ARTICLE Le
syndrome carcinoïde (SC) est défini par l'ensemble des manifestations,
cliniques et paracliniques, liées à la libération par
la tumeur carcinoïde (TC) et/ou ses métastases (hépatiques,
ganglionnaires), de substances bioactives - bioamines, neuropeptides et
hormones - sur divers organes cibles (peau, intestin, cœur, bronches).
Il marque un tournant clinique et anatomique dans l'histoire naturelle de
ces tumeurs endocrines dont l'évolution est longtemps lente et silencieuse
: l'éclosion d'un SC est en général l'expression, notamment
en cas de TC digestives, d'une masse tumorale importante.
Épidémiologie des tumeurs carcinoïdes
primitives, de leurs métastases et du syndrome carcinoïde
Tumeurs primitives
Elles sont les tumeurs endocrines les plus fréquentes du tube
digestif [1]. Leur incidence annuelle serait de 1,5 à 2 cas pour
100 000 habitants aux États-Unis [2], soit 3 500 à 5 000
nouveaux cas par an. La tumeur primitive siège le plus souvent
au niveau du tractus gastro-intestinal, notamment au niveau des organes
dérivant de l'intestin primitif moyen, mais peut intéresser
pancréas, poumons, thymus ou ovaires. Trois grandes études
ont évalué sa répartition topographique [3-5]. La
fréquence des localisations digestives (qui, dans 9 cas sur 10
intéressent l'intestin grêle, l'appendice ou le rectum) semble
diminuer depuis 1973 : elles représentaient à cette date
87 % de l'ensemble des TC primitives versus 66 % actuellement [4,
5] ; cette diminution s'est notamment faite aux dépens de la localisation
appendiculaire (41 % de l'ensemble des TC primitives en 1973 versus 7,5
% actuellement), et peut s'expliquer : a) par la nette augmentation de
fréquence, absolue et relative, des localisations broncho-pulmonaires
(32 % actuellement de l'ensemble des TC primitives versus 12 % en 1973),
peut-être du fait de leur meilleure détection endoscopique,
et b) par la diminution du nombre d'appendicectomies effectuées
au cours de ces vingt dernières années [5].
Fréquence des métastases en fonction
du siège de la tumeur primitive
Elles frappent principalement les ganglions mésentériques,
le foie, les ganglions rétropéritonéaux, plus rarement
le poumon, le péritoine ou la moelle osseuse. Leur fréquence
selon le siège de la TC primitive digestive est donnée dans
le tableau 2 [3]. Elle dépend
aussi du volume de la tumeur primitive : dans une série de 165
malades présentant une TC primitive de l'intestin grêle,
95 % de ceux ayant une tumeur intestinale de plus de 2 cm et seulement
15 % de ceux ayant une tumeur inférieure à 1 cm avaient
des métastases [1]. Fréquentes dans les localisations primitives
jéjuno-iléale, gastrique et cæcale, les métastases
sont rares lors de la découverte de TC primitives rectales et appendiculaires
[3], probablement du fait de la plus petite taille de ces tumeurs lors
du diagnostic. Dans la même série que celle précédemment
citée [1], respectivement 76 % et 81 % des carcinoïdes appendiculaires
et rectaux mesuraient moins de 1 cm.
Fréquence et circonstances de survenue
Le SC est rare et ne s'observe que dans 2 % à 5 % de l'ensemble
des TC primitives [2, 3, 6], dans les conditions suivantes : métastases
hépatiques ayant atteint un seuil critique de volume tumoral, métastases
ganglionnaires rétropéritonéales ou tumeur primitive
même sans métastases (bronches, ovaires, testicules, thymus)
qui débitent directement, par leur siège, leurs sécrétions
dans la circulation systémique [6]. Au niveau du tractus digestif,
ce sont surtout les TC primitives du grêle qui sont à l'origine
d'un SC, en cas de métastases hépatiques (figure
1) : celles-ci court-circuitent le métabolisme et la dégradation
hépatique normaux de la sérotonine arrivant par le système
porte, et déversent leurs sécrétions dans les veines
sus-hépatiques et la veine cave [6]. La prévalence et les
caractéristiques du SC selon le siège de la TC primitive
sont données dans les tableaux
2 et 3. Dans une série de 91 malades présentant un SC,
la TC primitive avait pour siège le plus souvent l'intestin grêle
(78 %) et était associée 9 fois sur 10 à des métastases
hépatiques [7]. En revanche, les TC nées de l'intestin primitif
postérieur (rectum notamment) ne sont pratiquement jamais sécrétantes
et ne donnent pas de SC [8].
Caractéristiques cliniques
Le SC associe principalement flush cutané, diarrhée et
cardiopathie : la fréquence des diverses manifestations possibles
est donnée dans le tableau
4 [6, 7, 9]. Ces symptômes peuvent être groupés
ou apparaître indépendamment l'un de l'autre, suggérant
la responsabilité de bioamines différentes.
Flush cutané
C'est le symptôme le plus fréquent, présent dans
65 % à 94 % des cas de SC [6, 7, 9]. Il est associé à
une diarrhée dans 58 % des cas, mais isolé dans 5 % des
cas [2]. Il apparaît soit spontanément, soit sous l'effet
d'un facteur déclenchant tel qu'une émotion, un stress,
un exercice physique, l'absorption de certains aliments et surtout l'ingestion
d'alcool. Il peut être déclenché par des tests de
provocation (pentagastrine, alcool ou noradrénaline), tests toutefois
dangereux en raison du risque de bronchospasme.
Différents types de flush
Selon l'aspect clinique, quatre types de flush sont à distinguer
[6] :
- Le flush érythémateux diffus.
Il frappe le visage, le cou et la face antérieure du thorax. Non
prurigineux, il est parfois suivi d'une phase de cyanose, puis de pâleur.
Il évolue par paroxysmes durant parfois 5 min et s'associe à
une tachycardie et à une hypotension artérielle. Sa fréquence
est variable et peut atteindre 30 par jour. Après plusieurs années
d'évolution, des télangiectasies permanentes se développent
au niveau des pommettes, du front et/ou du nez. Surtout observé
au cours des carcinoïdes du grêle, il est appelé "flush
de l'intestin primitif moyen".
