L’ostéoporose des entérocolites inflammatoires

ARTICLE

Un retentissement osseux est attendu au cours des entérocolites en raison de la présence de plusieurs facteurs de risque : l'inflammation, la corticothérapie, l'alitement, les troubles nutritionnels, les résections intestinales... [1]. De nombreux travaux récents ont confirmé une prévalence élevée de l'ostéoporose, maladie pouvant retentir sur la qualité de vie des patients en raison du risque de fracture. L'évaluation de l'état osseux des patients souffrant d'entérocolite peut aujourd'hui être recommandée, d'autant que ses outils sont simples et fiables [2]. Le traitement de cette ostéoporose secondaire pose en revanche des problèmes spécifiques.

L'ostéoporose et son exploration aujourd'hui

L'ostéoporose est une maladie diffuse du squelette caractérisée par une diminution de la masse osseuse et des altérations de la microarchitecture de l'os, rendant le squelette fragile et augmentant le risque de fracture [3]. Les fractures sont clairement définies désormais comme une complication de la maladie. Le diagnostic est donc fait avant leur survenue, par la mesure de la densité osseuse. Il n'est pas possible aujourd'hui d'explorer de manière non invasive les désordres de la microarchitecture osseuse. En revanche, de nombreuses études prospectives ont démontré qu'il existe un gradient de risque entre la diminution de la densité et l'incidence fracturaire [4, 5]. C'est pourquoi l'Organisation mondiale de la santé a proposé une définition densitométrique de l'ostéoporose, en fonction de l'écart entre la valeur mesurée chez le patient et la valeur théorique de l'adulte jeune. Cet écart, appelé T score, s'exprime en écart-type. L'ostéopénie est un T score < ­ 1, l'ostéoporose est un T score < ­ 2,5. Cette définition permet une classification claire des patients. Elle pose parfois des problèmes d'interprétation (en particulier chez l'homme) et ne doit pas être comprise comme un seuil de décision thérapeutique automatique.

La mesure de la densité osseuse se fait par calcul de l'absorption des rayons X, en utilisant les techniques d'absorptiométrie biphotonique [2]. La technique est fiable et sans danger : l'irradiation est de l'ordre de 3 à 5 muSv (par comparaison l'irradiation quotidienne est de 7 muSv environ et une radiographie des poumons de face expose à une irradiation de 50 muSv). La technique permet de mesurer la densité du rachis et du fémur. La densité (BMD pour bone mineral density) est exprimée en g/cm², et comparée aux valeurs de référence. Cet examen est aujourd'hui un examen de routine dans l'exploration du squelette [2].

À toute période de la vie, le chiffre de densité osseuse résulte de deux phénomènes : d'une part l'acquisition de la masse osseuse qui conditionne un capital osseux de départ, fixé vers 18 à 20 ans. Le deuxième phénomène est la perte osseuse, liée à l'âge, mais augmentée par les carences hormonales, certaines maladies et la corticothérapie. Il existe des marqueurs biochimiques permettant d'évaluer le remodelage osseux, qui associe résorption et formation osseuse [6]. La résorption est évaluée par le dosage dans les urines des pyridinolines, qui sont les molécules de pontage des microfibrilles de collagène osseux. Elles peuvent être éliminées sous forme libre ou liées à des séquences peptidiques. La formation est évaluée par le dosage dans le sérum d'une protéine osseuse non collagénique, l'ostéocalcine, et de l'enzyme de la minéralisation : la phosphatase alcaline osseuse. Ces dosages ne sont pas utiles dans la routine, mais sont utilisés dans des cas difficiles et les études de recherche clinique pour évaluer le mécanisme de l'ostéoporose.

Au cours de l'ostéoporose, les paramètres classiques du métabolisme phosphocalcique (calcémie, phosphorémie, calciurie) sont toujours normaux. L'ostéomalacie, trouble de la minéralisation, caractérisée par une hypocalcémie avec hypophosphorémie et le plus souvent liée à une carence en vitamine D, s'observe très rarement au cours des entérocolites [7-11].

