est intéressant de noter que l'évaluation des symptômes est suffisante pour juger de l'effet thérapeutique, au moins dans la majorité des cas correspondant aux oesophagites légères ou modérées ; l'absence de symptômes sous IPP va, en effet, de pair avec l'absence de lésions endoscopiques résiduelles, rendant ainsi inutile le contrôle endoscopique à la fin du traitement d'attaque.
L'efficacité des IPP est également attestée par plusieurs études contrôlées montrant la supériorité de l'oméprazole 40 mg/j ou du lansoprazole 30 mg/j sur la ranitidine (300 mg/j) dans les oesophagites sévères, résistantes à un traitement antérieur d'au moins 3 mois par les antagonistes H2.
A notre connaissance, il n'existe pas d'étude comparative directe IPP versus cisapride ou IPP versus antagoniste H2 + cisapride ou IPP versus fortes doses d'antagonistes H2. Toutefois la faisabilité et l'intérêt même de tels essais sont quelque peu discutables, les taux de succès du traitement d'attaque par les doses usuelles d'IPP atteignant et dépassant souvent 80Ê% à 4 semaines.

Résultats des traitements d'entretien

Malgré une efficacité sans précédent à court terme, le taux de rechutes dans les 6 mois suivant l'arrêt d'un traitement par IPP (ou son remplacement par un placebo) est important, d'autant plus élevé que l'oesophagite était initialement plus grave [6]. Cependant, contrairement aux traitements médicaux classiques, un traitement d'entretien continu [9] par 20 mg ou même 10 mg d'oméprazole prévient très efficacement les récidives. Une méta-analyse de 5 études contrôlées de l'oméprazole administré en traitement continu pendant 6 ou 12 mois nous a montré [10] la supériorité de l'oméprazole sur la ranitidine (150 mg matin et soir) ; ainsi avec 20 mg/j, le bénéfice en terme de maintien en rémission à 6 mois était de 30Ê% (IC : 21-39Ê%) et avec 10 mg/j il était de 20Ê% (IC : 10-30Ê%) (résultats non publiés). Par contre la «week-end thérapie » (20 mg/j vendredi samedi et dimanche) n'est pas (ou très peu) efficace. Parmi les facteurs pronostiques du maintien en rémission, il est intéressant de noter que seuls 2 facteurs indépendants étaient significatifs dans un modèle de Cox : le grade de l'oesophagite initiale (plus de récidives si oesophagite sévère initialement) et l'âge (moins de récidives chez le sujet âgé). Là encore l'absence de symptômes sous traitement par l'oméprazole avait une très forte valeur prédictive du maintien en rémission rendant inutile la surveillance endoscopique des sujets asymptomatiques.
Même si la supériorité des IPP sur les antagonistes H2 est d'autant plus nette que l'oesophagite est initialement sévère, l'oméprazole (10 et 20 mg/j) s'est également révélé supérieur en traitement d'entretien chez des patients ayant des symptômes de RGO sans érosions ni ulcérations à l'endoscopie [11]. Ainsi même une faible dose (10 mg/j) d'oméprazole paraît supérieure aux antagonistes H2 et pourrait suffire chez plus de la moitié des patients. Actuellement, cependant cette posologie n'est pas disponible en France. La raison d'une telle supériorité des IPP tient sans doute pour une large part à leur longue durée d'action et à leur capacité à contrôler la sécrétion acide post-prandiale plus efficacement que les antagonistes H2.

Efficacité dans les oesophagites graves ou compliquées

Après cicatrisation d'oesophagites graves, résistantes aux antagonistes H2, par l'oméprazole, la poursuite de ce traitement à la dose de 20 mg a permis le maintien en rémission dans 2 cas sur 3 (comparé à 10Ê% avec la poursuite de la ranitidine) [12]. De même dans le programme « compassionnel » de développement de l'oméprazole, celui-ci a été administré en moyenne 1,5 ans (extrêmes 0,5 à 5 ans) chez 272 patients dont 70Ê% ont été maintenus en rémission par 20 mg et 25Ê% par 40 mg ; très peu de sujets ont nécessité 60 mg/j.
Les IPP représentent également une avancée majeure dans le traitement des sténoses peptiques où ils se révèlent supérieurs aux antagonistes H2, ranitidine et famotidine [13, 14]. La cicatrisation des lésions d'oesophagite associées à la sténose s'accompagne d'une amélioration de la dysphagie ; le nombre total de dilatations endoscopiques nécessaires ainsi que le coût global du traitement sont réduits de manière significative par rapport aux antagonistes H2.
Plusieurs travaux ont montré une régression partielle des lésions d'endobrachyoesophage après 6 à 24 mois de traitement continu par 20 ou 40 mg d'oméprazole [15] ; cependant, l'administration isolée d'un IPP est en général insuffisante pour entraîner la disparition de toute la métaplasie, et des essais utilisant des traitements combinés avec le laser sont actuellement en cours. La constatation d'un endobrachyoesophage isolé n'est donc pas, en dehors de protocoles d'études, une indication à un traitement spécifique par les IPP.
L'efficacité des IPP sur les manifestations extradigestives (pseudo-angor ou manifestations respiratoires) du RGO font actuellement l'objet d'évaluations ; malgré certains résultats préliminaires encourageants, il est difficile de dire quelle sera la place des IPP dans ces indications particulières.