- Le flush violacé. Il a une
distribution voisine de celle du flush érythémateux, mais
est plus intense que le précédent. Il s'associe à
des télangiectasies, une injection conjonctivale, voire un œdème
du visage ; il est parfois diffus et, après plusieurs mois ou années
d'évolution, garde un fond permanent (à type de cyanose
et/ou d'œdème facial pouvant donner un aspect léonin)
sur lequel surviennent des paroxysmes ; il est appelé "flush
de l'intestin primitif antérieur" et s'observe au cours des
carcinoïdes bronchopulmonaires et gastriques.
- Le flush prolongé. Il s'agit
d'un flush érythémateux se prolongeant pendant des heures,
voire des jours. Il associe un érythème diffus du visage,
une injection conjonctivale, un larmoiement avec hypersialie, et peut
comporter hypotension artérielle et palpitations. Il est le fait
des carcinoïdes bronchiques.
- Le flush rouge brique en carte de
géographie. Fait de taches rouges disséminées s'éclaircissant
par leur centre, prédominant au niveau du cou (mais parfois diffus),
il est très prurigineux ; il est surtout le fait des carcinoïdes
gastriques et est induit par la libération d'histamine par la tumeur.
Diagnostic différentiel du flush carcinoïde
Différentes pathologies peuvent s'accompagner de flush qui n'ont
pas les mêmes caractéristiques que celui du SC [10, 11].
- Le flush postménopausique s'observe
chez 20 % des femmes ménopausées et s'atténue avec
le temps. Il s'agit d'un érythème situé au niveau
du thorax, des seins, du cou et du visage. Il dure de 3 à 5 min
et sa fréquence peut aller jusqu'à 20 par jour. Il peut
être provoqué par la chaleur, les boissons chaudes, l'alcool
et le stress.
- L'effet antabuse de certains médicaments
: la prise conjointe de sulfamides hypoglycémiants, notamment de
chlorpropamide, et d'alcool s'accompagne de flush dans 10 % à 30
% des cas. Celui-ci débute 3 à 10 min après l'ingestion,
est maximal après 15 minutes et disparaît en 1 heure. Il
s'associe parfois à une hypotension, une syncope ou une diarrhée.
- L'attaque de panique peut comporter
des flushs, associés à une dyspnée, des palpitations,
des douleurs thoraciques, des paresthésies et des tremblements.
Elle s'observe, dans 80 % des cas, chez des femmes entre 17 et 30 ans
; un syndrome dépressif est fréquent dans ce contexte.
- Le cancer médullaire de la thyroïde
: un flush prolongé du visage et des membres supérieurs
avec télangiectasies peut s'observer : son mécanisme est
inconnu.
- L'épilepsie autonome, syndrome
rare, se caractérise par des décharges autonomes paroxystiques,
associées à une hypertension artérielle paroxystique,
une tachycardie et des flushs. L'association pertes de connaissances-flush
fait évoquer ce diagnostic.
- La mastocytose : un flush peut s'observer,
notamment après consommation d'alcool ; il serait secondaire à
la libération excessive d'histamine.
- La neuropathie diabétique :
un flush, dont le diagnostic étiologique est orienté par
le contexte diabétique, peut être observé en cas de
neuropathie végétative.
- Le flush induit par le glutamate ou "syndrome
du restaurant chinois" : la consommation d'une quantité
importante de glutamate, notamment décrite dans le cadre du "syndrome
du restaurant chinois" provoque un flush. Il résulterait de
la production accrue, chez certains sujets ayant une prédisposition
individuelle, d'une substance de type acétylcholine.
Diarrhée
Elle est présente dans 68 % à 78 % des cas de SC [6, 7,
9], associée aux flush dans 58 % des cas, mais isolée dans
15 % à 25 % des cas. Sa sévérité est sans
corrélation avec celle du flush et réciproquement, ce qui
renforce l'idée que ces deux symptômes ne sont pas induits
par le(s) même(s) agent(s) biologique(s). C'est essentiellement
une diarrhée chronique de type moteur, beaucoup plus rarement liée
à une malabsorption. Le plus souvent cliniquement isolée,
elle n'est rattachée au SC après moins d'un an d'ancienneté
que dans 21 % des cas, après 1 à 5 ans dans 38 % des cas,
après 5 à 10 ans dans 16 % des cas et après plus
de 10 ans dans 8 % des cas [12]. Elle apparaît avant le flush dans
32 % des cas, simultanément dans 27,5 %, après dans 16 %
et reste isolée dans 15 % à 25 % [12]. Comme toute diarrhée
chronique motrice, elle peut être permanente (52 % des cas), mais
aussi intermittente (48 %) [12]. Elle est volontiers impérieuse.
Les selles sont liquides dans 91 % des cas et d'aspect graisseux dans
9 % [12]. Leur nombre quotidien est inférieur à 5 dans 27,5
% des cas, de 5 à 9 dans 35 % et supérieur ou égal
à 10 dans 37,5 % [12]. Leur poids excède rarement plus de
1 000 g par jour [12].
Inhabituelle au cours du SC, e stéatorrhée peut néanmoins
s'observer par le fait d'une obstruction lymphatique d'origine tumorale
ou d'une fibrose mésentérique [6], toutes deux responsables
d'une entéropathie exsudative. Elle n'est pas liée à
une anomalie de la muqueuse jéjunale. La stéatorrhée
régresse habituellement après contrôle de la diarrhée
motrice par la codéine, ce qui suggère qu'existent un lien
direct avec l'accélération de transit mais aussi d'autres
mécanismes, car il n'y a guère de stéatorrhée
au cours des diarrhées motrices d'autre étiologie [12].