Données cliniques

La diminution de la densité osseuse au cours des entérocolites a été rapportée chez 30 % à 50 % des patients. Les chiffres peuvent varier en fonction de la population étudiée, de la technique utilisée, voire de la définition de la maladie [12-15]. L'ostéoporose (telle que définie plus haut) est attendue chez 1 patient sur 4. L'incidence fracturaire est mal connue. Dans notre expérience, 7 % des patients ont des tassements vertébraux à un âge précédant de 10 à 15 ans l'âge habituel de cette pathologie [15]. La perturbation de la croissance chez l'enfant est connue, et les perturbations associées de l'acquisition de la masse osseuse entraînent une fragilité particulière avec fractures [16].

La diminution de la densité osseuse est particulièrement nette à l'extrémité supérieure du fémur. Pour Bjarnason, l'ostéopénie et l'ostéoporose fémorales s'observent chez 78 % et 29 % des patients respectivement [17]. Il peut ainsi exister une discordance entre la densité du rachis et celle de l'extrémité supérieure du fémur, justifiant la pratique systématique de l'examen des deux sites dans cette population. Il est difficile d'expliquer cette discordance, qui pourrait toutefois être liée à la réduction pondérale observée chez ces patients.

Dans les études prospectives, une diminution de la densité osseuse est régulièrement retrouvée, en particulier du fait de la corticothérapie. Des pertes osseuses de 5 % à 10 % ne sont pas rares dans l'année au cours de laquelle se produit une poussée d'entérocolite avec corticothérapie à forte dose [18-20].

Pour certains, la perte osseuse est plus importante au cours de la rectocolite qu'au cours de la maladie de Crohn, en raison d'un usage différent de la corticothérapie. En revanche, au moment du diagnostic, l'ostéoporose peut déjà être présente chez les patients souffrant de maladie de Crohn. Cette observation est en faveur d'un effet osseux des cytokines de l'inflammation [21, 22]. Il existe en effet une augmentation de synthèse et de taux circulant de l'IL1, du TNFalpha et de l'IL6, qui sont des stimulants connus des ostéoclastes, cellules de la résorption osseuse [23, 24].

Le mécanisme de cette ostéoporose a été exploré par des modèles animaux, des prélèvements histologiques osseux et des dosages biologiques. Expérimentalement, il a été montré que le mécanisme essentiel de l'ostéoporose était une réduction de l'ostéoformation [25]. En histomorphométrie, une réduction des paramètres de formation osseuse est retrouvée, sans trouble de la minéralisation (donc sans ostéomalacie) et sans augmentation de la résorption osseuse [11]. Nous avons retrouvé une prévalence anormale de la diminution de l'ostéocalcine dans une large population de patients souffrant d'entérocolite [15]. Une augmentation des marqueurs de résorption a également été décrite [17]. Il est probable que les entérocolites, comme d'autres maladies inflammatoires (polyarthrite rhumatoïde), provoquent un découplage de l'activité osseuse avec excès de résorption (lors des poussées, lié à l'inflammation) et réduction de la formation. Ce dernier phénomène est aggravé par les corticothérapies au long cours, et semble l'élément le plus important chez les patients dont la maladie est chronique [11].

Déterminants de la densité osseuse

L'âge, les carences nutritionnelles, la perte de poids, le statut hormonal sont les déterminants importants de la densité osseuse. Les cytokines de l'inflammation peuvent aussi contribuer à l'ostéoporose des entérocolites. Le déterminant essentiel reste néanmoins la corticothérapie [26]. L'ostéoporose est la plus fréquente des complications des traitements cortisoniques au long cours et c'est la première cause d'ostéoporose dans la population de moins de 45 ans. L'ostéoporose cortisonique a plusieurs caractéristiques :

­ La perte osseuse est précoce, survient dès les premiers mois de la corticothérapie, puis se stabilise après 12 à 18 mois. Il existe une incertitude sur la poursuite d'une perte osseuse lors de la prolongation du traitement à doses faibles (< 7,5 mg d'équivalent prednisone/jour). On admet ainsi qu'une prévention primaire, c'est-à-dire dès la mise en route d'une corticothérapie à forte dose, est l'attitude la plus logique.

