SIDA et tube digestif

ARTICLE

Les manifestations digestives de l'infection par le VIH sont dominées par les candidoses oesophagiennes et les diarrhées infectieuses. Les diarrhées aiguës sont peu différentes de celles de l'immunocompétent. En revanche, les diarrhées chroniques, qui sont d'autant plus fréquentes que l'immunodépression progresse, deviennent au stade SIDA le problème central de l'infection par le VIH chez 10 à 20 % des malades, notamment en termes de qualité et d'espérance de vie. Le domaine des diarrhées infectieuses au cours de l'infection par le VIH est particulièrement évolutif. Presque chaque année, le rôle de nouveaux agents pathogènes, surtout parasitaires et viraux, est démontré. L'épidémiologie des infections intestinales elle-même est évolutive. Par exemple, la diffusion de l'utilisation de la zidovudine (AZT), qui possède une activité chimique propre anti-Salmonella, a abouti à une diminution d'incidence de cette infection. Il faut donc régulièrement s'arrêter pour faire le point, en ayant conscience que les vérités du moment deviendront pour beaucoup rapidement caduques.
La littérature sur les manifestations digestives de l'infection par le VIH est dispersée, puisqu'elle se répartit entre les revues d'hépato-gastroentérologie, de médecine interne, d'infectiologie traditionnelle et de « sidologie ». La qualité des travaux publiés dans un domaine neuf, « porteur », et inter-disciplinaire, est inégale. Il arrive aussi que les études elles-mêmes soient de bonne qualité, mais que la discussion conceptuelle, par exemple sur les mécanismes de la diarrhée, soit médiocre du fait d'un manque de culture gastroentérologique des auteurs.
Les gastroentérologues peuvent cependant trouver deux intérêts au contact de cette littérature. Le premier, et le plus évident, est de rester à jour pour assumer correctement la prise en charge gastroentérologique des malades infectés par le VIH. Le deuxième est de tenter de tirer parti des progrès cognitifs faits chez l'immunodéprimé, qui ont pour certains valeur universelle. Ainsi le domaine de l'infectiologie intestinale de l'immunocompétent a-t-il déjà bougé « grâce » au VIH. Ainsi également, certains travaux fondamentaux portant sur les mécanismes de l'entéropathie associée au VIH feront sans doute évoluer les connaissances sur le fonctionnement de la barrière muqueuse intestinale.

Atteintes infectieuses oesophagiennes

Elles surviennent tôt ou tard chez 40 % des malades infectés par le VIH, et sont dominées par les candidoses [1]. Un consensus tend à se dégager pour ne pas faire d'emblée de fibroscopie oeso-gastro-duodénale chez des patients ayant une candidose buccale évidente et une simple odynophagie [1, 2]. Le traitement par le fluconazole, à la dose de 100 mg/jour, guérit cliniquement et anatomiquement les candidoses oro-pharyngées et oesophagiennes dans 90 à 95 % des cas [3, 4]. Si les symptômes ne s'amendent pas en moins de 10 jours, une fibroscopie oeso-gastro-duodénale, avec prélèvements multiples [1, 2], est nécessaire pour arriver au diagnostic des autres atteintes organiques oesophagiennes, dominées par les ulcères ou ulcérations à cytomégalovirus, à Herpes simplex virus, ou idiopathiques. Après traitement efficace d'une candidose oesophagienne, et en l'absence de traitement d'entretien, la récidive de la candidose survient dans 90 % des cas ; elle est symptomatique 2 fois sur 3, et répond bien habituellement à la reprise du traitement oral [3]. L'idée d'un traitement d'entretien ne s'est pas imposée, du fait de l'émergence des candidoses résistantes aux antifongiques. En effet, ces résistances, exceptionnelles au-dessus d'un taux de lymphocytes T4 de 200/mm³ [5], sont liées à l'utilisation passée d'antifongiques [4-6], et sembleraient correspondre à une résistance acquise par mutation de souches présentes d'emblée [6]. La corrélation réputée mauvaise entre les résistances cliniques et les résultats des antifongigrammes s'avère assez bonne en utilisant des techniques microbiologiques affinées [5].