Douleurs abdominales
Il peut s'agir de coliques intestinales induites par l'hypermotricité,
elle-même source de diarrhée, ou de douleurs liées
à un ulcère gastro-duodénal présent dans 5
% des cas de SC [6]. Les autres causes de douleurs abdominales (obstruction
intestinale, métastases hépatiques ou infarctus entéromésentérique
par ischémie ou fibrose) sont le fait de la tumeur carcinoïde
primitive ou de ses métastases et non pas du SC [6].
Cardiopathie carcinoïde
Elle est présente dans environ 40 % des SC, le plus souvent après
une longue période d'évolution [6] de la TC primitive et
des métastases, et d'une façon générale chez
60 % des sujets ayant un carcinoïde métastasé [1].
Lorsqu'il y a atteinte cardiaque au cours du SC, elle consiste, dans 96
% des cas, en des lésions très spécifiques au SC
et responsables de la cardiopathie carcinoïde, et dans 4 % des cas
à des métastases [13]. Elle est la cause du décès
dans 36 % des cas de SC [13]. La cardiopathie carcinoïde est liée
à l'épaississement fibreux (plaques carcinoïdes) de
l'endocarde au niveau des valvules cardiaques, épaississement qui
épargne le myocarde et le péricarde [6] : l'atteinte concerne
le plus souvent les valvules tricuspides et pulmonaires, et est responsable
d'une insuffisance cardiaque droite, le plus souvent à débit
conservé. Dans une large étude de 74 malades ayant une cardiopathie
carcinoïde, 97 % de ceux-ci avaient une atteinte de la tricuspide,
88 % une atteinte de la valvule pulmonaire (à type de sténose
pulmonaire dans un cas sur deux et/ou d'insuffisance dans plus de deux
cas sur trois) [14] ; l'atteinte du cœur gauche est beaucoup plus
rare (7 % des cardiopathies carcinoïdes), apparaît toujours
après celle du cœur droit, et s'observe soit au cours des
TC primitivement bronchiques, soit en cas de shunt cardiaque droite-gauche
[13]. La valvulopathie peut, après ablation de la tumeur, évoluer
pour son propre compte et nécessiter un traitement spécifique
[13]. L'atteinte cardiaque est en corrélation directe avec l'importance
de la sécrétion de sérotonine (ou 5-hydrotryptamine,
5-HT) et la concentration urinaire d'acide 5-hydroxy-indolacétique
(5-HIAA) [13] ; elle est rare au cours des TC gastriques, qui produisent
essentiellement histamine et 5-hydroxytryptophane (5-HTP). L'échocardiographie
couplée aux techniques Doppler est l'examen de référence
pour le diagnostic de cardiopathie carcinoïde et permet d'en suivre
l'évolution [13].
Bronchospasme
Il existe dans 20 % des cas de SC et est souvent associé au flush
[6, 7, 9]. Il peut être déclenché par une induction
anesthésique : il est alors amélioré par le méthysergide
et aggravé par les catécholamines, mais il peut être
prévenu par l'administration préopératoire d'octréotide
ou traité en urgence par injection intraveineuse de celui-ci [1].
Une hyperventilation est fréquente au cours du flush.
Fibrose péritonéale et rétropéritonéale
Le cœur n'est pas le seul organe atteint par la fibrose. Une fibrose
péritonéale, notamment pelvienne, ainsi que des adhérences
pleurales ou des péricardites constrictives ont souvent été
décrites [6]. Une fibrose rétropéritonéale,
parfois favorisée ou aggravée par un traitement par le méthysergide,
peut occasionner une sténose urétérale unilatérale
ou bilatérale et être responsable d'une insuffisance rénale
chronique obstructive [6].
Crise aiguë carcinoïde ou "état
de mal carcinoïde"
Manifestation la plus grave du SC, elle met en jeu le pronostic vital
[1]. Elle survient généralement chez des malades ayant une
TC dérivant de l'intestin primitif antérieur ou ayant une
excrétion urinaire très élevée de 5-HIAA,
supérieure à 200 mg/24 h [1]. Elle peut apparaître
spontanément ou, surtout, être déclenchée par
une induction anesthésique, une chimiothérapie systémique
ou une chimioembolisation, un stress physique, la palpation de la tumeur
ou de ses métastases. Elle se manifeste par un flush intense et
généralisé qui, ne disparaissant pas spontanément,
peut persister plusieurs heures ; elle comporte des manifestations cardiaques
(tachycardie, hypotension sévère ou hypertension rebelle
aux vasodilatateurs, arythmie) avec parfois exacerbation de la diarrhée
et intenses douleurs abdominales. Des anomalies du système nerveux
central sont habituelles, telles que vertiges, somnolence pouvant aller
jusqu'au coma. La plupart de ces malades ont connu une augmentation brutale
et importante de l'excrétion urinaire de leur 5-HIAA, spontanée
ou provoquée. Cette crise doit être impérativement
prévenue par l'injection d'octréotide avant toute anesthésie
générale et avant le début d'une chimiothérapie
ou d'une chimioembolisation.
Autres manifestations
Une pseudo-pellagre cutanée est observée dans 2 % à
7 % des cas de SC [6, 7, 9] ; elle apparaît, en général,
à la phase terminale de la maladie lorsque les apports nutritionnels
spontanés sont significativement réduits et qu'existe une
cachexie [7]. Elle est liée à l'utilisation excessive (>
60 %) du tryptophane alimentaire pour la synthèse de la sérotonine,
d'où découle un déficit en niacine (acide nicotinique).
Des arthralgies ont été décrites dans 6 % à
7 % des cas de SC [6, 9], ainsi qu'une myopathie proximale [9]. Cinq grossesses,
rapportées chez des femmes présentant un SC [6], se sont
terminées par un accouchement prématuré [6]. Le fœtus
était mort-né ou est décédé après
la naissance ; dans un cas, de multiples anomalies congénitales
existaient.
Histoire naturelle et pronostic
La survenue du SC marque un tournant important dans l'évolution
d'une TC digestive : révélant souvent une TC jusque-là
silencieuse, il est l'expression d'une masse tumorale importante (métastases
hépatique et/ou ganglionnaires intra- et rétropéritonéales).
La simulation de l'histoire naturelle à partir de données
cliniques de la littérature a fait suggérer que les métastases
apparaîtraient après 7 ans d'évolution anatomique
de la TC primitive, le flush cutané après 12 ans, la diarrhée
après 15 ans, le décès survenant au bout de 17 ans
de cette évolution anatomique [1] : la médiane de survie
après l'apparition du premier flush serait de 3 ans, avec un extrême
supérieur allant jusqu'à 30 ans ; 25 % de ces patients seraient
en vie plus de 6 ans après le premier flush [1, 7]. La survie médiane
ne serait que de 14 mois lorsqu'existent d'importantes métastases
ganglionnaires régionales [5], et de 11 mois lorsque le chiffre
des 5-HIAA serait supérieur à 200 mg/24 h [15]. En fait,
ces données épidémiologiques sont pour la plupart
relativement anciennes, et ne tiennent guère compte du développement
des nouveaux traitements antitumoraux et/ou symptomatiques tels que les
analogues de la somatostatine.
Diagnostic biochimique
Métabolisme de la sérotonine
La sérotonine est synthétisée à partir du
tryptophane alimentaire. Celui-ci est converti en 5-HTP par hydroxylation
par la tryptophane hydroxylase. La décarboxylase des acides aminés
aromatiques (AADC) transforme ensuite le 5-HTP en sérotonine. Chez
le sujet normal, seulement 1 % à 2 % du tryptophane alimentaire
est utilisé pour la synthèse de la sérotonine, dont
90 % sont stockés dans les cellules neuroendocrines (entérochromaffines)
de l'intestin ; 98 % à 99 % du tryptophane alimentaire servent
à la synthèse de protéines et de la niacine [16,
17]. Dans le sang, l'essentiel de la sérotonine est stocké
sous forme inactive dans les plaquettes : une fraction proportionnellement
infime, biologiquement active, est transportée dans le plasma.
Son catabolisme fait principalement intervenir une oxydation, à
savoir une désamination oxydative par les monoamine-oxydases, suivie
d'une déshydrogénation par une aldéhyde dehydrogénase
qui aboutit à la formation du 5-HIAA [16, 17]. Ce catabolisme est
surtout hépatique, pulmonaire, musculaire et rénal. Au cours
des TC, l'augmentation de la synthèse de la sérotonine est
l'anomalie biochimique la plus fréquente, liée au métabolisme
par le tissu tumoral de plus de 50 % du tryptophane ingéré.
La sérotonine est stockée dans les granules des cellules
tumorales et/ou libérée dans le sang, où sa concentration
plaquettaire, mais aussi plasmatique, est significativement augmentée.
Certaines TC primitivement gastriques, pulmonaires ou pancréatiques
(tumeurs dérivant de l'intestin primitif antérieur) ne disposent
pas d'AADC. Elles contiennent et libèrent donc du 5-HTP qui peut
être métabolisé par les tissus périphériques
(foie, poumons, reins) et excrété par le rein sous forme
de 5-HIAA [16].
Dosage de la sérotonine et de ses métabolites
Le dosage de la sérotonine sanguine et du 5-HIAA urinaire, dont
l'élévation est un marqueur essentiel des TC sécrétantes,
est à la base de l'exploration du SC. Il n'est fiable qu'à
condition de respecter certaines précautions d'ordre technique,
alimentaire et médicamenteux [16, 17]. La sensibilité du
5-HIAA pour le diagnostic de SC serait de 80 % et sa spécificité
de 95 % [18].
- 5-HIAA urinaire : son dosage doit
être fait dans des conditions techniques rigoureuses pour être
interprétable. Il s'effectue sur les urines des 24 heures, recueillies,
3 jours de suite, dans un bocal acidifié ou conservées au
réfrigérateur. Bien qu'assez reproductibles pour les fortes
concentrations, les chiffres de 5-HIAA peuvent, pour des taux plus faibles,
varier significativement d'un jour à l'autre : un seul taux normal
n'exclut pas le diagnostic de TC. Le dosage s'effectue habituellement
par chromatographie liquide haute pression (CLHP) avec détection
fluorométrique ou électrochimique ; le dosage peut être
perturbé par la prise de certains médicaments (guaifénésine,
paracétamol, réserpine, mandélamine, qui donnent
par interférence une élévation du taux de 5-HIAA
urinaire, acide acétylsalicylique ou lévodopa qui, inversement,
donne par interférence un abaissement de ce taux) [8] et par certains
aliments riches en tryptophane et ou en sérotonine (avocat, banane,
noix, ananas, kiwi, chocolat) qui peuvent interférer avec le dosage
lorsqu'ils ont été consommés en grande quantité
: la consommation de 5 bananes est nécessaire pour élever
le 5-HIAA de 10 mg/24 h [1]. L'élimination urinaire normale de
5-HIAA est de 2 à 8 mg/24 h (11 à 44 mumol/24 h). Au cours
des TC sécrétantes avec SC, les taux vont de 20 à
800-1 000 mg/24 h (110 à 4 400-5 500 mumol/24 h). Un taux de 5-HIAA
supérieur à 10 mg/24 h (52 mumol/24 h) est évocateur
de TC ; un taux de 5-HIAA supérieur à 30 mg/24 h (165 mumol/24
h), contrôlé à plusieurs reprises serait pratiquement
spécifique [17].
- Sérotonine sanguine et urinaire
: en routine, la sérotonine est dosée, préférentiellement,
sur du sang total ; en effet, les plaquettes en stockent la quasi-totalité.
Le dosage s'effectue notamment par radio-enzymologie ou par CLHP qui a
l'avantage de permettre la mesure simultanée de 5-HTP ; ces deux
techniques de référence sont d'autant plus fiables qu'elle
sont, moins que d'autres, sujettes à des interférences médicamenteuses.
Un taux de sérotonine sanguine supérieur à 0,16 mg/l
(0,90 mumol/l), contrôlé à plusieurs reprises, est
en faveur du diagnostic de TC. Le dosage de la sérotoninémie
serait d'un meilleur apport diagnostique que celui du 5-HIAA : il existe,
en effet, des TC associées à une élévation
isolée de la sérotoninémie, et à un 5-HIAA
urinaire encore normal, situation correspondant à des TC débutantes
à masse tumorale faible [16, 17]. Un taux de sérotonine
urinaire supérieur à 0,20 mg/24 h (1,1 mumol/24 h), contrôlé
à plusieurs reprises, serait évocateur de TC mais n'a qu'exceptionnellement
un intérêt supplémentaire, pour le diagnostic, à
celui du dosage du 5-HIAA urinaire.
- Finalement, l'élévation de la sérotoninémie
et du 5-HIAA urinaire est un marqueur fiable des TC avec SC, à
condition d'en connaître les précautions de dosage et les
limites suivantes : a) caractère souvent intermittent du syndrome
sécrétoire des TC, notamment au début de leur évolution,
ce qui justifie la répétition des dosages avant d'éliminer
le diagnostic ; b) non-consommation, dans les jours précédant
les dosages, d'aliments riches en tryptophane (avocats, bananes, noix,
ananas, kiwis) qui peuvent entraîner des réactions faussement
positives ; c) non-consommation de médicaments interférant
avec le métabolisme de la sérotonine (phénothiazines,
alpha-méthyl-dopa, salicylates) et responsables de réactions
faussement négatives, ou de médicaments interférant
avec la détection fluorométrique du 5-HIAA ; d) cette notion
que certaines tumeurs dérivant de l'intestin primitif antérieur
ne possèdent pas d'AADC et ne peuvent transformer le 5-HTP en 5-HT,
explique que la sérotoninémie sanguine et urinaire et le
5-HIAA urinaire puissent rester normaux et les taux sanguins d'histamine
et de 5-HTP être élevés [17].
Autres bioamines, neurotransmetteurs et/ou hormones
D'autres substances occasionnellement sécrétées
par les TC peuvent être dosées dans le plasma, mais elles
ne sont des marqueurs ni fiables, ni reproductibles, et n'ont guère
d'intérêt pour le diagnostic. Parmi elles, on trouve les
catécholamines, les prostaglandines, l'histamine, les kinines,
la substance P, la motiline, la gastrine, le CGRP (calcitonin-gene related
peptide), le peptide YY, le neuropeptide Y, le VIP (vasoactive intestinal
peptide), la neurotensine [19].
Physiopathologie (figure
1)
Flush
Marqueur caractéristique et fidèle du SC [19], la sérotonine
a été, chronologiquement, la première substance considérée
comme responsable des flushs, par sa libération dans la circulation
systémique ; elle était, en effet, depuis longtemps connue
pour ses effets sur le tonus vasculaire. Néanmoins, cette première
suggestion pathogénique a été longtemps réfutée,
aucune relation causale n'ayant été démontrée
entre le taux sanguin de cette bioamine (mesuré au niveau des veines
périphériques, superficielles, du membre supérieur)
et la survenue ou la sévérité des flushs spontanés
ou provoqués. De plus, d'après certains travaux, l'injection
intraveineuse de sérotonine n'induisait qu'occasionnellement un
flush et, inversement, les agents bloquant certains récepteurs
à la sérotonine (anti-5-HT1, anti-5-HT2) n'avaient pas d'effet
inhibiteur reproductible sur le flush [20].
En fait, la responsabilité de la sérotonine dans la survenue
des flushs ne pouvait être exclue pour diverses raisons :
- Le rôle, ultérieurement incriminé dans les flushs,
de diverses autres substances vasoactives (bioamines, neuropeptides ou
hormones telles que kinines, prostaglandines, CGRP, substance P, VIP,
ou neurotensine...) n'a pu, non plus, être démontré
: ces substances ne sont pas des marqueurs fiables du SC, contrairement
à la sérotonine [19].
- La plupart des conclusions sur l'absence de responsabilité de
la sérotonine se basaient sur des dosages effectués sur
le sang total (et non pas sur le plasma), prélevé au niveau
de veines superficielles de l'avant-bras (et non pas dans le site du flush),
et plus souvent au cours de flushs provoqués que spontanés
(le mécanisme de ceux-ci n'étant pas nécessairement
identique à celui de flushs provoqués par des agents pharmacologiques).
Or, 99 % de la sérotonine circulante sont liés aux plaquettes
et biologiquement inactifs : seul le plasma contient la forme libre et
biologiquement active de cette bioamine, la doser dans le sang total ou
le sérum paraît donc inutile dans l'exploration du flush
[21].
- Dans les quelques travaux ayant mesuré la sérotonine
plasmatique, le dosage n'a été le plus souvent que biologique,
technique dont la limite de détection n'est que de 20 ng/ml [20].
- La sérotonine injectée expérimentalement dans
la carotide chez le porc provoque bien une intense vasodilatation cutanée
des oreilles et de la tête.
- L'octréotide, analogue de la somatostatine à demi vie
plus longue, permet un contrôle du flush dans 70 % à 90 %
des cas de SC, parallèlement à une diminution du 5-HIAA
urinaire dans 63 % à 77 % des cas [22] ; des résultats similaires
ont été suggérés avec des antagonistes des
récepteurs 5-HT2 et 5-HT3 [23, 24].