Problèmes posés par l'utilisation prolongée des IPP

Ces problèmes ne sont pas spécifiques au traitement des oesophagites de reflux mais compte tenu de la fréquence de cette affection et de son caractère souvent chronique, c'est bien sûr ici qu'ils s'expriment avec le plus d'importance non seulement pour le clinicien mais aussi pour l'économiste de la santé et la Société.

Sécurité d'emploi des IPP

Il s'agit d'un domaine qui a donné lieu, au cours de la dernière décennie, à de nombreuses polémiques, pas toujours fondées d'ailleurs sur des arguments purement scientifiques. Le développement du lansoprazole et plus encore celui du pantoprazole étant relativement récent, nous ne discuterons ici que des études concernant l'oméprazole, et de manière plus générale des effets délétères éventuels d'une inhibition sécrétoire puissante et prolongée qui constitue en fait le seul motif d'inquiétude réellement fondé. Il est clair en effet que la molécule d'oméprazole par elle-même n'est pas « génotoxique » et que la fréquence des effets secondaires est particulièrement faible, sans doute voisine de celle des antagonistes H2, réputés à juste titre pour leur excellente sécurité d'emploi.
En revanche, toute hypo ou a-chlorhydrie entraîne une hypergastrinémie responsable, chez l'animal comme chez l'homme dans certaines circonstances pathologiques chroniques (anémie de Biermer), de l'apparition de tumeurs endocrines développées à partir des cellules ECL de l'estomac. Certains facteurs endogènes comme la richesse - variable suivant les espèces - en cellules ECL du fundus gastrique, ou des facteurs génétiques associés (cas des gastrinomes survenant dans un tableau de polyadénomatose endocrine dit « NEM 1 »), semblent également influencer la susceptibilité à développer une hyperplasie ou des tumeurs endocrines. Pour l'instant les données concernant l'emploi de l'oméprazole à des doses thérapeutiques normales ou même élevées, chez des patients atteints d'oesophagite sont rassurantes [16]. La gastrinémie augmente généralement au début du traitement pour se stabiliser ensuite à des valeurs comprises entre 2 et 4 fois les valeurs normales. La proportion de patients ayant des gastrinémies très élevées (> 10 fois la normale) ne dépasse pas 5 à 10Ê% des cas et ne justifie pas une surveillance systématique [17, 18]. Les conséquences sur la muqueuse gastrique paraissent très limitées ; il est d'ailleurs possible que la légère augmentation de densité de cellules ECL observée sous oméprazole et surtout l'augmentation de la fréquence des signes histologiques de gastrite soit en partie le reflet de l'affaissement des glandes du fait de la réduction sécrétoire majeure [9]. Le rôle de l'Helicobacter pylori dans l'évolution de cette gastrite est également envisageable [19].
Parmi les autres effets potentiellement néfastes de l'inhibition sécrétoire, le développement d'une pullulation microbienne digestive haute a été récemment étudié. Une augmentation du nombre de bactéries d'origine buccale mais aussi le développement d'une flore anaérobie dans la lumière duodénale ont ainsi été rapportés après un traitement de 6 semaines par l'oméprazole chez des ulcéreux [20]. Par contre il n'existe pas d'augmentation des concentrations de dérivés nitrés potentiellement carcinogènes dans la lumière gastrique [21]. En définitive ces effets sur la flore digestive sont sans doute sans conséquences en dehors de certaines circonstances pathologiques ou thérapeutiques où une inhalation de liquide gastrique peut survenir ou chez des sujets exposés à des risques infectieux accrus, par exemple dans le tiers monde.

Coût du traitement par les IPP

Dans des affections fréquentes comme le RGO, les problèmes économiques liés au traitement et à la maladie sont de plus en plus importants. Il convient cependant d'intégrer non seulement les coûts directement liés au médicament (les IPP sont plus chers que les traitements classiques) mais aussi ceux associés au diagnostic et à la surveillance (visites, endoscopies, explorations diverses) ainsi que les coûts indirects (absentéisme par exemple). Des modèles mathématiques fondés sur une série d'hypothèses issues elles-mêmes des essais cliniques ont été appliqués à l'oméprazole [22, 23]. Ces études ont abouti à la conclusion que le traitement par l'oméprazole était globalement moins cher dans le traitement des oesophagites de gravité moyenne ou sévère que la ranitidine ou les antiacides. Pour intéressant qu'il soit, il convient cependant de formuler de nombreuses réserves concernant ce type d'approche économique qui s'applique à des systèmes de santé différents (américains ou suédois en l'occurrence), et surtout à une période courte (7 mois). Des évaluations en situation thérapeutique réelle sont donc nécessaires ; dans les sténoses [13] nous avons vu que la conclusion d'une telle étude allait dans le même sens (oméprazole moins cher que les antagonistes H2) que les modèles suscités. Il est également intéressant de noter qu'une approche thérapeutique empirique (sans investigation préalable) entraînant donc une surprescription d'oméprazole aboutit à un résultat voisin en terme de coût global qu'une attitude plus rationnelle fondée sur des investigations diagnostiques initiales (endoscopie et le cas échéant pHmétrie) [23]. Ces résultats ne peuvent bien sûr justifier à eux seuls l'utilisation empirique des IPP chez des patients atteints de RGO mais ils doivent néanmoins inciter à la réflexion et être pris en compte dans la définition des stratégies futures.

Place des IPP dans les stratégies thérapeutiques actuelles

Au cours du RGO, compliqué ou non d'oesophagite, les indications thérapeutiques sont surtout fonction de l'importance des symptômes, de l'existence et de la sévérité des lésions muqueuses, du terrain (âge, tares associées), et de l'évolution chronique ou récidivante de la maladie.
Compte tenu des données épidémiologiques et évolutives rappelées plus haut, il est certain que de nombreux patients (la grande majorité) peuvent et doivent encore être traités sans recours aux IPP. Ainsi, en l'absence de lésions endoscopiques graves, des rechutes symptomatiques espacées peuvent être traitées à la demande en reprenant, par exemple, le traitement initial efficace, y compris les plus simples (alginates/antiacides) qui sont souvent efficaces [24], et le demeurent chez un patient ayant répondu initialement à ces médicaments ou aux antagonistes H2 [4] et au cisapride. Cette attitude consistant à commencer par les traitements les plus simples (stepwise strategy) est sans doute encore la plus sage et celle qui évite le plus les prescriptions abusives d'IPP. Certains auteurs préconisent cependant une attitude inverse (top down strategy) consistant à débuter le traitement par des IPP puis à leur substituer ensuite un autre traitement (antagonistes H2 ou cisapride par exemple) ; dans notre expérience il est souvent difficile d'arrêter les IPP et la décroissance ultérieure peut s'avérer difficile. Cette réserve à l'égard de l'usage des IPP de première intention sera cependant à reconsidérer en fonction des données à venir sur l'efficacité de faibles doses d'IPP (10 mg d'oméprazole par exemple) et surtout de leur tolérance à très long terme.
Chez un sujet jeune des rechutes symptomatiques rapprochées (plus de 3 par an) doivent faire discuter une intervention chirurgicale, même en l'absence de lésions graves d'oesophagite. Les IPP n'ont, en effet, dans ce cas que la place d'un éventuel traitement d'attente de la chirurgie. Qu'il s'agisse d'un Nissen « ouvert » [25] ou laparoscopique (pourvu que l'opérateur possède les compétences techniques nécessaires), la chirurgie demeure certainement l'option la plus « coût/efficace », même si les résultats à long terme comportent un taux non négligeable de détériorations [26] et une morbidité séquellaire sous-estimée dans la majorité des études chirurgicales [27].
Les IPP ont en revanche une place, à notre avis irremplaçable chez les sujets âgés [28] et/ou à haut risque chirurgical ; il est alors légitime de prescrire un traitement continu en déterminant individuellement la plus faible dose efficace. En pratique, dans les oesophagites sévères ou compliquées de sténoses, les IPP se révèlent d'une grande efficacité et d'un emploi très simple ; ils sont parfaitement tolérés et ne peuvent en général être remplacés par un antagoniste H2 ou même par une association anti-H2-prokinétique. Quant aux traitements à fortes doses d'antagonistes H2 ils n'ont probablement aucun intérêt en ce qui concerne la tolérance, et ils coûtent plus cher que les IPP. Ces patients correspondent très spécifiquement au groupe des oesophagites que l'on pourrait appeler « IPP dépendantes » car il n'existe pour eux aucune alternative, médicale ou chirurgicale, valable.
Reste enfin un groupe de patients « intermédiaires », d'âge moyen (45 à 65 ans ?), parfaitement asymptomatiques sous IPP, « moins bien » sous antagonistes H2, et sans lésions résiduelles autres que quelques érosions à l'endoscopie. Faut-il opter pour la chirurgie ? Faut-il poursuivre (indéfiniment sans doute) le traitement par les IPP ? Faute de données réellement scientifiques, il convient de se garder de réponses a priori simplistes concernant par exemple le coût des traitements ou les risques à long terme. L'abaissement des coûts indirects du traitement médical par les IPP, le coût très élevé des complications (même exceptionnelles) de la chirurgie ne plaident pas forcément en faveur de la chirurgie même, et peut-être surtout, depuis la diffusion de la chirurgie laparoscopique ! Quant aux risques liés à une inhibition puissante et prolongée de la sécrétion acide ils paraissent de plus en plus faibles au fur et à mesure que l'expérience s'accroît. Il faut donc s'attendre à ce que, au moins dans les années à venir, le groupe des « oesophagites IPP dépendantes » augmente encore ! Faut-il s'en plaindre ou s'en inquiéter ? Personnellement, j'y vois plutôt l'émergence d'une thérapeutique majeure et longtemps attendue, mais aussi l'occasion indiscutable de mieux évaluer à plus long terme l'intérêt des différentes options désormais possibles dans une affection particulièrement fréquente.

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