Récidive post-opératoire de la maladie de Crohn après chirurgie curatrice : pathogénie et prévention

ARTICLE

Le risque de récidive de la maladie de Crohn (MC) après exérèse chirurgicale est élevé. La chirurgie ne peut donc être considérée comme le traitement curateur de la maladie et explique qu'elle soit réservée aux complications de la maladie et aux formes non compliquées mais résistantes au traitement médical. L'étiologie de la récidive, comme celle de la maladie elle-même est inconnue.
Le but de ce travail est de passer en revue les facteurs qui peuvent influencer la survenue d'une récidive de la MC après résection chirurgicale considérée comme curatrice [1-8].

Définition

Le terme de récidive implique que celle-ci survienne chez un malade préalablement « blanchi » chirurgicalement de sa maladie. Ceci suppose une résection chirurgicale complète des lésions et donc curatrice emportant le et/ou les segments d'intestin malade. Cette définition exclut les malades porteurs d'une MC ano-périnéale. Elle ne tient pas compte, non plus, des anomalies infracliniques qui peuvent persister même en l'absence de lésions macroscopiques. La récidive ne serait alors que la conséquence d'une rechute ou d'une aggravation de ce stade infraclinique aboutissant à des lésions macroscopiques et aux manifestations cliniques. Dans un souci de clarté, le terme de récidive utilisé dans cette revue implique la réapparition de lésions macroscopiques sur un quelconque segment du tube digestif.

Incidence de la récidive

La fréquence est très variable car elle dépend de la définition adoptée pour définir la récidive et de la durée de la surveillance post-opératoire. Elle dépend aussi du mode d'expression des résultats, la méthode de choix étant le calcul actuariel qui permet d'exprimer les pourcentages des taux de récidives cumulés en fonction du temps. Comme le montrent les Tableaux 1 et 2, qui regroupent les principales séries de la littérature comportant un minimum de 100 malades, et dont le suivi moyen a été au moins de 10 ans, la fréquence de la récidive post-opératoire varie si celle-ci est définie par un critère clinique (Tableau 1) ou par le critère d'une réintervention chirurgicale (Tableau 2). La fréquence des récidives cliniques, après résection chirurgicale, est estimée à environ 10Ê% par an. Les études endoscopiques récentes ont cependant remis en question la conception classique de la récidive, en montrant la grande fréquence des lésions anatomiques silencieuses infracliniques très précoces [9, 10]. Après résection chirurgicale iléocolique droite suivie d'une anastomose entre l'intestin grêle et le côlon, un travail récent a confirmé que la récidive endoscopique, sous forme d'ulcérations préanastomotiques, était fréquente (73Ê% à 1 an) et précoce (60Ê% à 12 semaines) et qu'elle précédait la récidive clinique dans tous les cas (33Ê% à 3 mois, 37Ê% à 1 an) [11].

Siège de la récidive

La récidive se fait toujours au niveau de l'anastomose, ce qui n'exclut pas la possibilité d'une récidive sur un segment quelconque du tube digestif. Après résection iléo-colique, la récidive est presque toujours iléale (96 Ê%), juste en amont de l'anastomose. Après colectomie ou anastomose colo-colique, la récidive se situe en amont, mais aussi assez souvent en aval de l'anastomose. Il a été récemment montré que la longueur du segment d'intestin où siège la récidive était corrélée à celle de l'atteinte préopératoire [12]. Le suivi endoscopique des anastomoses iléo-coliques a permis de préciser l'histoire naturelle de la récidive au niveau du néo-iléon terminal et de proposer un score endoscopique de sévérité des lésions : grade 1 = absence de lésion, grade 2 = moins de 5 lésions aphtoïdes, grade 3 = lésions aphtoïdes diffuses sans intervalle de muqueuse saine et grade 4 = larges ulcérations diffuses et/ou sténose [9]. Les ulcérations aphtoïdes de l'iléon préanastomotique qui constituent le signe le plus précoce de la récidive sont, comme nous l'avons vu, très fréquentes et très précoces, pouvant précéder de plusieurs années la récidive clinique. Les lésions plus évoluées s'observent entre 1 et 3 ans après la résection et se caractérisent par une extension des ulcérations vers le versant colique de l'anastomose puis vers une sténose de celle-ci [9, 10]. Ces études ont de plus montré que plus les lésions endoscopiques précoces étaient sévères plus le délai de la récidive clinique était court.

Analyse des facteurs pouvant influencer la récidive(Tableau 3)

Facteurs liés au malade

Age et sexe

L'âge au moment du diagnostic de la maladie, comme le sexe n'ont pas d'incidence significative. En revanche, le taux de récidive est d'autant plus élevé, à recul similaire, que le malade a été opéré jeune (Tableau 4).

Tabac

Le tabagisme actif augmente le risque d'apparition de MC et d'intervention chirurgicale, notamment chez la femme. Il augmente également le risque de fistules et d'abcès.
Un travail récent a confirmé qu'après chirurgie, les risques de récidive clinique et endoscopique ainsi que ceux d'une réintervention chirurgicale étaient plus élevés chez les fumeurs [13]. De plus les lésions observées au niveau de l'anastomose étaient plus sévères. Bien que le mécanisme d'action du tabac ne soit pas connu, les données sont suffisantes pour recommander l'arrêt du tabac chez les patients atteints de MC.

Contraceptif oral

Une étude récente a montré que la pilule n'influençait ni le risque de rechute ni celui d'une réintervention chirurgicale [14].

Facteurs liés à la maladie

Durée d'évolution de la maladie

La longueur de l'histoire clinique précédant l'intervention n'a pas, dans la majorité des séries, d'incidence significative sur le risque de récidive (Tableau 4), sauf dans une étude rapportant que la fréquence des récidives est inversement proportionnelle à la longueur de l'histoire clinique préopératoire [15]. Dans ce travail les taux cumulés de récidive à 5 ans étaient significativement plus élevés chez les malades avant une durée d'évolution < 10 ans (65Ê%) que chez ceux ayant une durée d'évolution > à 10 ans (23Ê%). Ces résultats ont fait évoquer aux auteurs la possibilité de deux profils de MC, l'un agressif correspondant à une maladie chronique active et qui expose à une récidive post-opératoire précoce et l'autre indolent d'évolution plus lente, correspondant à une maladie volontiers fibrosante et sténosante et qui récidive plus tardivement.

Localisation initiale de la maladie

Le risque de récidive est d'autant plus élevé que l'atteinte intestinale est étendue. Ainsi, selon qu'il existe une atteinte colique isolée ou une atteinte colique associée à une atteinte de l'intestin grêle, les taux de récidive à 5 ans sont respectivement de 20 et 30Ê% et ceux à 10 ans de 35 à 50Ê% (Tableau 4). En revanche, le délai moyen d'apparition des récidives est de l'ordre de 7 ans, quelle qu'ait été la localisation initiale de la maladie [7].

Manifestations extra-intestinales

Elles témoignent souvent d'une maladie très active et devraient théoriquement exposer à un risque de récidive plus élevé. Les données de la littérature sont trop limitées sur ce point pour pouvoir donner une conclusion définitive, bien que dans un travail récent un risque accru de récidive ait été noté lorsque la MC s'accompagnait de manifestations extra-intestinales [16].

Facteurs liés à la chirurgie

Transfusions péri-opératoires

Il a été suggéré que les transfusions de sang péri-opératoires diminueraient par un effet immunosuppresseur le risque de récidive après chirurgie [17]. Cet effet bénéfique n'a pas été confirmé dans un travail récent [18]. Ces résultats contradictoires justifient des études complémentaires.

Indication opératoire

Il est probable que l'indication opératoire est un facteur à prendre en compte dans le risque de récidive. Dans la série du Mount Sinaï Hospital [19] portant sur 770 malades, la réintervention chirurgicale était significativement plus fréquente lorsque l'indication opératoire était portée pour une perforation (fistule chronique interne, abcès, péritonite) qu'en l'absence de perforation (occlusion, résistance au traitement médical). De plus chez les malades opérés d'une perforation les délais de la réintervention étaient plus courts et l'indication opératoire était à nouveau le plus souvent une nouvelle perforation et ceci quelle que soit la topographie initiale de la maladie. Ces données n'ont pas été confirmées dans une autre série importante de la littérature, mais dans ce travail la proportion des deux types d'indication était différente de la première série [20].

Longueur de la résection

Il s'agit d'un point important puisqu'il conditionne l'étendue de l'exérèse, mais qui reste controversé. La majorité des travaux suggère que la longueur de la marge d'intestin sain réséqué ne change rien à la fréquence des récidives. En effet dans un important travail prospectif et systématique, la plupart des malades qui ont développé une récidive de l'iléon néo-terminal, après résection iléo-coecale (73Ê% de récidive à 1 an) avaient des limites de résection histologiquement saines, démontrant que les récidives apparaissaient de novo et n'étaient pas la conséquence de lésions laissées en place [10]. La résection devra donc être la plus économe possible au-delà de la limite macroscopique des lésions afin d'éviter les séquelles d'une chirurgie trop mutilante.

Type d'intervention

L'anastomose, quel que soit son siège, est suivie d'une récidive. Cependant l'anastomose iléo-rectale expose à un taux de récidive particulièrement élevé atteignant 70Ê% à 10 ans [1]. A l'opposé, le taux de récidive chez les malades ayant une iléostomie terminale définitive est plus faible qu'après d'autres types d'intervention. Un cas particulier est représenté par l'anastomose iléo-colique protégée par une iléostomie d'amont et qui met à l'abri de la récidive tant qu'il n'y a pas eu fermeture de la stomie. Ce mécanisme apparemment protecteur de la stomie fait évoquer dans la genèse de la récidive un rôle déterminant, comme nous le reverrons, au flux fécal [21].

Nombre d'opérations

L'incidence du nombre d'interventions sur la survenue de la récidive ne semble pas jouer un rôle déterminant. Le risque de récidive ou de réintervention chez un malade donné reste globalement identique après la nme poussée ou la nme récidive. Dans la série suédoise, le taux cumulé de récidive à 10 ans était de 65Ê% après la deuxième intervention et de 60Ê% après la troisième intervention [1]. Tout se passe comme si la maladie gardait le même potentiel évolutif qu'à son début.

Facteurs anatomopathologiques

Atteinte de la tranche de section

L'influence de l'atteinte histologique des limites de résection sur la survenue des récidives est controversée ; certains chirurgiens demandent une étude extemporanée des berges intestinales afin de guider la longueur de la résection, mais le bien-fondé d'une telle attitude n'est pas démontré. En effet, plusieurs études dont une récente [22] ont montré l'absence de différences significatives dans les taux de récidives, que la section intestinale ait porté en zone saine ou en zone pathologique.

Présence d'un granulome

L'existence d'un granulome sur la pièce de résection ne modifie pas le risque de récidive.

Mécanismes physiopathologiques de la récidive

La récidive post-opératoire de la MC après chirurgie curatrice représente un modèle privilégié pour l'étude de la physiopathologie de la maladie. Il est en effet théoriquement possible à partir de cette situation d'étudier la chronologie des perturbations de la paroi digestive qui aboutissent au développement des lésions. Curieusement très peu d'études ont été actuellement réalisées dans cet esprit. Il a cependant été montré qu'il existait au niveau de la muqueuse macroscopiquement saine, une augmentation de la phospholipase A2, enzyme responsable de la formation de l'acide arachidonique et par conséquent des eicosanoïdes [23]. Cette augmentation était même corrélée au risque de récidive clinique dans l'année. Plus récemment, une augmentation de polynucléaires éosinophiles et un accroissement de production d'interleukine 5, puissant facteur chimiotactique des éosinophiles, a été mise en évidence sur des biopsies réalisées au niveau des lésions de l'iléon néo-terminal [24]. En fait, les informations les plus intéressantes concernent le rôle du flux fécal. Comme nous l'avons vu, l'iléostomie proximale de protection protège l'anastomose iléo-colique de la récidive. Celles-ci n'apparaissent qu'après la remise en circuit du flux fécal par la fermeture de la stomie [21]. De plus en cas d'anastomose latéro-terminale, la récidive siège non pas au niveau du segment terminal aveugle, mais bien au niveau de la portion pré-terminale directement en contact avec le côlon [25]. L'importance du flux fécal a encore été très récemment confirmée par une étude qui a montré que la réinstillation intraluminale de matériel fécal au niveau d'une anastomose iléo-colique protégée par une iléostomie proximale entraînait des lésions histologiques [26]. Si le rôle déterminant du matériel fécal est maintenant bien établi, les éléments qui en sont responsables restent à préciser : fragments bactériens, toxines... Les études chez l'animal ont par ailleurs mis en évidence le rôle des phénomènes ischémiques au niveau de l'anastomose en montrant des lésions histologiques proches de celles observées dans les récidives post-opératoires chez l'homme [27]. Enfin, il faut garder à l'esprit qu'il peut persister d'éventuels facteurs prédisposants de la maladie qui ne sont pas influencés par la résection chirurgicale, comme par exemple un trouble de la perméabilité intestinale [28] ou des lésions vasculaires [29].

Prévention de la récidive post-opératoire

Traitement préventif médical

Régime alimentaire

Dans la mesure où le contenu digestif joue un rôle important dans le mécanisme de la récidive, il est tentant d'exclure de l'alimentation certains aliments qui pourraient constituer des facteurs déclenchants. Cependant aucun aliment n'a été actuellement identifié et il n'existe aucune étude justifiant l'intérêt d'un tel régime d'exclusion.

Métronidazole

Un seul essai contrôlé a évalué l'action de cet antibiotique à la dose de 20 mg/kg par jour pendant 3 mois dans la prévention des récidives de la MC après anastomose iléo-colique. Les résultats de cette étude ont montré que le taux de récidive endoscopique à 3 mois n'était pas significativement différent dans le groupe traité (75Ê%) par rapport au groupe placebo (52Ê%). En revanche, la récidive endoscopique était moins sévère chez les malades recevant du métronidazole [30]. Le taux de récidive clinique était plus faible à 1 an dans le groupe traité (4Ê% contre 25Ê%), mais cette différence n'était pas retrouvée à 2 et 3 ans [31]. La toxicité à long terme de cet antibiotique rend cependant son utilisation difficilement envisageable dans le traitement préventif des récidives post-opératoires.

Salazosulfapyridine et dérivés du 5-ASA

La salazosulfapyridine n'a pas influencé, dans la majorité des études, la fréquence des récidives cliniques et radiologiques post-opératoires [32, 33]. Dans un travail récent, prospectif, mais non randomisé, elle a cependant été plus efficace à 12 et 24 mois que le placebo dans la maintien de la rémission post-opératoire évaluée sur les signes cliniques, radiologiques et/ou endoscopiques [34]. En ce qui concerne les dérivés du 5-ASA, quatre essais contrôlés sont actuellement publiés dont trois sous forme de résumé [35-38]. Deux de ces essais ont conclu à un effet bénéfique du 5-ASA. Dans l'étude italienne, qui a porté sur 110 malades, l'Asacol® à la dose de 2,4 g/jour a prévenu à 2 ans 39Ê% des récidives endoscopiques et cliniques et 55Ê% des récidives sévères [37]. Dans l'essai nord-américain portant sur 177 malades, le Salofalk® à la dose de 3 g/jour a diminué de façon significative les taux de récidive clinique et endoscopique à 3 ans (27 Ê% contre 47Ê%) [38]. Ces résultats justifient la prescription d'un traitement systématique post-opératoire par les dérivés du 5-ASA. Ce traitement doit être débuté précocement après l'intervention et à une posologie de l'ordre de 3 g/jour.

Corticoïdes

En raison d'une part de leur inefficacité [32, 33] et d'autre part de leurs effets secondaires, les corticoïdes n'ont pas de place dans la prévention des récidives postopératoires. En revanche, l'intérêt des nouveaux corticoïdes à métabolisme rapide et dont les effets systémiques semblent très faibles mériterait d'être évalué.

Immunosuppresseurs

Un seul travail a évalué l'intérêt de l'azathioprine dans la prévention des récidives post-opératoires [33]. L'azathioprine s'était révélée inefficace mais le nombre de malades inclus dans cette étude était très limité (n = 18). De toute façon et compte tenu des incertitudes concernant la toxicité à long terme d'un tel traitement, celui-ci ne peut se discuter que chez des malades ayant subi une ou plusieurs résections intestinales pour leur MC, et chez qui existe une menace d'insuffisance fonctionnelle digestive.

Traitement préventif chirurgical

Une étude préliminaire a montré que la confection d'une valve antireflux dans les anastomoses iléo-coliques diminuait les récidives post-opératoires [39]. La valve agirait en protégeant le néo-iléon du reflux fécal dont nous avons vu le rôle physiopathologique important. Ces résultats très intéressants mériteraient certainement d'être confirmés par des études contrôlées.

CONCLUSION

REFERENCES