­ Elle dépend de la dose et de la durée de la corticothérapie, donc de la dose cumulée. On admet une dose seuil de 7,5 mg par jour au-dessous de laquelle l'effet osseux est discuté ; en pratique les doses administrées au cours des entérocolites sont toujours supérieures.

­ Elle est variable d'un sujet à l'autre : elle peut être nulle mais peut dépasser 10 % en 6 mois. Il n'existe aucun critère clinique, biologique ou densitométrique permettant de prédire l'importance de la perte osseuse chez un individu [27].

­ Elle peut être réversible et nous l'avons montré chez des patients ayant eu une anastomose iléo-anale [28] : la disparition de la maladie et du traitement s'accompagne d'une réascension très lente de la densité osseuse. Les perturbations microarchitecturales en revanche sont probablement définitives.

Proposition d'attitude thérapeutique

Il nous paraît justifié de pratiquer une densitométrie osseuse au rachis et au col fémoral chez les patients souffrant d'entérocolites inflammatoires. S'il existe une diminution de la densité osseuse, la calcémie (interprétée selon l'albuminémie), la phosphorémie, la phosphatase alcaline totale et la calciurie des 24 heures rapportée à la créatininurie doivent être évaluées. Ces dosages sont toujours normaux au cours de l'ostéoporose. Le dosage de la vitamine D (25 OH D3) n'a généralement pas d'indication d'emblée. Il peut être demandé pour évaluer une carence, suspectée sur l'histoire clinique (résection intestinale) et/ou des anomalies des dosages précédents. Les dosages du 1-25 OH2 D3 et de la parathormone sont affaire du spécialiste.

La compensation des carences est la première étape : carence hormonale chez les femmes ménopausées [29] ou les hommes hypogonadiques, supplémentation en calcium et vitamine D en cas de carence d'apport et/ou d'ensoleillement. Soulignons que le calcium et la vitamine D sont utiles lors des ostéoporoses cortisoniques, mais qu'il n'existe pas de preuve de leur intérêt dans la prévention de la perte osseuse induite par une corticothérapie récente [30-32].

La diminution des doses de cortisone est toujours utile, et l'administration de corticoïdes locaux toujours préférable lorsqu'elle est efficace. Il n'existe pas aujourd'hui de preuve suffisante d'intérêt du déflazacort et d'autres corticoïdes « protecteurs osseux ». La reprise d'une activité physique normale participe à l'amélioration du squelette [33].

Le traitement de l'ostéoporose cortisonique est la deuxième étape et fait discuter les bisphosphonates ou les sels de fluor.

Le fluorure de sodium et le monofluorophosphate disodique augmentent la densité osseuse lombaire chez les patients ayant une ostéoporose cortisonique confirmée [34, 35]. Ils ont donné des résultats intéressants, en particulier dans un groupe de transplantés cardiaques traités par corticoïdes et ciclosporine [36]. L'effet antifracturaire de l'augmentation de la densité osseuse sous fluor est discuté. Le fluor ne peut être envisagé aujourd'hui qu'en recherche clinique.

Les bisphosphonates ont été étudiés en prévention primaire et secondaire de l'ostéoporose cortisonique [27, 37, 38]. Ce sont des analogues structuraux du pyrophosphate inorganique. Ils réduisent le remodelage osseux et l'activité et/ou le nombre des ostéoclastes. Ils s'administrent par voie orale ou intraveineuse. Par voie orale, leur absorption digestive est très faible : moins de 3 %. Les précautions de prise sont très strictes et doivent être respectées sous peine d'altérer l'efficacité du produit. Des troubles digestifs bénins apparaissent chez 10 % à 20 % des patients entraînant rarement l'arrêt du traitement. L'administration intraveineuse est utilisée dans les ostéopathies malignes. Les amino-bisphosphonates (pamidronate, Arédia^®, ibandronate, Bondronat^®), intraveineux, provoquent chez 20 % à 30 % des patients une réaction inflammatoire aiguë lors de leur première administration avec une augmentation brutale des taux circulants de cytokines. Cela doit rendre prudent quant à leur usage au cours des entérocolites.