Finalement, le dosage de la sérotonine plasmatique (plasma appauvri
en plaquettes) par une technique radio-enzymatique spécifique,
fait comparativement et simultanément au niveau du site même
du flush (veine jugulaire externe) et à distance (veines superficielles
de l'avant-bras), nous a révélé, sur un fond d'hypersérotoninémie,
une augmentation significative de celle-ci au cours de flushs spontanés
associés à des TC primitives du grêle avec métastases
hépatiques. Cette augmentation était elle-même significativement
plus forte dans la veine jugulaire externe que dans les veines superficielles
de l'avant-bras, s'accompagnait d'une augmentation du taux plasmatique
de noradrénaline, probablement réactionnelle à la
libération de sérotonine, et disparaissait après
le flush (la concentration de sérotonine revenant alors au niveau
de l'hypersérotoninémie basale, présente entre les
flushs) [20]. Ces résultats suggèrent fortement la responsabilité
de la sérotonine dans les flushs et s'accordent avec les effets
récemment démontrés sur le flush d'antagonistes des
récepteurs 5-HT2 (kétansérine, ritansérine)
[24] et d'anti-5-HT3 (ondansétron) [23], alors que les anti-5-HT1
et ou 5-HT2 (méthysergide, cyproheptadine) sont peu ou pas efficaces
[1, 17, 25] ; les principaux récepteurs sérotoninergiques
en cause, au niveau des vaisseaux du visage et du cou chez l'homme, pourraient
être les 5-HT1D, les 5-HT2A et 2B, mais aussi les 5-HT4 et 5-HT7.
L'expression de récepteurs 5-HT2B sur des TC humaines a été
récemment caractérisée [26].
Diarrhée
Si la physiopathologie du flush n'est pas encore clairement élucidée,
celle de la diarrhée du SC est bien établie, étant
secondaire à l'accélération du transit et directement
liée à l'hypersécrétion de sérotonine.
Dès 1972, Rambaud et l'un de nous [12] avaient suggéré
que la diarrhée du SC était de type moteur, comme l'attestaient
les signes objectifs d'accélération du transit (recueillis
par le test au rouge carmin ou le transit du grêle) et leur contrôle
par l'administration de ralentisseurs du transit tels que la codéine.
Pour les Anglo-Saxons, il ne s'est longtemps agi que d'une diarrhée
sécrétoire. Or, l'hypothèse d'une diarrhée
motrice a finalement bien été confirmée, mais seulement
très récemment, par des études anglo-saxonnes : celles-ci
ont redécouvert que les malades diarrhéiques ayant un SC
avaient une accélération majeure du transit intraluminal
et de la motricité pariétale au niveau du grêle comme
du côlon [27]. Ces données ont été confirmées
par d'autres études montrant une hypertonie colique, notamment
en réponse au repas [28-30]. De nombreux arguments plaident en
faveur de la responsabilité de la sérotonine dans l'hypermotricité
intestinale, notamment colique, au cours du SC avec diarrhée :
- L'augmentation du taux de 5-HIAA urinaire et/ou de la sérotoninémie
y est un marqueur biologique constamment retrouvé [12, 27].
- La sérotonine stimule la motricité intestinale de l'intestin
grêle et du côlon chez l'homme.
- Les antisérotoninergiques, aussi bien les anti-5-HT1 tels que
le méthysergide (qui a aussi un effet anti-5-HT2), que les anti-5-HT2
tels que la cyproheptadine [25] et la kétansérine [31],
et que surtout, plus récemment, les anti-5-HT3 et anti-5-HT4 (ondansétron,
tropisétron, alosétron), de même que la parachlorophénylalanine
(qui, elle, inhibe la synthèse de 5-HT), auraient un effet anti-diarrhéique
au cours du SC en corrigeant la réponse hypertonique postprandiale
[23, 28, 32] ; d'ailleurs, les principales variétés de récepteurs
digestifs à la 5-HT sont, physiologiquement, les 5-HT3 au niveau
neuronal et les 5-HT4 au niveau du muscle lisse, les 5-HT2 étant
présents au niveau des jonctions sphinctériennes (valvule
iléo-cæcale notamment).
- L'octréotide inhibe aussi l'hypertonie du SC, tout en inhibant
la libération de nombreux agents dont la sérotonine [33].
Il reste, néanmoins, que de nombreux malades ont un SC avec augmentation
du 5-HIAA urinaire et/ou de la sérotonine sanguine, mais sans diarrhée
; il est probable qu'existe un seuil critique de concentration systémique
ou local de sérotonine à partir duquel se déclenche
la diarrhée [12]. La responsabilité sur la diarrhée
d'autres substances, telles que la motiline, le VIP, la bradykinine ou
une tachykinine (la substance P), dont l'augmentation de concentration
plasmatique systémique a été occasionnellement démontrée
au cours du SC, semble accessoire ou nulle. La responsabilité de
diverses autres tachykinines, telles que les neurokinines A et K, a été
suggérée, mais l'effet de leurs antagonistes n'est pas connu.
Cardiopathie carcinoïde
La cardiopathie carcinoïde, spécifique au SC, est tout à
fait unique dans son aspect. Les lésions consistent en des dépôts
focaux ou diffus de tissu fibreux (plaques carcinoïdes) à
la surface luminale de la limitante élastique interne [6]. Ce tissu
contient de nombreux fibroblastes qui sécrètent un collagène
de type jeune ou immature, comme l'ont montré les études
en microscopie électronique. Ces dépôts s'organisent
en plaques blanches et brillantes au niveau de l'endocarde valvulaire,
notamment du cœur droit, bien plus fréquemment que gauche
: ils touchent préférentiellement la valvule tricuspide
(97 % des cas), surtout à type d'insuffisance, à laquelle
peut s'associer un rétrécissement, et la valvule pulmonaire
(88 % des cas). Ils peuvent aussi atteindre l'oreillette droite, le ventricule
droit, le sinus coronaire et les veines caves [13]. Au niveau de la valvule
pulmonaire, l'insuffisance est la lésion la plus fréquente
(81 % des cas), un rétrécissement étant observé
dans 49 % des cas [13]. La prolifération fibroblastique, source
de la fibrose, semble être directement liée à l'effet
de la sérotonine plasmatique circulante sur les cavités
cardiaques droites [13, 34].
Traitement
Il est étiologique (antitumoral) et symptomatique : étiologique
parce que le SC est en général corrélé à
la masse tumorale, notamment pour les TC primitivement digestives, et
parce que l'exérèse ou la réduction tumorale (cytoréduction)
peut, lorsqu'elle est possible, le supprimer ou aider à le contrôler,
symptomatique parce que l'exérèse ou la réduction
tumorale est souvent impossible ou insuffisante pour le contrôler.
Traitement antitumoral
Il peut faire appel à la chirurgie, à la chimioembolisation,
à la chimiothérapie systémique, à l'interféron,
aux analogues de la somatostatine ou à une combinaison de ces diverses
modalités.
Le traitement chirurgical du SC peut être :
- Au mieux l'exérèse tumorale complète ; idéale
lorsqu'elle est possible, elle concerne la TC primitive (notamment extradigestive
- bronchique, ovarienne, ou testiculaire - qui déverse directement
ses sécrétions dans la circulation générale)
et ses éventuelles métastases (notamment hépatiques)
lorsqu'elles sont accessibles ; l'exérèse complète
peut aussi concerner une TC primitive digestive et ses métastases
ganglionnaires ou hépatiques (situation rencontrée dans
10 % des cas [35]).
- Une exérèse de cytoréduction qui a pour but de
réduire la masse tumorale sécrétante afin d'obtenir
une réponse clinique avec disparition ou atténuation du
SC. Il est actuellement établi que la tumeur primitive, souvent
intestinale (iléale), doit être recherchée et enlevée
dans tous les cas (en raison du risque d'occlusion ou d'infarctus intestinal),
et ce, même en présence de métastases hépatiques
inextirpables [1, 35]. L'exérèse des métastases hépatiques
est à envisager lorsqu'elles sont localisées ou prédominent
sur un lobe : une résection d'au moins 90 % de la masse tumorale
est nécessaire pour obtenir un contrôle clinique (complet
dans 60 % des cas), et une survie prolongée sans récidive
clinique [35].
Mais la réduction tumorale fait le plus souvent appel, compte
tenu de lésions inextirpables, à des moyens non chirurgicaux
:
- L'embolisation particulaire artérielle de l'artère hépatique,
complétée par une chimiothérapie systémique
par adriamycine, 5-fluoro-uracile (5FU), streptozotocine (STZ) et/ou dacarbazine
(DTIC) a donné un taux de réponses objectives de 65 %, mais,
hélas, de courte durée (médiane : 6,4 mois) [1].
- La chimioembolisation sélective de l'artère hépatique,
d'utilisation plus récente et associant la doxorubicine (ou adriamycine)
à une embolisation particulaire, a permis de contrôler, par
un traitement de 9 mois comportant une séance tous les 3 mois,
flushs et diarrhée dans 72 % des cas, et de réduire de plus
de moitié l'excrétion urinaire du 5-HIAA dans 57 % des cas
[36].
- La chimiothérapie systémique et ses différentes
modalités ont été analysées de façon
exhaustive dans une récente mise au point [35] ; isolée,
elle s'avère peu efficace, quelles que soient les combinaisons
de médicaments utilisées, l'association de référence
restant 5FU-STZ dont le taux de réponses objectives, mais transitoire,
est de 22 % à 35 % [35].
Parmi les cinq médicaments qui ont montré, d'une façon
ou d'une autre, une certaine efficacité à travers les données
de la littérature (adriamycine, 5FU, STZ, cyclophosphamide, DTIC),
l'association des quatre premiers ne semble pas offrir un quelconque avantage
thérapeutique sur l'association de référence (5FU-STZ)
précédemment citée [1, 35].
De nombreuses études ouvertes ont montré l'intérêt
de l'interféron alpha recombinant dans le traitement du SC. Cependant,
les résultats sont très inégaux entre les différentes
séries. Une réponse clinique a été obtenue
dans 30 % à 70 % des cas [35], les résultats initiaux ayant
été peu significatifs et n'ayant concerné que moins
de 10 % des malades [1]. De plus, son emploi est limité par ses
effets secondaires. L'interféron alpha à forte dose (jusqu'à
24 MU/m2, 3 fois par semaine) s'est associé, chez 24 patients ayant
un SC, à une réduction de moitié du 5-HIAA urinaire
dans 39 % des cas, une diminution des flushs dans 65 % des cas, une diminution
ou une disparition de la diarrhée dans 33 % des cas et à
une régression tumorale objective dans 20 % des cas [37] ; mais
ces résultats ont été transitoires (médiane
de 7 semaines pour la régression tumorale objective, et de 4 semaines
pour la réduction de l'hypersérotoninémie et de l'excrétion
urinaire du 5-HIAA) [1]. L'intérêt de l'association de l'interféron
à une embolisation artérielle hépatique ou à
une chimiothérapie systémique n'est pas démontré
[34]. De même, la durée du traitement reste un sujet de discussion.
Finalement, l'interféron n'apparaît pas être un traitement
recommandé en routine au cours du SC [35].
L'octréotide pourrait aussi posséder un effet antitumoral
chez les malades ayant des métastases de TC digestives, comme l'ont
montré les résultats de plusieurs études ouvertes
: il permettrait une stabilisation de ces métastases dans 50 %
des cas [35]. Ces résultats préliminaires ont été
confirmés par une étude prospective multicentrique, où
l'octréotide, à des doses de 200 à 500 mug trois
fois par jour, s'est associé à un taux de régression
tumorale objective de 55 % [38]. L'effet de l'association octréotide-interféron
ne semble pas supérieur à celui de l'octréotide seul
[39].
Traitement symptomatique du syndrome carcinoïde
• Analogues de la somatostatine
Depuis une étude princeps publiée en 1986 [40], l'octréotide,
analogue de la somatostatine ayant une demi-vie de 1,5 à 3 h (avec
une durée d'activité biologique de 6 à 8 h), est
le traitement de référence du SC et l'a même révolutionné.
En 1989, il a été montré qu'avec des doses de 150
à 750 mug par jour en 3 injections sous-cutanées, diarrhée
et flushs pouvaient être contrôlés dans respectivement
77 % et 87 % des cas, le taux urinaire du 5-HIAA diminuant de moitié
dans 77 % des cas et se normalisant dans 5 % [41]. Ces résultats
ont été confirmés par de nombreux autres travaux
portant sur des effectifs plus restreints, avec globalement une réduction
de la diarrhée et des flushs dans 70 % à 90 % des cas [22].
