Infection, antibiotiques et insuffisance hépatocellulaire

ARTICLE

L'infection bactérienne est une complication fréquente et grave de l'insuffisance hépatique aiguë ou chronique. Au cours de l'insuffisance hépatique aiguë, la fréquence des bactériémies varie de 20 à 90 % [1, 2] avec une mortalité de 40 à 60 % [3]. Si l'on considère l'ensemble des germes responsables des infections quelle que soit leur porte d'entrée, les germes le plus souvent trouvés sont des cocci Gram positif [2], alors que les infections du liquide d'ascite et les septicémies associées sont surtout liées à des bactéries Gram négatif [4]. Cette incidence élevée des infections bactériennes est liée à l'immunosuppression sous-jacente de l'insuffisance hépatique aiguë ou chronique. Différents mécanismes sont responsables de la diminution des défenses de l'organisme comme l'altération des fonctions des cellules de Kupffer, des polynucléaires neutrophiles, des monocytes-macrophages et une diminution de l'activité de facteurs circulants tels que la fibronectine, les opsonines ou les divers facteurs chimiotactiques incluant ceux du complément [5]. Associée à ces déficits immunitaires, la fonction de biotransformation des médicaments du foie est aussi perturbée et donc celle des antibiotiques. Le ralentissement de cette biotransformation des antibiotiques a surtout été observé chez les malades atteints de cirrhose ou d'hépatite chronique. Les conséquences thérapeutiques conduisent essentiellement à réduire la posologie ou à élargir les intervalles de prise. Cependant, contrairement aux malades ayant une insuffisance rénale, chez les malades ayant une insuffisance hépatocellulaire, les tests usuels de fonction hépatique ne permettent pas d'adapter la posologie. Nous nous attacherons à rappeler les modifications trouvées au cours de l'insuffisance hépatique chronique, les principales infections rencontrées ainsi que les différents schémas thérapeutiques que l'on peut proposer tout en sachant qu'il n'y a actuellement aucun consensus.

Facteurs déterminant l'élimination hépatique des antibiotiques

Le foie joue un rôle central dans la biotransformation des produits liposolubles qui sont métabolisées en produits hydrosolubles afin d'être éliminées [6]. Les réactions de phase I sont surtout des réactions d'oxydation effectuées dans le réticulum endoplasmique lisse par les cytochromes P450 localisés dans les régions péricentrales. Ces réactions vont donner lieu à des métabolites pharmacologiquement actifs ou inactifs. Une modification de ces réactions d'oxydation survient surtout dans les hépatites aiguës virales ou alcooliques. Dans les hépatites chroniques sans cirrhose ou dans la cirrhose biliaire primitive à un stade précoce, il y a peu d'anomalies de ce métabolisme oxydatif. Bien que le métabolisme de phase I inactive le produit, il peut aussi augmenter l'effet pharmacologique du produit mère en donnant un métabolite ayant soit une plus grande activité et potentiellement toxique ou soit une activité intrinsèque plus faible mais à demi-vie augmentée. Les réactions de phase II ou synthétiques vont transformer le médicament en un métabolite plus polaire biologiquement inactif essentiellement par des réactions de glycuronidation. Les enzymes responsables sont surtout localisés dans le réticulum endoplasmique rugueux des régions périportales. Ces réactions vont entraîner une inactivation du médicament. Cependant, il existe des exceptions avec formation de métabolites actifs par acétylation (isoniazide, ceftriaxone) et méthylation. Ces réactions de glycuronidation ont été bien étudiées dans les maladies hépatiques aiguës et chroniques et sont relativement bien conservées.
Comme il est impossible de mesurer la quantité d'un médicament à son site d'action, on utilise des modèles permettant de prédire l'effet thérapeutique (figure 1). Le taux plasmatique d'un médicament dépend de plusieurs réactions incluant : l'absorption intestinale, la lésion aux protéines plasmatiques, le volume de distribution (VD), la biodisponibilité systémique et la clairance (CI) sanguine.
L'absorption intestinale a été peu étudiée. Dans l'hypertension portale ou la cirrhose, certains produits peuvent avoir une absorption et un pic sérique retardés mais les mécanismes et la signification clinique de ce retard restent inconnus. La liaison aux protéines peut être altérée par l'hypoalbuminémie ou par des modifications qualitatives. Le volume de distribution des médicaments peut être modifié par diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, par augmentation de la liaison tissulaire et par altération de la composition de l'organisme. L'ascite a ainsi des conséquences majeures sur le VD. Cette modification du VD peut être responsable de l'allongement de la demi-vie (t1/2). En effet, la t1/2 est proportionnelle au VD et inversement proportionnelle à CI (t1/2 = (VD) x (0,693)/CI). Ainsi des modifications de t1/2 peuvent ne pas représenter des modifications de la CI mais être directement proportionnelles aux modifications de distribution du médicament. La CI reflète le profil d'élimination d'une substance en termes de ml de plasma ou sang débarrassé de cette substance en fonction du temps. La majorité des médicaments est éliminée par le foie et le rein, la CI systémique est alors la somme de la CI hépatique et de la CI rénale. La CI hépatique est dépendante de 2 processus. Le premier est le taux auquel le substrat est délivré à la masse hépatocytaire, directement lié au flux sanguin hépatique. Le second est l'efficacité de l'hépatocyte à extraire le produit appelé coefficient d'extraction (CI hépatique = flux sanguin hépatique x coefficient d'extraction). La CI d'un médicament est habituellement classifiée suivant le facteur limitant. Les antibiotiques sont surtout « capacité limitée » et ont ainsi des clairances faibles. Les médicaments « flux limité » sont ceux pour lesquels l'étape enzymatique n'est pas limitante. La biodisponibilité systémique est la proportion du médicament qui reste après le premier passage hépatique. Ainsi, les produits qui sont normalement rapidement extraits par le foie ont une extraction diminuée en cas de cirrhose et deviennent plus « flux indépendant » et « capacité limitée ». La CI systémique des produits peut aussi être altérée en cas de diminution de la CI rénale qui devrait toujours être évaluée dans les études des médicaments dans les maladies hépatiques.
De façon générale, les malades ayant une cirrhose compensée (Child A) nécessitent une adaptation minimale des doses. En cas de cirrhose Child C, décompensée et d'hépatite alcoolique, les doses des médicaments à métabolisme hépatique doivent être modifiées et adaptées également aux modifications de la CI rénale.

Pharmacologie des antibiotiques au cours de la cirrhose

En raison de leur faible toxicité et de leur index thérapeutique élevé, un ajustement des doses ou des intervalles de prescription des antibiotiques est rarement nécessaire. Il existe cependant quelques modifications de certaines données pharmacocinétiques qui peuvent influencer la prescription surtout s'il existe une insuffisance rénale associée à l'insuffisance hépatocellulaire.

Bêta-lactamines

Elles sont constituées de 4 groupes d'antibiotiques ayant en commun un noyau bêta-lactame. Parmi les pénames, les pénicillines G, V et M ont une cinétique influencée par l'insuffisance rénale et non par l'insuffisance hépatocellulaire, à l'exception de la naficilline [7]. La CI totale de la naficilline est réduite de 50 % avec une prolongation de la t1/2 et une augmentation du VD. Comme pour tous les dérivés isoxazolés, une augmentation des transaminases est fréquente et réversible à l'arrêt du traitement [8]. Les pénicillines A, ampicilline et amoxicilline ont une t1/2 prolongée avec une réduction de la CI totale associée à une CI métabolique augmentée, et un ajustement des doses n'est nécessaire qu'en cas d'insuffisance rénale associée [9]. Les carboxy-pénicillines comme la carbénicilline et la ticarcilline ont une t1/2 très allongée en cas d'insuffisance hépatocellulaire surtout s'il existe une insuffisance rénale associée [10]. Parmi les amidino-pénicillines, le mécillinam a une élimination biliaire importante (40 %) et sa CI pourraît être diminuée en cas d'hépatopathie sévère [11]. Les uréido-pénicillines comme l'azlocilline et la pipéracilline ont une cinétique dose-dépendante avec, à dose élevée, une augmentation du rôle de la CI non rénale du fait de la saturation des mécanismes de transport actif, rénal et biliaire [12]. Chez le cirrhotique, la CI non rénale est réduite jusqu'à près de 50 % notamment en cas d'ictère [13], associée à une prolongation de la t1/2 [14], justifiant la réduction des doses ou l'augmentation de l'intervalle entre les prises. Les clavames sont représentés par l'acide clavulanique, le sulbactam et tazobactam. Ces inhibiteurs des bêta-lactamases sont généralement associés à une bêta-lactamine (amoxicilline, ticarcilline, ampicilline et pipéracilline). La cinétique du sulbactam n'est pas modifiée au cours de la cirrhose [15].
Dans les céphèmes, les céphalosporines de première et deuxième générations ont une élimination essentiellement rénale, ainsi, en l'absence d'insuffisance rénale, il n'est pas nécessaire d'adapter les doses chez le cirrhotique [16, 17]. Le risque de néphrotoxicité est accru avec l'association céfalotine ou céphaloridine et aminosides [18, 19] ce qui n'est pas le cas pour la céfoxitine et le céfamandole [19]. Les céphalosporines de troisième génération ont une élimination principalement rénale sauf pour la céfopérazone et la ceftriaxone [20]. Chez le cirrhotique ou en cas de cholestase prononcée, la CI totale peut être réduite de moitié suggérant pour certains une réduction des doses de 25 à 50 % selon la gravité de l'affection [21]. Pour le céfotaxime, l'allongement de la t1/2 du métabolite désacétylé n'impose pas d'ajustement des doses [22], au contraire de la ceftriaxone [23].
L'aztréonam est un monobactame dont la t1/2 est prolongée dans la cirrhose en raison de la réduction des CI systémique et non rénale mais, étant donné son index thérapeutique élevé, la réduction des doses ne s'impose pas [24].
L'imipénème-cilastine est principalement éliminé par voie rénale, sa t1/2 est donc prolongée avec nécessité d'adapter les doses en cas d'insuffisance rénale [25].

Aminosides

Ils ne sont pas métabolisés et s'éliminent sous forme inchangée dans la bile et dans les urines. Leur utilisation doit être limitée chez le cirrhotique en raison de leur néphrotoxicité pouvant être aggravée par l'utilisation concomitante du furosémide et de leur ototoxicité [26]. Dans les sepsis sévères, le VD est augmenté en particulier pour l'amikacine et la gentamicine, les doses doivent donc être augmentées avec une surveillance du pic sérique 2 heures après le début de la perfusion [27].

Fluoroquinolones

Les fluoroquinolones les plus utilisées en France sont la péfloxacine, l'ofloxacine et la ciprofloxacine. La péfloxacine et l'ofloxacine ont une biodisponibilité proche de 100 %. La péfloxacine étant principalement métabolisée par le foie, chez le cirrhotique, il existe un doublement de la t1/2 et une accumulation nécessitant une réduction et un espacement des doses [28, 29]. Pour l'ofloxacine (figure 2), chez le cirrhotique, l'altération de la sécrétion tubulaire peut donner lieu à une réduction de la CI totale malgré une CI de la créatinine normale [30]. La CI de la ciprofloxacine ne serait pas modifiée en l'absence d'insuffisance rénale [31].

Macrolides

Pour l'érythromycine, chez le cirrhotique, il existe une augmentation des concentrations sériques non liées aux protéines avec une augmentation du VD, une réduction de la CI totale avec une prolongation de la t1/2 [32]. Des modifications pharmacocinétiques similaires sont trouvées pour les autres macrolides en particulier pour la clarithromycine [33]. Cependant, leur index thérapeutique étant large, l'ajustement des doses ne paraît pas indispensable. Les lincosamides, apparentés aux macrolides, sont principalement métabolisés par le foie, leur t1/2 est augmentée en cas d'insuffisance hépatocellulaire [27] imposant une réduction des doses pour la clindamycine.

Antituberculeux

Acétylé par le foie, l'isoniazide, en cas d'insuffisance hépatocellulaire sévère, a une t1/2 prolongée et il est raisonnable de diminuer les doses [34]. Pour la rifampicine, les doses doivent être limitées à 6 à 8 mg/kg dans les hépatopathies chroniques avec un contrôle rigoureux des concentrations sériques [35]. L'éthambutol est peu métabolisé par le foie et l'ajustement des doses se fera en fonction de l'insuffisance rénale [35] ce qui n'est pas le cas de la pyrazinamide qui devra être évitée chez le cirrhotique surtout en association aux autres antituberculeux [36].

Divers

L'acide fusidique a une élimination essentiellement billiaire et doit être utilisé avec prudence en cas d'insuffisance hépatocellulaire [37]. Le chloramphénicol a une demi-vie doublée dans la cirrhose avec une réduction d'autant de la CI systémique. Chez le cirrhotique, un contrôle soigneux des concentrations sériques est nécessaire [38] de même pour la vancomycine [39]. Chez le cirrhotique, le métronidazole a une t1/2 et une CI systémique diminuées, les doses doivent être réduites de moitié en cas d'insuffisance hépatocellulaire majeure [40].

Diffusion intra-ascitique des antibiotiques

Pour certains antibiotiques, la diffusion intra-ascitique a été évaluée le plus souvent par des rapports de concentrations mesurées simultanément dans l'ascite et le plasma et rarement par une cinétique vraie. Les concentrations intra-ascitiques des principaux antibiotiques utilisés dans l'insuffisance hépatique, en particulier dans la cirrhose, ont cependant été étudiées. On peut schématiquement parler de diffusion péritonéale faible lorsque les concentrations intra-ascitiques sont inférieures au tiers de la concentration plasmatique, moyenne si ces concentrations sont comprises entre le tiers et la moitié et forte lorsqu'elles sont supérieures à 50 % des concentrations sériques maximales (Tableau 1). L'antibiotique doit aussi avoir une concentration intra-ascitique supérieure aux concentrations minimales inhibitrices des germes le plus souvent responsables d'infection. Le pic de concentration intra-ascitique doit être précoce afin d'améliorer la vitesse de bactéricidie. Pour certains antibiotiques comme la péfloxacine, il existe une accumulation dans l'ascite justifiant d'autant plus l'espacement des doses [29, 30].

Insuffisance hépatique et cirrhose : traitement des infections sévères

En 1985, l'antibiothérapie des infections sévères du cirrhotique s'est complètement modifiée, Félisart et al. [41] montrant alors que le céfotaxime était plus efficace que l'association ampicilline-tobramycine. Dans cette étude, plus de la moitié des malades avait une infection du liquide d'ascite (ILA) et un tiers une septicémie. Les germes responsables étaient dans la moitié des cas des bacilles gram négatif surtout E. coli et dans l'autre moitié des cocci Gram positif essentiellement des streptocoques. Les infections étaient guéries dans 85 % des cas par le céfotaxime comparés à 79 % par l'association ampicilline-tobramycine. Il n'était pas noté de différence significative en termes de néphrotoxicité et de mortalité. Cela souligne le fait que la gravité de l'infection chez le cirrhotique est liée à l'infection elle-même et à ses propres complications, mais aussi à l'insuffisance hépatocellulaire sous-jacente. La même équipe [42] a recherché les facteurs prédictifs de guérison de l'infection et de survie chez ces malades ayant une infection sévère traitée par le céfotaxime. Les facteurs prédictifs les plus importants étaient l'urée sanguine, l'aspartate aminotransférase et le type de l'ILA (communautaire ou hospitalière). Une autre équipe espagnole comparant l'aztréonam et le céfotaxime dans le traitement de l'ILA a montré des taux de guérison, de mortalité et de tolérance similaires mais l'aztréonam était responsable de 15 % des surinfections à streptocoques [43]. L'aztréonam ne paraît donc pas indiqué comme antibiotique de première intention dans les ILA et les septicémies d'autant qu'il est peu actif sur les germes Gram positif. D'autres céphalosporines ont été utilisées telles que la ceftriaxone et le cefonicid avec des taux de guérison un peu plus élevés mais une mortalité hospitalière similaire [44]. La ceftriaxone pourrait être préférée au cefonicid en raison de sa meilleure pharmacocinétique intra-ascitique mais son utilisation devra être limitée par l'existence de ses métabolites acétylés actifs. Ces équipes ont évalué des monothérapies, d'autres équipes ont utilisé soit des molécules associées telles que l'amoxicilline-acide clavulanique [45], soit des associations d'antibiotiques telles qu'une quinolone et l'amoxicilline ou le sulfaméthoxazole-triméthoprime [46]. Dans ce dernier cas, le traitement était uniquement oral. Comme pour l'antibiothérapie parentérale, le taux de guérison des infections sévères était de 85 % avec un taux de survie à un an de 33 % identique à celui rapporté par Tito et al. [47]. Le traitement oral apparaît donc efficace et permet d'éviter une voie intraveineuse, porte d'entrée potentielle des infections hospitalières. La durée de l'antibiothérapie est toujours discutée, en moyenne, elle est de 10 à 14 jours bien qu'il ait été montré qu'un traitement par le céfotaxime de 5 jours était aussi efficace qu'un traitement plus prolongé [48]. Dans les ILA, l'absence d'amélioration clinique après 48 heures de traitement impose de répéter la ponction d'ascite et d'adapter l'antibiothérapie.
Étant donné la gravité des complications infectieuses des malades atteints de cirrhose alcoolique, leur prévention par une antibiothérapie de décontamination bactérienne digestive visant à éliminer les entérobactéries en respectant les autres composants de la flore digestive est maintenant proposée [49]. Cette prévention s'adresse aux malades cirrhotiques à risque d'infections bactériennes sévères incluant les malades ayant une hémorragie digestive aiguë, les malades ayant une ascite dont le taux de protides intra-ascitique est inférieur à 15 g/l, voire 10 g/l (prophylaxie primaire) et ceux ayant guéri d'une première ILA à risque de récidive infectieuse (prophylaxie secondaire). Les antibiotiques les plus employés sont les fluoroquinolones comme la norfloxacine peu absorbée (50 %) ou la ciprofloxacine fortement absorbée (90 %). L'efficacité de la décontamination bactérienne digestive par la norfloxacine a été montrée dans la prévention de la récidive des ILA avec une bonne tolérance au long cours [50]. La norfloxacine paraît aussi efficace dans la prévention de la survenue d'ILA chez les malades hospitalisés ayant un taux de protides intra-ascitiques inférieur à 15 g/l [51]. D'autres études sont nécessaires pour évaluer si ces traitements prophylactiques doivent être proposés à d'autres groupes de malades à haut risque d'infections sévères et s'il existe un bénéfice en termes de coût ainsi que d'efficacité de la décontamination digestive comparée au traitement au coup par coup des complications infectieuses en l'absence d'antibioprophylaxie.

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