L'étidronate (Didronel^®) dispose de l'autorisation de mise sur le marché pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose cortisonique, pour des corticothérapies supérieures à 7,5 mg/j prévues pour plusieurs mois. C'est le seul traitement envisageable aujourd'hui. Il n'a jamais fait l'objet d'essai au cours des entérocolites inflammatoires. Son effet est net au rachis, plus modeste à l'extrémité supérieure du fémur, en particulier chez les femmes non ménopausées [27, 37]. D'autres bisphosphonates, alendronate (Fosamax^®) [38], risedronate (Actonel^®), ont fait la preuve de leur efficacité dans l'ostéoporose cortisonique, mais n'ont pas l'autorisation de mise sur le marché aujourd'hui.

CONCLUSION

REFERENCES

1. Abitbol V, Roux C, Chaussade S. Retentissement osseux des maladies inflammatoires cryptogénétiques intestinales. Gastroenterol Clin Biol 1995 ; 19 : 826-32.

2. Roux C. Densitométrie du tissu osseux. Encyclopédie médico-chirurgicale radiodiagnostique 1997 ; 30-230-A-10.

3. Kanis JA, Melton J, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 1994 ; 9 : 1137-41.

4. Black DM, Cummings SR, Genant HK, Nevitt MC, Palermo L, Browner W. Axial and appendicular bone density predict fractures in older women. J Bone Miner Res 1992 ; 7 : 633-8.

5. Cummings SR, Black DM, Nevitt MC, Browner W, Cauley JA, Ensrund K, et al. Study of osteoporotic fractures research group : bone density at various sites for prediction of hip fractures. Lancet 1993 ; 341 : 72-5.

6. Delmas PD. Biochemical markers of bone turnover for the clinical assessment of metabolic bone disease. Endocrinol Metab Clin North Am 1990 ; 19 : 1-19.

7. Compston JE, Creamer B. Plasma levels and intestinal absorption of 25 (OH) vitamin D in patients with small bowel resection. Gut 1977 ; 18 : 171-5.

8. Harries AD, Brown R, Heatley RV, Williams LA, Woodhead S, Rhodes J. Vitamin D status in Crohn's disease : association with nutrition and disease activity. Gut 1985 ; 26 : 1197-203.

9. Hessov I, Mosekilde L, Melsen F, Fasth S, Hulten L, Lund B, et al. Osteopenia with normal vitamin D metabolites after small-bowel resection for Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 1984 ; 19 : 691-6.

10. Vogelsang H, Ferenci P, Woloszeznk W, Resch H, Herold C, Frotz S, et al. Bone disease in vitamin D deficient patients with Crohn's disease. Dig Dis Sci 1989 ; 34 : 1094-9.

11. Croucher PI, Vedi S, Motley RJ, Garrahan NJ, Staton MR, Compston JE. Reduced bone formation in patients with osteoporosis associated with inflammatory bowel disease. Osteoporosis Int 1993 : 236-41.

12. Compston JE, Judd D, Crawley EO, Evans WD, Evans C, Church HA, et al. Osteoporosis in patients with inflammatory bowel disease. Gut 1987 ; 28 : 410-5.

13. Motley RJ, Crawley EO, Evans C, Rhodes J, Compston JE. Increased rate of spinal trabecular bone loss in patients with inflammatory bowel disease. Gut 1988 ; 29 : 1332-6.

14. Pigot F, Roux C, Chaussade S, Hardelin D, Pelleter O, Du Puy Montbrun T, et al. Low bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 1992 ; 37 : 1396-403.

15. Abitbol V, Roux C, Chaussade S, Guillemant S, Kolta S, Dougados M, et al. Metabolic bone assessment in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1995 ; 108 : 417-22.

16. