Carcinome hépatocellulaire sur foie non cirrhotique

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Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un des cancers les plus fréquents dans le monde : c'est le cinquième chez l'homme et le neuvième chez la femme. Son incidence est élevée dans certaines régions géographiques comme l'Asie ou l'Afrique, 10 à 30 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants, et nettement moins élevée en Europe occidentale et en Amérique du Nord. Elle est estimée en France à 6 cas pour 100 000 habitants chez les hommes et 1 cas pour 100 000 habitants chez les femmes (soit 2 654 nouveaux cas par an) [1].

La cirrhose est depuis longtemps considérée comme un des facteurs étiologiques majeurs du CHC : l'association entre ces deux maladies a été trouvée dans la plupart des études publiées. Les principaux facteurs de risque reconnus du CHC, en dehors de la cirrhose, sont les hépatites chroniques virales et l'exposition à l'aflatoxine B1. Plusieurs études ont suggéré que les hépatites chroniques, surtout l'hépatite B, ont un rôle direct dans la carcinogenèse hépatique. En effet, les patients qui ont une hépatite chronique B sans cirrhose ont un risque relatif de développer un CHC plus élevé que les sujets non infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) B sans cirrhose. Ces constatations épidémiologiques ont conduit à proposer deux hypothèses quant à la carcinogenèse hépatique [2] : 1) le cycle nécrose-régénération caractéristique de la cirrhose conduit au développement du CHC ; 2) la cirrhose et le CHC sont deux conséquences distinctes d'un ou de plusieurs agents étiologiques communs aux deux maladies.

Le développement du CHC sur un foie non cirrhotique (CHC-FNC) est une éventualité moins fréquente que le CHC associé à la cirrhose : il survient dans moins d'un quart des cas dans les pays européens [3, 4]. Cela explique qu'il y ait peu de données dans la littérature. Cette situation suggère que la cirrhose n'est pas l'unique agent causal du CHC et qu'elle n'est pas absolument indispensable à son développement. L'absence de cirrhose confère au CHC des caractéristiques très différentes de celles du CHC associé à la cirrhose. Nous envisagerons successivement les aspects épidémiologiques, physiopathologiques, pronostiques et thérapeutiques du CHC-FNC.

Épidémiologie et facteurs de risque

La proportion de CHC-FNC parmi l'ensemble des CHC varie selon l'origine géographique. Elle semble plus élevée dans les régions de forte endémie, comme l'Afrique ou l'Asie, que dans les pays occidentaux où le CHC est le plus souvent associé à une cirrhose (tableau 1). En effet, les distributions géographiques de la cirrhose et du CHC ne sont pas superposables. En Amérique du Nord et dans les pays de l'Europe de l'Ouest, le CHC est rare alors que la cirrhose est nettement plus fréquente. À l'opposé, dans l'Afrique subsaharienne et dans la plupart des pays asiatiques, il est plus fréquent et son incidence est proche de celle de la cirrhose. En Europe, 11 % à 22 % des patients atteints de CHC n'ont pas de cirrhose [3, 4]. Cette proportion est de 11 % au Japon [5]. Elle varie de 37 % à 50 % en Afrique [6, 7]. Dans une étude récente réalisée en Amérique du Nord et portant sur 804 patients, la proportion de CHC-FNC était de 43,6 % [8]. D'une manière générale, les études les plus récentes montrent une proportion plus élevée de malades atteints de CHC-FNC que les études plus anciennes [2, 8].

Plusieurs facteurs de risque pour le CHC ont été identifiés : l'âge, l'infection par le VHB ou le VHC et le sexe masculin [9]. La prépondérance masculine tend à s'estomper en cas de CHC-FNC [2, 8, 10]. Dans l'étude nord-américaine, le sex ratio était de 8:1 en cas de CHC associé à une cirrhose et de 2:1 en cas de CHC-FNC [8]. Cette différence suggère que les hormones sexuelles pourraient jouer un rôle dans la carcinogenèse. Cette hypothèse avait déjà été soulevée lorsqu'une association entre la survenue de CHC et la prise d'anabolisants ou de contraceptifs oraux avait été démontrée [11].

L'âge moyen de révélation des CHC-FNC est plus bas que celui des CHC associés à la cirrhose. Cette différence est nettement plus marquée, près de 8 ans, si l'on exclut les malades alcooliques des deux groupes [8]. Parmi les patients atteints de CHC-FNC, ceux qui sont atteints de CHC de type fibrolamellaire constituent un groupe nettement à part. Dans cette situation, l'âge moyen est inférieur à 30 ans alors qu'il est proche de 60 ans pour les autres types de CHC [8]. La distribution de l'âge est bimodale dans certaines études : un premier groupe de patients jeunes, en moyenne 30 ans avec une prédominance féminine, et un deuxième groupe plus âgé, en moyenne 65 ans avec une prédominance masculine [10]. Ce deuxième groupe se rapproche par cette caractéristique des patients atteints de CHC associé à la cirrhose [5, 6]. Cette différence suggère que les femmes sont soit plus exposées aux agents susceptibles de provoquer un CHC-FNC que les hommes, soit plus sensibles à ces mêmes agents.

Les hépatites virales chroniques sont un des principaux facteurs de risque du CHC. Cependant les infections par le VHB ou le virus de l'hépatite C (VHC) semblent moins fréquentes en cas de CHC-FNC qu'en cas de CHC associé à la cirrhose [4, 8]. Cette différence n'a pas été retrouvée en Afrique [6], zone où la prévalence du CHC est élevée et où l'infection par le VHB est fréquemment acquise dans la période périnatale ou dans l'enfance. La plupart des études épidémiologiques n'ont pas utilisé des techniques sensibles de détection des infections virales comme la PCR. Par conséquent, la prévalence de l'infection par le VHB et le VHC en cas de CHC-FNC est probablement sous-estimée dans la plupart des études. En effet, il a été montré que l'ADN du VHB ou l'ARN du VHC peuvent êtres détectés dans le foie de patients atteints de CHC en l'absence de marqueur sérique [12]. Cependant, la fréquence des infections par le VHB et le VHC chez les patients atteints de CHC-FNC en France est faible [13]. Il est donc probable que des carcinogènes non viraux sont impliqués dans le développement des CHC-FNC.

L'alcool est, en Europe de l'Ouest et aux États-Unis, une des principales causes de cirrhose et de CHC. L'association entre sa consommation et la survenue de CHC-FNC est nettement moins fréquente (7,3 % à 16,5 %) que celle observée en cas de CHC associé à la cirrhose (28,1 % à 30 %) [4, 8, 10, 14]. Ces chiffres sont probablement sous-estimés par la difficulté d'évaluer la consommation d'alcool dans les études rétrospectives. Cependant, la proportion de buveurs excessifs parmi les patients atteints de CHC-FNC est comparable à la prévalence estimée de l'alcoolisme, ce qui suggère que l'alcool n'est pas un agent carcinogène essentiel en cas de CHC-FNC mais pourrait jouer le rôle de cocarcinogène.

La prise d'œstrogènes par les patientes atteintes de CHC-FNC a été rapportée dans une étude [10]. Il s'agissait de traitements au long cours, de plus de 10 ans. La prise d'œstrogènes était plus fréquemment observée chez des femmes jeunes. Cependant, il n'y avait pas de groupe témoin. Néanmoins plusieurs études cas-témoins ont rapporté l'association entre le CHC et la prise d'œstrogènes [15, 16].

Enfin une association entre l'exposition à certaines substances chimiques comme l'aflatoxine ou les nitrosamines et les CHC-FNC a été rapportée par des études épidémiologiques [17] ou expérimentales [18].

Les données épidémiologiques suggèrent en fait que les mécanismes de la carcinogenèse hépatique sont différents selon qu'il s'agit d'un foie sans cirrhose ou d'un foie avec cirrhose. Les CHC-FNC semblent moins fréquemment associés à l'alcoolisme ou aux infections par le VHB et le VHC et plus fréquemment associés à une exposition à des carcinogènes chimiques ou à un déséquilibre hormonal. Le rôle de l'alcool dans la carcinogenèse hépatique passerait essentiellement par le développement de la cirrhose sans effet carcinogène direct.

Mécanismes de la carcinogenèse

Les mécanismes de la carcinogenèse des CHC-FNC ne sont pas bien connus. Nous les envisagerons comparés à ceux des CHC associés à un foie cirrhotique. L'hypothèse généralement admise que la cirrhose, par les phénomènes de régénération qu'elle entraîne, est une étape indispensable au développement des CHC ne peut s'appliquer au CHC-FNC. L'hypothèse alternative est que les agents qui sont responsables du développement de la cirrhose pourraient conduire également de façon indépendante au développement du CHC. Si l'on suit cette deuxième hypothèse, l'association CHC et cirrhose serait une coïncidence, le même agent produisant deux effets différents. Par conséquent ce ou ces agents pourraient induire indifféremment un CHC associé à une cirrhose ou un CHC-FNC. Cette hypothèse, deux conséquences indépendantes d'un même facteur, a des limites. D'une part, il est fréquent d'observer des CHC, particulièrement en l'absence de cirrhose, pour lesquels on ne retrouve pas un des facteurs de risque connus [8]. D'autre part, il est peu probable que les nombreux agents susceptibles de conduire à la cirrhose soient tous des carcinogènes. Snover [19] a fait l'hypothèse qu'un agent est capable de favoriser les dernières étapes de la carcinogenèse. Cet agent serait, d'une part, capable de transformer une cellule cible (en mitose) en cellule maligne. D'autre part, il serait présent dans la circulation sanguine à des taux très faibles, fluctuant de façon aléatoire. Ainsi, plus le foie régénère, plus la probabilité de transformation cellulaire et le développement d'un CHC est grande. Par conséquent le CHC pourrait survenir fréquemment dans les situations où les phénomènes de régénération concernent la totalité du foie, comme au cours de la cirrhose. La survenue d'un CHC serait moins fréquente en cas de processus régénératif localisé comme l'adénome et rare si le foie est normal. Cette hypothèse n'a pas été démontrée. D'autres ont été avancées pour expliquer la survenue de CHC-FNC. Le CHC pourrait se développer à partir d'une lésion précancéreuse. En effet, des cas de transformation d'adénome en CHC ont été rapportés [20]. Cependant cette tumeur est devenue très rare depuis l'emploi de contraceptifs oraux faiblement dosés. Des nodules hépatiques hyperplasiques semblables aux nodules prénéoplasiques observés dans certains modèles de carcinogenèse chimique ont été décrits chez des patients atteints d'adénomatose du foie ou d'hyperplasie nodulaire régénérative associée à des lésions de dysplasie hépatocytaire [21]. Un cas de macronodule de régénération contenant de multiples foyers de CHC a été rapporté chez un patient ayant une hépatite C sans cirrhose [22].

La prise d'œstrogènes a été longtemps considérée comme un élément déterminant de la survenue de CHC-FNC. Il existe des arguments épidémiologiques (cf. plus haut) : d'une part il y a une nette prédominance féminine chez les patients jeunes atteints de CHC-FNC [10], d'autre part une forte proportion de femmes atteintes de CHC-FNC prenait des œstrogènes [10]. Cette proportion est comparable à celle observée chez les femmes atteintes d'adénome du foie [16, 23, 24]. La possible transformation d'adénome du foie en CHC, qui a été bien démontrée, est un argument de plus pour suspecter le rôle des œstrogènes dans le développement des CHC-FNC. Enfin il existe des arguments expérimentaux en faveur du rôle des œstrogènes dans la carcinogenèse hépatique [23].

Le rôle du VHB et du VHC dans la carcinogenèse hépatique a été largement étudié. Des études épidémiologiques ont clairement montré l'association entre l'hépatite B et la survenue du CHC indépendamment de la cirrhose. Dans une étude réalisée en Afrique du Sud, Kew a comparé 292 patients qui avaient un CHC associé à une cirrhose à 171 patients qui avaient un CHC-FNC. La prévalence de l'antigène HBs était élevée et comparable dans les deux groupes (60,5 % versus 52,8 %). Le VHB a un potentiel carcinogène élevé, comme d'autres hépadnavirus, pour trois raisons. En premier lieu, il peut entraîner une hépatite chronique et donc induire un cycle nécrose-régénération qui peut conduire au développement d'un CHC. En deuxième lieu, il peut s'intégrer dans le génome de l'hôte et donc modifier l'expression de gènes essentiels pour la régulation du cycle cellulaire. En troisième lieu, certains peptides traduits à partir du génome viral sont capables de transactiver des promoteurs de certains oncogènes. L'utilisation des seuls tests sérologiques a pour conséquence de sous-évaluer l'importance du VHB dans la carcinogenèse hépatique. En effet, de l'ADN du VHB a été détecté par des tests moléculaires fins comme la PCR dans le foie de patients atteints de CHC qui n'avaient pas de marqueurs sérologiques de l'infection [12].

Le rôle du VHC dans la carcinogenèse hépatique est plus controversé. Plusieurs études épidémiologiques ont montré que l'infection par le VHC était un facteur indépendant associé à la survenue du CHC. Les mécanismes moléculaires impliqués dans la carcinogenèse associée au VHC ont été abordés dans certaines études [25, 26]. Récemment il a été montré, à l'aide de souris transgéniques, que la protéine de la capside du VHC pouvait avoir un rôle important dans la survenue du CHC [26]. Par ailleurs, dans une étude réalisée chez 19 patients atteints de CHC-FNC négatifs pour l'antigène HBs, l'ARN du VHC et l'ADN du VHB a été détecté par PCR dans le foie tumoral et non tumoral de respectivement 13 et 7 patients [27]. Onze des 13 patients qui étaient infectés par le VHC avaient un génotype 1b. Trois étaient négatifs à la fois pour l'ARN du VHC et l'ADN du VHB et 4 étaient positifs pour les deux. Des résultats comparables ont été rapportés dans d'autres études [28]. Le VHC a donc très probablement un rôle direct dans la carcinogenèse hépatique indépendamment de la maladie du foie.

Le rôle carcinogène du fer dans les CHC-FNC a été récemment suggéré. Son potentiel carcinogène a été bien montré dans des études sur l'hémochromatose, mais une étude chez des patients atteints de CHC-FNC suggère que des surcharges modérées en fer pourraient favoriser la carcinogenèse hépatique en l'absence de cirrhose. En effet, l'analyse de fragments de tissu hépatique obtenus chez 24 patients atteints de CHC-FNC sans hémochromatose génétique [29] a montré que la concentration intra-hépatique en fer était plus élevée que celle d'un groupe témoin. Cette surcharge était principalement localisée dans les cellules parenchymateuses de la région périportale. Elle était le plus souvent modérée (figure 1). La récente découverte du gène de l'hémochromatose a permis de tester des patients atteints de CHC-FNC. La fréquence de la mutation C282Y, qui est associée à plus de 90 % des cas d'hémochromatose génétique, a été mise en évidence chez moins de 20 % des patients atteints de CHC-FNC [30].

Anatomie pathologique

Aspect macroscopique

Au moment du diagnostic, les CHC-FNC sont fréquemment de volumineuses tumeurs différenciées, surtout en l'absence d'infection virale [4]. Par comparaison aux CHC associés à la cirrhose, les CHC-FNC sont le plus souvent des tumeurs uniques localisées [4, 8, 10] et bien limitées (figure 2). Dans environ 10 % des cas, il existe des petites tumeurs satellites du nodule principal dans le lobe (figure 3). Les formes multinodulaires représentent environ un tiers des cas et les formes diffuses sont rares [10]. L'absence de cirrhose permet le développement de tumeurs volumineuses sans manifestation d'insuffisance hépatocellulaire ou d'hypertension portale. L'envahissement des organes de voisinage, et notamment du diaphragme, survient chez près d'un tiers des patients opérés [10]. Les métastases à distance surviennent environ une fois sur quatre. Elles sont localisées, par ordre de fréquence, dans les poumons, la rate, les glandes surrénales, les os et l'encéphale [8]. La rupture tumorale dans la cavité péritonéale survient dans environ 15 % des cas et ne s'accompagne pas toujours d'un collapsus [10].

Aspect histologique

L'aspect histologique de la tumeur est comparable à celui observé en cas de cirrhose associée. Les tumeurs présentent le plus souvent un dispositif trabéculaire [8, 10]. Puis viennent par ordre de fréquence les tumeurs d'architecture compacte (environ 25 % des cas), mixte (environ 10 % des cas) puis plus rarement (moins de 5 % des cas) les formes pseudoglandulaires, squirreuses ou inclassables [8]. Les tumeurs sont encapsulées dans un quart des cas, c'est-à-dire trois fois plus fréquemment que les CHC associés à une cirrhose [8]. Le plus souvent, elles sont en anaplasie de bas grade avec un index mitotique bas [10]. La présence de cellules géantes, d'altérations nucléaires, d'invasion vasculaire portale dans le parenchyme tumoral est peu fréquente en cas de CHC-FNC [8]. Les inclusions cytoplasmiques et les amas biliaires sont rares. Enfin la nécrose et la fibrose sont présentes dans la tumeur dans environ un tiers des cas [10]. Si le type fibrolamellaire ne représente qu'environ 10 % des cas de CHC-FNC, la présence d'une fibrose minime à modérée au sein de la tumeur est fréquente.

L'étude histologique du foie non tumoral révèle souvent des lésions associées. En effet, dans une étude française récente, il y avait des lésions histologiques dans plus de 95 % des cas [13]. Cependant le foie peut être strictement normal (figure 4). Des lésions d'hépatite chronique ont été observées chez 21 % à 41 % des patients [4, 8]. Une fibrose modérée est fréquemment rapportée : 21 % dans une étude japonaise [5]. Les lésions de dysplasie hépatocytaire ont été récemment étudiées. Une dysplasie hépatocytaire à grandes cellules a été observée dans 27 % des cas en France [13], 28 % au Japon [5], 40 % en Afrique du Sud [31] et 43,5 % en Amérique du Nord [8]. D'autres lésions non spécifiques ont été rapportées : fibrose, inflammation, stéatose et corps de Mallory [4, 5, 13].

Manifestations cliniques

Le symptôme révélateur le plus fréquent des CHC-FNC est une douleur abdominale : de 71 % à 87 % selon les séries [5, 10]. Cela est sans doute lié au fait que la tumeur est souvent de grande taille [4]. Dans environ 10 % des cas, elle est révélée par un collapsus hypovolémique du fait de la rupture tumorale dans la cavité péritonéale [10]. L'irradiation de la douleur à l'épaule est fréquemment associée à un envahissement du diaphragme. Une asthénie, une anorexie ou un amaigrissement sont fréquemment associés à la douleur [10]. Une fièvre, accompagnée parfois de sueurs nocturnes, peut survenir dans un quart des cas, évoquant parfois un abcès du foie. Elle témoigne le plus souvent d'une nécrose intratumorale, fréquente du fait de la taille de la tumeur. Une masse abdominale de l'hypochondre droit ou de l'épigastre est palpable une fois sur dix [10]. Une ascite, un ictère ou des varices œsophagiennes ne sont observés que dans moins de 10 % des CHC-FNC : ils sont donc rarement révélateurs de la tumeur [5, 10]. Les symptômes évoluent en général plusieurs mois avant le diagnostic [10], durée plus longue que celle rencontrée en cas de CHC associé à une cirrhose : ils se mêlent à ceux de la cirrhose elle-même. Ils sont assez différents de ceux qui sont rencontrés au cours 32

nce hépatocellulaire et à l'hypertension portale sont souvent révélatrices. Cependant, en Afrique, les manifestations cliniques des CHC sont identiques qu'il y ait ou non une cirrhose associée [6]. Cela s'explique sans doute par le caractère indifférencié, très malin et diffus de cette affection dans une région où elle est fortement associée à l'infection par le VHB.

Les examens biologiques montrent le plus souvent des perturbations modérées des tests hépatiques. À la différence des CHC associés à la cirrhose, les concentrations de bilirubine et d'albumine sont le plus souvent normales [8, 10]. Celle de l'alphafœtoprotéine est élevée dans environ un tiers des cas mais rarement supérieure à 400 ng/ml [10]. Dans une étude italienne, la proportion de CHC associée à une élévation de l'alphafœtoprotéine était moins élevée en l'absence qu'en présence de cirrhose [4]. Cette différence pourrait être due à la régénération hépatique qui est marquée en cas de cirrhose.

Pronostic

Plusieurs études ont montré que le taux de survie des patients atteints de CHC-FNC était supérieur à celui des patients atteints de CHC associé à une cirrhose [8, 10]. Dans l'étude de Nzeako et al. [8], l'analyse de la survie qui portait sur 625 patients montrait que la médiane était de 10,6 mois en l'absence de cirrhose contre 1,4 mois en présence de cirrhose. En d'autres termes, les taux de survie à 1 an et à 5 ans étaient respectivement de 48,3 % et 5,1 % dans le groupe sans cirrhose et de 13,3 % et 1,0 % dans le groupe avec cirrhose (figure 5). Des données comparables ont été rapportées par d'autres études [6, 10, 32, 33] mais n'ont pas été retrouvées par toutes [3]. Ces discordances peuvent s'expliquer d'une part par le faible nombre de patients atteints de CHC-FNC (10 % à 20 % de l'effectif dans les études réalisées en Europe), d'autre part par l'impact positif sur la survie du dépistage du CHC chez les patients atteints de cirrhose et enfin par le type de patients étudiés (résécables ou non résécables). Ce meilleur pronostic des CHC-FNC ne semblait pas uniquement lié à la résécabilité de la tumeur car la survie est également meilleure pour les CHC-FNC si l'on compare les tumeurs non résécables, ou métastatiques [10]. Comme souvent en cancérologie, les patients atteints de CHC-FNC ne constituent pas en termes pronostiques un groupe homogène de patients. Ceux qui ont une tumeur localisée et résécable ont un bien meilleur pronostic que ceux qui ont une tumeur avancée, non résécable, envahissant les structures locorégionales ou métastatiques. Pour les patients atteints de CHC-FNC qui peuvent bénéficier d'une résection, certaines caractéristiques histologiques de la tumeur sont associées à un mauvais pronostic : nécrose tumorale, type glandulaire, haut grade, franchissement de la capsule, cholestase [10]. Pour ceux qui ne peuvent pas bénéficier d'une résection, du fait de la taille ou de la présence de métastases, c'est surtout la différenciation tumorale (grade, index mitotique) qui a un impact sur la survie [8, 10, 34]. Enfin les tumeurs contenant du tissu fibreux semblent avoir un meilleur pronostic que celles n'en contenant pas [10]. Cela est particulièrement vrai pour les CHC de type fibrolamellaire [35], mais l'interprétation des données est délicate : d'une part, il s'agit le plus souvent de sujets jeunes et d'autre part les effectifs étudiés sont souvent modestes.

Traitement

Le traitement des CHC-FNC est conditionné par deux caractéristiques essentielles. D'une part, ces tumeurs sont fréquemment volumineuses, et d'autre part, l'absence de cirrhose permet d'envisager des résections hépatiques étendues. En effet, une résection chirurgicale est le plus souvent envisageable. La technique chirurgicale dépend des caractéristiques de la tumeur : localisation, taille et rapport vasculaire. Les principales complications des exérèses hépatiques des CHC-FNC sont :
1) les lésions vasculaires au niveau des veines sus-hépatiques et de la veine cave inférieure avec un risque d'embolie gazeuse ;
2) les hémorragies liées à l'hypervascularisation tumorale ;
3) l'insuffisance hépatique qui peut survenir après les exérèses majeures surtout si elles sont précédées de chimioembolisation. La plupart des équipes chirurgicales réalisent des chimioembolisations ou des embolisations simples de la tumeur avant l'intervention, dans le but de diminuer leur taille et de faciliter la résection. Dans la série de 68 patients pris en charge à Villejuif, 16 ont eu une chimioembolisation (13) ou une embolisation (3) préopératoire [36]. Ils ont tous eu entre une et trois séances. La chimioembolisation a permis une réduction du volume tumoral chez 6 des 13 patients. Cette réduction a permis de réaliser l'exérèse d'une tumeur initialement non résécable chez deux patients. Cependant l'utilisation de la chimioembolisation dans le traitement des CHC-FNC se heurte aux mêmes limites que celles qui sont rencontrées dans les CHC associées à la cirrhose. Les tumeurs de petite taille, qui sont le plus souvent hypervascularisées et délimitées par une capsule, répondent bien à l'embolisation alors que les tumeurs de grande taille, souvent sans limites nettes et remaniées par des phénomènes de nécrose, répondent le plus souvent de façon très partielle. Aucun essai thérapeutique contrôlé n'a examiné l'efficacité de la chimioembolisation dans les CHC-FNC. Dans les essais contrôlés qui avaient pour but d'évaluer l'efficacité de la chimioembolisation, la proportion de CHC-FNC était faible (de l'ordre de 10 %) et aucune conclusion spécifique de ce groupe de patients ne pouvait être tirée.

La résection hépatique est donc considérée comme le traitement de choix du CHC-FNC. La proportion de CHC-FNC parmi l'ensemble des CHC est souvent surévaluée dans les études chirurgicales du fait des biais de recrutement. Dans l'Asie du Sud-Est, elle représente moins d'un tiers des patients [37, 38]. Les tumeurs sont alors fréquemment associées à une infection par le virus de l'hépatite B. En Europe de l'Ouest et en Amérique du Nord, elle est le plus souvent voisine de 50 % [39-41]. Le taux de récidives après résection de CHC-FNC est élevé : 59 % dans l'expérience de l'hôpital Paul-Brousse. La récidive est la principale cause de décès. La plupart des équipes chirurgicales recommandent un suivi systématique par échographies itératives (tous les trois à six mois) après hépatectomie. Cette attitude permettrait de détecter une éventuelle récidive de manière suffisamment précoce pour offrir la possibilité d'une deuxième résection. La plupart des récidives surviennent dans les deux à trois ans qui suivent le diagnostic. La surveillance rapprochée dans cette période est donc souhaitable. Cependant des récidives tardives, parfois plus de dix ans après la première intervention, ont été rapportées. La récidive est souvent intra-hépatique, 74 % dans la série de Paul-Brousse. Une nouvelle résection est possible dans 41 % des cas, ce qui permet parfois d'obtenir des survies prolongées. Le pronostic des malades opérés est difficile à apprécier car les séries chirurgicales mélangent fréquemment les expériences de résection chez les malades avec ou sans cirrhose associée. Starzl a rapporté une survie à 5 ans de 25 % chez 25 patients qui avaient eu une résection pour un CHC-FNC. Dans la série de Smalley, la survie à 5 ans était également de 25 % [10]. Les meilleurs résultats ont été rapportés dans la série de Bismuth [36] et celle de Ringe [39] : la survie à 5 ans était respectivement de 40 % et de 45 %.

Les résultats de la résection des CHC-FNC ont été longtemps considérés comme meilleurs que ceux des CHC associés à la cirrhose. Dans l'étude de Nagasue [42], cette différence est très importante, puisque la survie à 4 ans est de 81 % dans le groupe CHC-FNC et de 34 % dans le groupe de CHC associé à une cirrhose. Dans celle de Ringe [39], les chiffres sont respectivement de 45 % et 18,1 %. Cette différence de mortalité peut s'expliquer en partie par la mortalité opératoire, plus élevée en cas de cirrhose (11 % à 14 %) qu'en l'absence de cirrhose (1 % à 5 %) [43, 44]. Enfin le taux de mortalité à long terme peut être également moins bon chez les patients atteints de cirrhose du fait de la survenue d'autres complications de la maladie du foie au pronostic sévère. Cependant dans une étude nord-américaine récente portant sur 106 patients (dont 67 % de CHC-FNC), la cirrhose n'était pas un facteur prédictif de la survie [44].

Des survies prolongées, au-delà de 10 ans après la résection, ont été rapportées avec des CHC-FNC. Cette situation est plutôt rare sauf dans le cas du CHC de type fibro-lamellaire [35, 40]. Les facteurs pronostiques des CHC-FNC opérés sont comparables à ceux observés en présence de cirrhose. La taille de la tumeur (supérieure à 10 cm), le nombre de nodules et l'envahissement vasculaire sont associés à un mauvais pronostic chez ces patients. La transplantation hépatique peut être utilisée dans les tumeurs qui ne peuvent pas êtres ôtés par une hépatectomie majeure [40]. Elle est bien sûr contre-indiquée s'il y a des métastases. Les résultats de la transplantation hépatique sont cependant comparables à ceux obtenus chez les patients atteints de cirrhose. Dans un étude réalisée en Grande-Bretagne, la survie 1 an après la transplantation hépatique était de 42,5 % chez les 19 patients atteints de cirrhose et de 37,3 % chez les 31 (dont 7 avaient un CHC fibrolamellaire) atteints de CHC-FNC. Plus de 60 % des décès observés au-delà de 3 mois après la transplantation étaient liés à la récidive tumorale [45].

CONCLUSION

REFERENCES

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