Diarrhées infectieuses

Bactéries

Trois études ont contribué à préciser la fréquence et les facteurs de risque des diarrhées nosocomiales à Clostridium difficile au cours de l'infection par le VIH. Chez les patients hospitalisés, la prévalence du portage asymptomatique de Clostridium difficile est faible, inférieure à 5 % [7]. L'incidence des diarrhées à Clostridium difficile est de l'ordre de 5 % des admissions [8]. Les facteurs de risque de cette diarrhée nosocomiale sont, en analyse multivariée, la prise de clindamycine, et le temps cumulé de séjour en milieu hospitalier dans les deux mois précédant l'apparition de la diarrhée [8]. En plus de cette situation générale, de petites épidémies nosocomiales peuvent être observées. Au cours de l'une d'entre elles, il a pu être démontré par biologie moléculaire que la même souche de Clostridium difficile était en cause dans la majorité des cas épidémiques [9]. Cette souche est restée présente dans le service contaminé pendant six mois, jusqu'à ce que des mesures d'hygiène spécifiques soient prises (figure 1). Les cas ont été observés en différents endroits du service, suggérant que le germe a été véhiculé par le personnel soignant, et s'est implanté dans divers sites environnementaux, en plus de la contamination entre malades.

Parasites

* Cryptosporidiose

La cryptosporidiose se traduit cliniquement classiquement par une diarrhée aiguë spontanément résolutive chez l'immunocompétent, et une diarrhée chronique fluctuante chez l'immunodéprimé. Il existe cependant des situations intermédiaires. Ainsi, chez les enfants africains dénutris, et par là même sans doute immunodéprimés, la prévalence et la présentation clinique de la cryptosporidiose ne sont pas très différentes, selon que les enfants sont ou non infectés par le VIH [10]. Chez les adultes infectés par le VIH, mais ayant plus de 200 lymphocytes T4/mm³, l'évolution de la diarrhée est le plus souvent auto-limitée [11]. En dessous de 200 T4/mm³, la diarrhée est habituellement chronique et compliquée de dénutrition. Cryptosporidium parvum infecte toujours la muqueuse de l'intestin grêle, parfois celle de l'oesophage, de l'estomac et du côlon, souvent la muqueuse des voies biliaires, exceptionnellement les muqueuses bronchiques ou nasales [12]. Bien que le parasite reste sous les microvillosités des entérocytes, une inflammation muqueuse est habituelle, expliquant en partie la malabsorption, qui contribue elle-même à la diarrhée et à la dénutrition [13]. La composante sécrétoire de la diarrhée, démontrée chez l'homme dès 1985 par Modigliani et al., rend compte des grandes diarrhées cholériformes parfois observées aux stades ultimes de la maladie. Les mécanismes de cette sécrétion sont encore obscurs. Guarino et al. ont montré qu'un facteur thermolabile contenu dans des selles de veaux infectés par Cryptosporidium parvum induisait une sécrétion du jéjunum humain en chambre de Ussing [14]. Cependant, rien ne prouve actuellement que ce facteur soluble soit produit par le parasite lui-même, plutôt que par l'entérocyte infecté, ou par les cellules inflammatoires et/ou nerveuses de la muqueuse.
Aucun traitement antiparasitaire n'avait jusqu'en 1994 fait la preuve de son efficacité clinique au cours des cryptosporidioses. L'étude randomisée en double insu de Clinton White et al. [15] a mis fin à cette situation, en apportant la démonstration de la supériorité de la paromomycine, à la dose de 1,5 à 2 g/jour, par rapport au placebo, dans la diarrhée induite par Cryptosporidium parvum. Cet aminoside, dont l'effet antiparasitaire avait été suggéré in vitro, n'éradique pas le parasite. Il réduit cependant la diarrhée chez la plupart des patients le temps de son utilisation. Il est ainsi de plus en plus utilisé au long cours, à des doses allant de 1 à 2 g/jour. Bissuel et al. ont démontré qu'il n'y avait pas à ces doses de résorption sanguine notable de l'aminoside [16], malgré l'altération de la barrière muqueuse intestinale, et donc pas de risque à long terme de néphrotoxicité et d'ototoxicité. Parallèlement aux essais thérapeutiques, des recherches sont en cours pour comprendre les rôles respectifs de l'immunité humorale et cellulaire dans les défenses naturelles de l'homme contre le parasite. En fait, la réponse humorale spécifique (IgG, IgM, IgA et IgA sécrétoires, dans le sang et les selles) a lieu normalement chez les patients sidéens [17]. La perte de l'immunité cellulaire, en partie médiée par les lymphocytes T4, joue donc sans doute un rôle clinique prédominant, même si l'administration entérale de colostrum hyperimmun bovin, contenant des doses très supraphysiologiques d'anticorps contre le parasite, a suscité pendant un temps des espoirs thérapeutiques.