L'amélioration symptomatique s'observe dès le premier jour
du traitement [22]. L'octréotide peut agir même à
faible dose (100 à 200 mug/j). Mais, on observe régulièrement
un phénomène de tachyphylaxie, au bout de quelques mois,
obligeant à augmenter les doses pour obtenir le même effet
[22]. La dose optimale serait en moyenne de 150 mug trois fois par jour
[1].
Les effets secondaires de l'octréotide, en traitement prolongé,
sont rares aux doses utilisées, en dehors de douleurs au point
d'injection et de douleurs abdominales transitoires. L'effet secondaire
le plus fréquent, observé à long terme, est la lithiase
biliaire (30 % des sujets), liée à une diminution de la
motricité vésiculaire [22, 33]. Une stéatorrhée
est fréquente, pour de fortes doses d'octréotide ; elle
est secondaire à la réduction de la sécrétion
enzymatique pancréatique, mais est le plus souvent sans conséquence
clinique. Elle peut être facilement corrigée par les extraits
pancréatiques. L'intolérance aux hydrates de carbone, voire
un diabète patent, sont possibles et en général contrôlés
par le régime diabétique ou les antidiabétiques oraux
; en revanche, chez le diabétique insulinodépendant, est
fréquemment notée une diminution des besoins en insuline,
imposant un suivi rigoureux à l'instauration du traitement [33].
La contrainte majeure de ce traitement est liée à son injection
sous-cutanée pluri-quotidienne. Cette contrainte semble être
nettement réduite par un analogue octapeptidique de la somatostatine,
le lanréotide, dont la forme galénique permet une injection
d'une forte dose (30 mg) par voie intramusculaire tous les 14 jours. Utilisé
chez 39 malades présentant un SC, ce traitement a permis un contrôle
des flushs et de la diarrhée dans respectivement 54 % et 56 % des
cas, et est associé à une réduction de moitié
du taux urinaire du 5-HIAA dans 42 % des cas [42].
L'effet inhibiteur de l'octréotide sur le SC n'est pas un simple
effet périphérique sur les récepteurs hormonaux :
le mécanisme d'action est avant tout une inhibition de diverses
sécrétions hormonales, notamment d'origine tumorale, y compris
la sérotonine, et donc l'inhibition de leurs effets biologiques
(sur la motricité vésiculaire, la sécrétion
exocrine du pancréas, les flux intestinaux d'eau et d'ions, la
motricité intestinale grêle et colique, les vaisseaux) [43].
La crise aiguë carcinoïde, induite par une intervention chirurgicale,
une chimiothérapie ou une chimioembolisation, justifie, en raison
de sa gravité, un traitement préventif par l'octréotide,
qui est particulièrement efficace dans cette indication [44] :
150 à 250 mug/j toutes les 6 à 8 h, 1 à 2 jours avant
et après les traitements antitumoraux décrits plus haut
[44]. A titre curatif, l'octréotide intraveineux a pu être
utilisé en urgence au cours de la crise aiguë carcinoïde
[44].
• Antagonistes de la sérotonine
Le méthysergide, antagoniste des récepteurs 5-HT1 et 5-HT2,
a été longtemps utilisé dans le traitement du SC
avec des résultats inconstants sur les flushs et la diarrhée
: il peut induire au long cours une fibrose rétropéritonéale,
risque s'ajoutant à celui lié, en propre, à la sérotonine.
Son indication est devenue, maintenant, très rare, surtout en traitement
prolongé [1, 17].
La cyproheptadine, antagoniste des récepteurs 5-HT2, a été
utilisée à la dose de 0,4 mg/kg en 3 prises quotidiennes.
Elle permet de contrôler la diarrhée dans plus de la moitié
des cas, sans toutefois modifier significativement ni le flush, ni l'excrétion
urinaire de 5-HIAA [25]. Elle est généralement bien tolérée,
en dehors d'une somnolence et d'une sécheresse buccale [25].
La kétansérine, antagoniste des récepteurs 5-HT2,
a été utilisée à la dose de 40 à 160
mg/j et a donné des résultats discordants, dans les quelques
travaux qui en ont étudié l'effet sur de petits effectifs
: efficace pour les uns sur les flushs et très peu sur la diarrhée
[24], elle serait, pour d'autres, très efficace sur la diarrhée
mais inefficace sur les flushs [31] !
Antagoniste des récepteurs 5-HT3, l'ondansétron a montré,
au cours du SC, son efficacité dans le contrôle de l'hypertonie
colique, notamment en réponse au repas ; il permet ainsi de diminuer
la fréquence des selles [28]. Cette constatation l'a fait proposer
dans le traitement de la diarrhée du SC. Depuis, son efficacité
sur la diarrhée a été démontrée dans
quatre observations [32] : dans une de celles-ci, il a aussi permis le
contrôle des flushs [23], effet qui s'est épuisé après
2 mois de traitement. Le tropisétron, autre antagoniste des récepteurs
5-HT3, pourrait aussi contrôler la diarrhée [45]. Plus récemment,
l'alosétron, autre antagoniste des récepteurs 5-HT3, a induit,
dans une étude randomisée (à la dose minimale de
2 mg 2 fois par jour), une réduction significative du nombre de
selles [32]. Ces résultats intéressants demandent à
être confirmés sur de plus larges effectifs ; les effets
connus des anti-5-HT3, qui s'exercent essentiellement sur la diarrhée,
n'autorisent pas encore à les utiliser seuls, en routine, mais
incitent plutôt à les associer aux analogues de la somatostatine.
• Autres traitements
De multiples autres agents pharmacologiques, tels que la clonidine, le
phénoxybenzamide, les bêta-bloquants (propanolol), la phentolamine,
la chlorpromazine, la fenfluramine, l'alpha-méthyldopa, la parachlorophényl-alanine,
la cimétidine et les corticoïdes, ont été proposés
dans le traitement du SC, sans résultats significatifs [1] : depuis
l'introduction des analogues de la somatostatine, ils ne sont plus guère
utilisés.
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