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La cirrhose biliaire primitive est une maladie auto-immune du foie d'étiologie
inconnue. Observée plus de 9 fois sur 10 chez des femmes, le plus
souvent entre 40 et 60 ans, sa prévalence moyenne est faible, mais
variable suivant les régions géographiques où elle
apparaît. Elle est par exemple élevée dans les populations
du Nord de l'Europe, faible au Japon. Son incidence annuelle est inférieure
à 20/105/an. Contrairement à d'autres maladies
auto-immunes, la cirrhose biliaire primitive, rare avant 30 ans, n'est
pratiquement jamais rapportée dans des populations pédiatriques.
Il s'agit d'une maladie chronique, même si son évolution
est marquée de larges variations individuelles, souvent associée
à d'autres maladies auto-immunes, en particulier la polyarthrite
rhumatoïde, un syndrome de Sjögren, une sclérodermie,
une thyroïdite ou une hyperthyroïdie auto-immune, une alvéolite
pulmonaire fibrosante, etc. [1]. La sévérité de son
évolution conduit, lorsque la bilirubinémie dépasse
150 µmol/l, à envisager la transplantation hépatique
[1]. La cirrhose biliaire primitive est associée à des caractéristiques
très particulières dans le domaine des greffes d'organes.
Les courbes actuarielles après transplantation indiquent que la
survie des greffons est inversement corrélée au degré
de compatibilité HLA entre le donneur et le receveur (G. Oppelz,
12th International Histocompatibility Workshop and Conference, Paris,
juin 1996).
Caractérisée par la présence d'autoanticorps anti-mitochondries,
la pathogénie de cette maladie reste une énigme. La maladie
clinique est la conséquence directe d'une inflammation, puis d'une
destruction des canaux biliaires intra-hépatiques interlobulaires.
La localisation intracellulaire, mitochondriale, des autoantigènes
reconnus est difficilement compatible avec un rôle direct des autoanticorps
dans les lésions observées. Surtout, la distribution ubiquitaire
de ces autoantigènes est paradoxale pour une maladie dont les manifestations
cliniques traduisent des lésions très focalisées.
A un premier stade, il existe une destruction des cellules épithéliales
des canaux biliaires intrahépatiques et une inflammation locale
où prédomine l'infiltration par des lymphocytes T. L'inflammation
peut prendre l'aspect d'un granulome (stade 1). A un stade ultérieur,
apparaissent des lésions de nécrose à l'emporte-pièce
ou une prolifération des ductules biliaires (stade 2), puis une
fibrose septale ou des lésions de nécrose en pont (stade
3). Le dernier stade est celui de cirrhose (stade 4) [2]. Des données
nouvelles qui ont fait l'objet de revues récentes [3] pourraient
en fait donner un éclairage nouveau aux rôles respectifs
des antigènes mitochondriaux et de la cellule épithéliale
biliaire dans la pathogénie de la cirrhose biliaire primitive.
Comment expliquer qu'une maladie caractérisée par l'activation
du système immunitaire vis-à-vis d'un antigène aussi
ubiquitaire qu'un antigène mitochondrial se traduise par des lésions
limitées à l'atteinte des canaux biliaires intra-hépatiques
? C'est à cette énigme que se sont heurtées les hypothèses
physiopathologiques avancées pour l'expliquer.
Le
terrain génétique sous-jacent
L'existence possible d'une association de la maladie à des allèles
HLA particuliers a fait l'objet de données contradictoires. Des
associations avec DR3, DR4, DR8 ou DR2 ont été avancées.
Plus récemment, le génotypage moléculaire des molécules
de classe II a été appliqué à des populations
de sujets atteints de cirrhose biliaire primitive. Une association a été
rapportée avec l'haplotype HLA-B8, DR3, DQA1*0501, DQB1*0201 dans
une population danoise [4], DQB1*0402 dans une population européenne
[5], DRB1*0801, DQA1*0401/0601-DQB1*04 dans une population américaine
[6], DRB1*0803 dans une population japonaise [7]. Une association avec
un allèle du locus DP (DPB1*0301) a également été
rapportée dans une population allemande [8]. Un effet protecteur
des haplotypes DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602 et DRB1*1302-DQA1*0102-DQB1*0604
a été observé dans une étude américaine.
Une association a enfin été rapportée avec l'allèle
de classe II C4AQ0 (particulièrement sur l'haplotype DR8) [9].
Néanmoins, la diversité des associations rapportées
incite à la prudence avant de conclure que la présentation
d'un autoantigène particulier soit à l'origine de la maladie.
Les contraintes moléculaires pesant sur les molécules HLA
de classe II qui pourraient être directement responsables des associations
retrouvées n'ont pas encore été déterminées.
L'antigène
mitochondrial
Une activation du système immunitaire vis-à-vis d'un antigène
mitochondrial est évidente au cours de la cirrhose biliaire primitive.
Elle se traduit par la détection dans le sang circulant des sujets
atteints d'autoanticorps et de lymphocytes T spécifiques.
Plusieurs types d'autoanticorps ont été caractérisés,
initialement par des techniques d'immunofluorescence indirecte sur coupes
de tissus. Ils sont aujourd'hui détectés grâce à
des tests sensibles et spécifiques utilisant des autoantigènes
recombinants [10]. Parmi les trois spécificités associées
à la cirrhose biliaire primitive identifiées par immunofluorescence
indirecte (M2, M8 et M9), seule la spécificité M2, caractérisée
par un marquage cytoplasmique granuleux sur coupes de tissu hépatique
ou cellules Hep-2, paraît solidement établie. La spécificité
M9 a été avancée comme correspondant à la
glycogène phosphorylase qui n'est pas en fait une enzyme mitochondriale.
La spécificité M2 répond à la reconnaissance
de structures associées à un complexe enzymatique mitochondrial,
la 2-oxo-acide déshydrogénase, au sein duquel le composant
antigénique majeur est un antigène de masse moléculaire
74 kDa, la sous-unité E2 du complexe de la pyruvate déshydrogénase
(figure 1) [11]. Localisée
sur la membrane mitochondriale interne, la 2-oxo-acide déshydrogénase
comprend, outre la pyruvate déshydrogénase, la 2-oxoglutarate
déshydrogénase et la 2-oxo-acide déshydrogénase
à chaîne ramifiée, chacune composée de trois
sous-unités (E1, E2, E3). Codées par des gènes nucléaires,
les différentes protéines qui composent ce complexe enzymatique
sont assemblées en structures multimériques de haut poids
moléculaire dans la mitochondrie. Les autoanticorps dirigés
contre la sous-unité E2 (activité acétyl transférase)
de la pyruvate déshydrogénase sont trouvés chez 95
% des sujets atteints de cirrhose biliaire primitive.
Des autoanticorps sont également détectés chez ces
patients vis-à-vis d'autres protéines de la 2-oxo-acide
déshydrogénase, en particulier les sous-unités E2
de la 2-oxo-acide déshydrogénase à chaîne ramifiée
et de la 2-oxoglutarate déshydrogénase, mais avec une prévalence
moindre (respectivement 66 % et 54 %). Deux autres sous-unités
de la pyruvate déshydrogénase sont également reconnues
: la E1a (66 %) et E1b (1-7 %) décarboxylase et la protéine
X (figure 1). Ces différents
autoantigènes sont reconnus par des anticorps distincts, à
l'exception de la sous-unité E2 de la pyruvate déshydrogénase
et de la protéine X qui partageraient un déterminant commun
[3].
Les sites antigéniques reconnus par les autoanticorps sont particuliers
au processus pathologique qui accompagne la réaction auto-immune.
Ils sont en effet différents des sites reconnus par des anticorps
monoclonaux générés à partir de souris immunisées
contre les antigènes mitochondriaux. Les autoanticorps reconnaissent
sur chaque autoantigène une région limitée. Sur la
sous-unité E2 de la pyruvate déshydrogénase, les
autoanticorps reconnaissent des épitopes séquentiels et
conformationnels. Les principaux épitopes ont été
localisés sur un domaine fonctionnel important, le domaine de liaison
de l'acide lipoïque qui couvre la région 128-221, et plus
particulièrement sur les domaines 128-135, 167-186 et 202-221 [12-14].
Les autoanticorps ont une puissante activité inhibitrice in
vitro vis-à-vis de l'activité catalytique de l'enzyme
mitochondriale [15]. La reconnaissance d'autres régions (1-90 et
266-311) paraît mineure (identifiée à des dilutions
100 fois moindres des sérums étudiés). Les autoanticorps
détectés au cours de la cirrhose biliaire primitive rejoignent
ainsi nombre d'autoanticorps en reconnaissant une région fonctionnellement
importante de l'autoantigène, en règle conservée
au cours de l'évolution. L'importance de la liaison de l'acide
lipoïque sur la conformation des sites antigéniques reconnus
par les autoanticorps semble en revanche moins bien établie. La
réactivité des autoanticorps anti-mitochondries vis-à-vis
de mitochondries de bactéries (E. coli) a d'ailleurs été
soulignée comme l'indication possible du rôle d'infection
bactérienne dans l'activation de la réponse auto-immune
correspondante [3]. En revanche, contrairement à de nombreuses
autres réactions auto-immunes dirigées contre des complexes
multiprotéiques intracellulaires, la réponse observée
au cours de la cirrhose biliaire primitive paraît dirigée
contre une région relativement limitée de la sous-unité
E2 de la pyruvate déshydrogénase.
Une distribution biaisée des isotypes des autoanticorps dirigés
contre la pyruvate déshydrogénase, marquée par la
prédominance des IgM et des IgG3 a été observée
[16]. Une analyse extensive de la diversité structurale (ou répertoire)
des autoanticorps, grâce à la détermination de la
séquence d'aminoacides composant le domaine variable de ses chaînes
lourdes et légères, et particulièrement les régions
hypervariables (complementary determining regions, CDR I, II et
III) qui forment le site de liaison à l'autoantigène a été
effectuée. Ont été rapportées les analyses
d'autoanticorps monoclonaux spécifiques de la sous-unité
E2 de la pyruvate déshydrogénase et d'autoanticorps recombinants
générés dans une banque combinatoire établie
à partir d'un ganglion mésentérique d'un sujet atteint
de cirrhose biliaire primitive. Le domaine variable des autoanticorps
utilise des segments de gènes VH et VL très divers [17].
Le domaine variable des autoanticorps d'isotype IgM utilise des séquences
germinales non ou peu mutées. Le domaine variable des IgG démontre
au contraire un grand nombre de mutations somatiques aboutissant à
des modifications de la séquence primaire des aminoacides composant
les régions hypervariables qui reconnaissent l'antigène,
mais aussi les régions intermédiaires (la charpente du domaine
variable). Ces données suggèrent que l'autoantigène
mitochondrial reconnu par les autoanticorps participe directement à
la réaction auto-immune en sélectionnant au cours de son
évolution des clones de lymphocytes B dont le récepteur
immunoglobulinique de membrane a vraisemblablement une affinité
croissante pour l'autoantigène.
La détection au cours de la cirrhose biliaire primitive d'autoanticorps
dirigés contre des antigènes non mitochondriaux mérite
d'être mentionnée. Un tiers des patients ont des autoanticorps
dirigés contre la lamina ou la membrane nucléaire. Certains
malades ont des autoanticorps anti-lamines, plus communément observés
au cours des hépatites auto-immunes ou du lupus [18] ou des anticorps
dirigés contre le récepteur de la lamine B [19]. Surtout,
25 % des malades ont des anticorps dirigés contre une protéine
de l'enveloppe nucléaire [20] dont ils reconnaissent un épitope
de 15 acides aminés localisés à son extrémité
C terminale [21].
Les
lymphocytes T
La prédominance au sein de l'infiltrat de lymphocytes T, initialement
CD8, progressivement également CD4, est un aspect remarquable de
la cirrhose biliaire primitive. Des clones de lymphocytes T spécifiques
de la pyruvate déshydrogénase (sous-unités E2 et
E1) et de la 2-oxo-acide déshydrogénase à chaîne
ramifiée ont été dérivés de prélèvements
biopsiques de foie et du sang périphérique de malades [22,
23]. La réponse T est caractérisée par l'utilisation
de segments de gènes très divers codant pour le domaine
variable des deux chaînes composant le récepteur antigénique
des lymphocytes T. Contrairement à la réponse B, le domaine
externe de liaison de l'acide lipoïque est reconnu de façon
privilégiée.
L'indication que les lymphocytes T reconnaissent, comme les lymphocytes
B, les enzymes mitochondriales apparentées à la pyruvate
déshydrogénase est un argument important pour faire jouer
à ces enzymes un rôle physio-pathologique dans le développement
de la cirrhose biliaire primitive. Elle rend peu vraisemblable une réaction
croisée fortuite, les lymphocytes T reconnaissant des déterminants
très différents de ceux reconnus par les lymphocytes B.
Alors que ces derniers reconnaissent des sites conformationnels de l'antigène,
les lymphocytes T ne reconnaissent pas l'antigène dans sa forme
native présente dans les mitochondries, mais sous une forme dénaturée.
C'est une forme dégradée par les cellules présentant
l'antigène en petits peptides au sein du complexe majeur d'histocompatibilité
qui est en effet reconnue. Il est difficile d'envisager qu'une réaction
croisée vis-à-vis d'un même antigène intéresse
à la fois les lymphocytes B et T de façon fortuite. La multiplicité
des autoantigènes différents reconnus par le système
immunitaire au sein d'un même complexe enzymatique est aussi un
argument pour penser que les organites subcellulaires qu'ils définissent
jouent un rôle physiopathologique direct.
Mitochondries
et canaux biliaires intra-hépatiques
Plusieurs études ont suggéré une réactivité
des sérums de sujets atteints de cirrhose biliaire primitive vis-à-vis
de la surface d'hépatocytes et de cellules de carcinome hépato-cellulaire
ou de l'épithélium biliaire. Mais ce n'est que de façon
récente qu'a été montrée la réactivité
de plusieurs anticorps monoclonaux de souris et d'un autoanticorps humain
spécifique de la sous-unité E2 de la pyruvate déshydrogénase,
non seulement vis-à-vis des mitochondries sur des coupes de tissu
hépatique, mais aussi vis-à-vis du pôle luminal des
cellules de l'épithélium biliaire de patients atteints de
cirrhose biliaire primitive [24]. Une première hypothèse
est ainsi que l'antigène reconnu au pôle luminal de la cellule
biliaire soit la pyruvate déshydrogénase dont la localisation
cellulaire serait modifiée par le processus pathologique qui conduit
à la cirrhose biliaire primitive. Une expression de la pyruvate
déshydrogénase au pôle luminal des cellules de l'épithélium
biliaire a d'ailleurs été rapportée [25, 26]. Pourtant
cette hypothèse explique mal que tous les anticorps monoclonaux
spécifiques de la sous-unité E2 de la pyruvate déshydrogénase
ne reconnaissent pas l'autoantigène exprimé au pôle
apical de la cellule de l'épithélium biliaire [24]. Une
seconde hypothèse compatible avec les données obtenues est
que l'autoantigène reconnu au pôle apical des cellules de
l'épithélium biliaire ne soit pas la pyruvate déshydrogénase
mais un antigène présentant une réaction croisée
avec l'enzyme mitochondriale.
Un aspect remarquable de cette observation est aussi l'expression exclusive
de l'autoantigène reconnu sur le tissu pathologique. Il s'agit
là d'une observation unique en auto-immunité humaine suggérant
le rôle possible de l'expression d'un néoantigène
au sein même de l'organe contre lequel est dirigée la réaction
auto-immune. Comment réconcilier le rôle d'un tel antigène
et la reconnaissance de différentes enzymes mitochondriales par
les lymphocytes B mais aussi les lymphocytes T ? A été proposée
l'hypothèse que les anomalies hépatiques que traduit l'expression
anormale de l'antigène biliaire reconnu au pôle luminal des
cellules biliaires sur coupe de tissu pathologique conduisent à
sa présentation à des lymphocytes T spécifiques.
Secondairement les lésions cellulaires locales libéreraient
des antigènes reconnus par des lymphocytes B spécifiques
de l'antigène biliaire, mais aussi, par réactivité
croisée, de la pyruvate déshydrogénase et d'autres
enzymes du complexe de la 2-oxo-acide déshydrogénase. La
présentation ultérieure par les lymphocytes B de déterminants
antigéniques de la pyruvate déshydrogénase, mais
aussi des enzymes apparentées présentes au sein des mêmes
structures multimériques mitochondriales, à des lymphocytes
T ainsi recrutés avec le développement de la maladie est
compatible avec le fonctionnement physiologique du système immunitaire.
Il a aujourd'hui été bien montré dans un modèle
de maladie auto-immune démyélinisante développé
chez la souris et présentant de nombreuses similitudes avec les
lésions observées au cours de la sclérose en plaques
que la réaction auto-immune dirigée contre un peptide du
protéolipide, la protéine la plus abondante de la myéline,
s'étend progressivement avec le développement des lésions,
à d'autres peptides du protéolipide, mais aussi à
d'autres antigènes de la myéline, en particulier la protéine
basique de la myéline [27]. Des observations comparables ont été
obtenues au cours du lupus érythémateux systémique
[28].
Les mécanismes de présentation des autoantigènes
ont été l'objet de nombreuses études au cours des
maladies auto-immunes, en particulier au cours de la cirrhose biliaire
primitive. Les cellules de l'épithélium biliaire expriment
sur leur surface à l'état physiologique les molécules
de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité, responsable
de la présentation aux lymphocytes T CD8 de peptides provenant
de la dégradation de protéines intracytoplasmiques, en règle
synthétisées par la cellule même qui les présente.
Une expression par les cellules de l'épithélium biliaire
de molécules de classe II, responsables de la présentation
aux lymphocytes T CD4 de peptides provenant de la dégradation de
protéines du milieu extérieur (par exemple des protéines
qui auraient été phagocytées), a également
été rapportée au cours de la cirrhose biliaire primitive.
Un tel schéma est compatible avec l'activation initiale de lymphocytes
T CD8, mais aussi une expansion et une diversification ultérieure
de la réaction immunitaire mettant en jeu des lymphocytes T CD4
reconnaissant l'antigène sur des cellules présentatrices
d'antigène « professionnelles », mais aussi les cellules
de l'épithélium biliaire elles-mêmes. La nature des
signaux adressés à des cellules T régulatrices par
des cellules biliaires demeure néanmoins inconnue (figure
2).
La caractérisation définitive de l'antigène reconnu
par les anticorps sur les cellules épithéliales biliaires
sera une étape essentielle dans la compréhension de la maladie.
La caractérisation de sa reconnaissance par les lymphocytes T au
sein de l'infiltrat permettrait de comprendre son rôle dans l'activation
de la réaction auto-immune. Une telle démonstration ouvrirait
évidemment la voie d'une immunothérapie spécifique
qui bouleverserait le traitement de la maladie.
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