* Microsporidioses

Les microsporidioses intestinales humaines [18], connues depuis 1985, s'avèrent occuper un rôle épidémiologique majeur dans les diarrhées chroniques, à parité avec les cryptosporidioses [11]. Enterocytozoon bieneusi est l'agent le plus fréquent de ces diarrhées. Ce dernier infecte, comme Cryptosporidium parvum, les cellules épithéliales intestinales et parfois biliaires. Septata intestinalis, individualisé plus récemment aux États-Unis, mais présent en fait dans toutes les régions du monde [19], infecte également les macrophages du chorion. Il est présent diffusément dans l'organisme, en particulier dans les urines. Une étude cas-témoins a montré que Enterocytozoon bieneusi était aussi fréquent dans la muqueuse duodénale de patients ayant, ou n'ayant pas, la diarrhée [20]. Les auteurs ont mis en doute le rôle pathogène du parasite. Cette étude a cependant à juste titre été contestée [21]. Sans technique validée de quantification parasitaire, on peut en effet imaginer qu'il existe, comme pour la cryptosporidiose, des porteurs sains, tant que l'immunodépression n'est pas majeure. Le métronidazole et l'albendazole sont utilisés empiriquement pour tenter de réduire la diarrhée due aux microsporidioses. En attendant les résultats des essais contrôlés, une étude ouverte suggère que l'albendazole, à la dose de 400 mg x 2/jour pendant un mois, réduit en moyenne de moitié la fréquence des selles de malades infectés par Enterocytozoon bieneusi [22].

Virus

Les atteintes digestives à cytomégalovirus (CMV) représentent par ordre de fréquence, après les rétinites, la deuxième cause d'atteinte d'organe par le CMV au cours de l'infection par le VIH. Elles sont dominées par les colites et surviennent habituellement chez des malades très immunodéprimés (lymphocytes T4 < 100/mm³). Dieterich et al. ont rapporté les résultats du premier essai contre placebo du ganciclovir au cours des colites [23]. Pour des raisons éthiques, cet essai a été limité en durée à 14 jours. Le critère principal de jugement était l'évolution entre J0 et J14 d'un score de gravité de la colite, combinant lésions endoscopiques et histologiques. Ce score s'est amélioré chez 63 % des malades du groupe ganciclovir, contre 37 % seulement dans le groupe placebo (P < 0,04). Parallèlement, des tendances évolutives qui n'atteignaient pas le seuil de significativité ont été notées pour le poids (stabilisation dans le groupe ganciclovir, aggravation de l'amaigrissement dans le groupe placebo) et pour la fièvre (tendance moyenne à la baisse dans le groupe ganciclovir, à la hausse dans le groupe placebo). Cette étude légitime donc a posteriori l'utilisation empirique large du ganciclovir dans les colites à CMV. Kotler avait d'ailleurs démontré dans une comparaison historique que l'utilisation du ganciclovir pouvait enrayer puis inverser la dénutrition spontanée qu'il avait observée avant de disposer du médicament. Un autre problème au cours des colites à CMV est d'arriver au diagnostic, et de préciser la valeur pathologique des formes de colites intermédiaires entre un côlon strictement normal et une colite avérée à CMV (ulcérations endoscopiques et inclusions nombreuses en histologie). A partir d'une lésion iléale circonscrite, perforée et opérée [24], Genta et al. ont montré que le nombre apparent de cellules intestinales infectées par le CMV dépend de l'outil de mesure. Ainsi, dans cette étude, la lecture histologique de routine n'a permis de détecter que les cellules contenant des inclusions cytomégaliques, traduisant l'effet cytopathogène apparent du virus. En immunohistochimie, avec des anticorps dirigés contre le CMV, les cellules cytomégaliques chorioniques, endothéliales et musculaires lisses ont été colorées, mais d'autres cellules voisines, de morphologie normale, l'ont été aussi. En hybridation in situ, ce sont presque toutes les cellules musculaires lisses immédiatement autour de la lésion qui ont exprimé le signal, suggérant que la simple détection des inclusions sous-estime largement l'importance de l'infection colique à CMV. L'étude prospective de Mentec et al. va dans le même sens [25]. En effet, au sein du groupe de malades n'ayant pas d'inclusions au moment de la coloscopie initiale, le risque actuariel de survenue ultérieure d'une colite à CMV s'est avéré notable chez les patients ayant initialement une culture virale des biopsies coliques positive pour CMV, et nulle chez ceux ayant au moment de la première coloscopie une recherche d'inclusions négative et une culture virale négative.
Le rôle des virus à tropisme entérique dans les diarrhées aiguës et chroniques au cours de l'infection par le VIH a été recherché par étude en microscopie électronique des selles [26] (Tableau 1). Les adénovirus, connus comme étant pathogènes chez l'adulte immunocompétent, ont été trouvés significativement plus souvent dans les selles de patients avec diarrhée que sans diarrhée, suggérant leur rôle pathogène au cours de l'infection par le VIH. Il en a été de même pour les astrovirus, rarement responsables de diarrhées chez l'adulte immunocompétent. Les auteurs ont enfin isolé, particulièrement chez les malades atteints de diarrhée chronique, des picobirnavirus, dont le rôle pathogène chez l'homme n'était pas jusqu'à présent établi. Ces diarrhées présumées virales ont été observées à tous les stades d'immunodépression.

Entéropathie associée au VIH

Il est maintenant établi que le VIH peut infecter, tout au long du tractus digestif, les lymphocytes et les macrophages du chorion muqueux, et certains lymphocytes intra-épithéliaux. L'infection des entérocytes de l'intestin grêle n'a jamais été démontrée. En revanche, l'hypothèse que certains colonocytes humains, en particulier des cryptes, puissent être infectés a été suggérée par des études immuno-histochimiques de muqueuse colique chez des malades atteints par le VIH. Cette hypothèse s'est trouvée renforcée par le fait qu'in vitro certaines lignées épithéliales coliques tumorales humaines, en particulier HT-29, peuvent être infectées par le VIH. Le récepteur sur lequel se fixe le VIH avant d'entrer dans le colonocyte est un récepteur sphingolipidique, le galactosyl-céramide [27]. Dans ce modèle de culture, seuls 10 % des colonocytes environ sont infectés. Néanmoins, Asmuth et al. ont cherché à mettre en évidence, au sein des cultures infectées, des perturbations fonctionnelles des colonocytes, par rapport à des cultures non infectées [28]. L'expression des enzymes de la bordure en brosse s'est avérée ainsi significativement réduite pendant les premiers jours de culture. De même, il existait dans les cultures infectées une augmentation exagérée de la concentration intracellulaire en calcium après stimulation par un ionophore du calcium.
La conséquence anatomo-clinique de l'infection de ces diverses cibles cellulaires muqueuses intestinales pourrait être une entéropathie chronique évolutive. Kotler et al. ont étudié la muqueuse rectale de patients infectés par le VIH, à tous les stades de la maladie, avec ou sans diarrhée [29]. A partir de broyats de muqueuse, ils ont obtenu un reflet semi-quantitatif de la charge virale muqueuse en VIH, par détermination en technique ELISA de l'antigénémie p24. Malgré quelques chevauchements, cette étude démontre l'existence d'une colite inflammatoire chronique, dont l'histoire est parallèle à l'histoire naturelle de l'infection (figure 2). Ainsi, aux stades précoces de l'infection (T4 > 400/mm³), la muqueuse est normale ou subnormale. Aux stades intermédiaires, apparaît une inflammation muqueuse constituée, alors que les taux d'antigénémie p24 et de cytokines intramuqueuses sont à leur maximum. Au stade SIDA, on assiste à une réduction progressive des lymphocytes T4, tués par le VIH, et à une réduction de l'infiltrat inflammatoire. On peut ainsi parler de maladie inflammatoire intestinale viro-induite et autolimitée. Par rapport aux maladies inflammatoires intestinales de l'immunocompétent, les lésions sont moins sévères. Il n'y pas habituellement de lésions endoscopiques visibles, bien que d'exceptionnelles pseudo-maladies de Crohn idiopathiques, avec fissures, mais sans granulomes, aient été décrites, à l'étage iléal [30] et colique [31], chez des patients infectés par le VIH, et encore peu immunodéprimés. La corrélation significative, dans l'étude de Kotler et al. [29] entre l'importance de la charge virale p24, l'existence de lésions inflammatoires, et celle d'une diarrhée, suggère que certaines diarrhées chroniques dites idiopathiques au cours de l'infection par le VIH seraient bien liées à l'infection de la muqueuse intestinale par le VIH. Cette hypothèse est encore renforcée par les résultats longitudinaux d'une étude sur l'entéropathie induite par le SIV chez des macaques [32]. Chez les animaux infectés, des perturbations de l'architecture duodénale (en particulier lésions cryptiques proches de celles de la GVH), et des anomalies des épreuves fonctionnelles intestinales (D-xylose) apparaissent dès les premières semaines d'infection, et bien avant l'apparition de la diarrhée.
Quel que soit le rôle exact du VIH, plusieurs études récentes se sont intéressées à des aspects encore peu explorés des anomalies histologiques et fonctionnelles intestinales rencontrées chez les malades atteints par le VIH. Benhamou et al. ont décrit, chez 20 % environ de 54 malades consécutifs ayant eu des biopsies duodénales, une accumulation de gouttelettes lipidiques dans les entérocytes et le chorion muqueux [33]. Ces anomalies étaient corrélées avec un taux significativement réduit de cholestérolémie et de triglycéridémie. En l'absence d'obstacle lymphatique, la cause de ce stockage lipidique muqueux n'est pas connue. La perméabilité intestinale, mesurée par test lactulose-mannitol, est significativement altérée au stade SIDA, même chez les malades n'ayant pas de diarrhée [34] (figure 3). Toujours au stade SIDA, une entéropathie exsudative a minima a été documentée par mesure des concentrations fécales en alpha1-antitrypsine chez les patients ayant une hypo-albuminémie [35]. L'importance de l'exsudation était corrélée à la sévérité de l'hypo-albuminémie, mais non à la présence d'une diarrhée. Chez les malades ayant une diarrhée importante, avec ou sans infection opportuniste intestinale, les taux plasmatiques de VIP sont significativement élevés [36]. Ces taux régressent nettement lors du traitement par l'octréotide, cela contribuant peut-être à expliquer le mécanisme d'action du médicament. L'immunité humorale intestinale a fait l'objet de 3 études en 1994. Dans le sang, il existe au cours de l'infection par le VIH une élévation progressive du taux des IgA, et notamment des IgA sécrétoires [37]. Les IgA1 sont sur-représentées par rapport aux IgA2, alors que ces dernières sont réputées davantage protectrices que les IgA1. Dans le liquide intestinal, on retrouve le même déséquilibre au profit des IgA1, souvent monomériques au lieu d'être sous forme sécrétoire [38]. Ce déséquilibre est expliqué par la réduction élective du nombre des plasmocytes muqueux à IgA2. Dans le liquide intestinal comme dans les selles [39], on retrouve des IgA sécrétoires dirigées spécifiquement contre les protéines du VIH, et ce d'autant plus que les malades rapportent une diarrhée ancienne.

Lymphomes

La prévalence des lymphomes non hodgkiniens est en forte progression chez les patients infectés par le VIH. L'atteinte des organes intra-abdominaux est fréquente. L'atteinte isolée oesophagienne, gastro-duodénale ou recto-colique, est possible. Dans ces cas, le diagnostic peut se faire grâce aux biopsies per-endoscopiques. Dans d'autres cas, il existe une atteinte multifocale intra-abdominale, englobant des segments de l'intestin grêle, à distance de l'angle de Treitz et de la valvule iléo-cæcale. Dans ces cas, révélés en général par des douleurs abdominales et une altération de l'état général avec fièvre, l'examen tomodensitométrique abdominal permet de localiser les lésions et de choisir le geste complémentaire nécessaire à l'obtention d'une preuve histologique [40]. En cas d'atteinte péritonéale associée, la coelioscopie s'avère utile [41]. Elle permet un diagnostic histologique des lésions péritonéales, dont l'aspect est déjà évocateur : plaques surélevées pour les lymphomes, granulations pour les mycobactérioses, tuméfactions rougeâtres pour le sarcome de Kaposi [42].

Lésions ano-périnéales

La prévalence des cancers épidermoïdes de l'anus est anormalement élevée chez les malades infectés par le VIH [43]. Le surcroît de risque est le plus élevé chez les hommes homosexuels, mais on sait que les homosexuels non séropositifs, par le biais des lésions épithéliales induites par le virus HPV (Human papillomavirus), ont déjà un risque supérieur à celui de la population générale. Cependant, l'immunodépression per se joue probablement un rôle, car les lésions épithéliales induites par HPV sont plus sévères chez les homosexuels séropositifs que chez les homosexuels séronégatifs [44], et elles se voient également chez les femmes séropositives [45]. Les traitements lourds des cancers avérés de l'anus, associant radiothérapie et chimiothérapie, sont globalement moins efficaces et moins bien tolérés chez les patients infectés par le VIH, uniquement au stade SIDA [46].
Dans le domaine des ulcérations ano-rectales, les ulcères ou ulcérations idiopathiques ne sont pas exceptionnels [47]. Ce diagnostic ne doit être prononcé qu'après deux séries de biopsies négatives, en particulier pour le CMV et pour Herpes simplex virus. La corticothérapie empirique n'est pas efficace.

Prise en charge diagnostique et thérapeutique de la diarrhée

Parallèlement à l'identification des agents pathogènes, et à la mise au point des techniques diagnostiques correspondantes, les modalités de la prise en charge diagnostique des diarrhées évoluent [48-50]. Les examens de selles répétés s'imposent comme l'examen de première intention et permettent maintenant le diagnostic de la plupart des infections intestinales, y compris des microsporidioses. Cependant, certaines infections comme les mycobactérioses intestinales et les atteintes digestives à CMV ne peuvent être diagnostiquées que par les examens endoscopiques, qui s'imposent en deuxième intention en cas d'examens de selles négatifs. La coloscopie peut néanmoins être nécessaire d'emblée en cas de diarrhée très fébrile et/ou hémorragique, ou de météorisme douloureux abdominal avec dilatation colique radiologique [31].
Dans le domaine du traitement symptomatique des diarrhées chroniques invalidantes, il faut noter cette année la publication du premier essai de l'octréotide (400 à 1 200 µg/jour), contre placebo associé au traitement symptomatique habituel (lopéramide), montrant une réduction significative du poids de selle (figure 4) et, à un moindre degré, de la fréquence des selles [51]. A noter que la stéatorrhée, dont on sait qu'elle peut être majorée par l'octréotide, n'a pas été mesurée dans cette étude.

Urgences abdominales

Les urgences chirurgicales abdominales (occlusion, hémorragie et perforation intestinales, cholécystite aiguë), dominées par les atteintes d'organes à CMV et les lymphomes, sont grevées d'une mortalité péri-opératoire de 12 à 34 %, représentant une multiplication par 2 à 4 fois du risque observé chez les immunocompétents [52]. Le cliché de l'abdomen sans préparation et l'examen tomodensitométrique abdominal sont les plus utiles aux investigations d'urgence [40]. En cas de colite compliquée de dilatation colique aiguë sans perforation évidente, le drainage aspiratif du côlon associé au traitement médical de la cause infectieuse sont une alternative possible à la colectomie subtotale en urgence [31].

CONCLUSION

REFERENCES

L'importance des références est indiquée par :
* article intéressant
** article très important


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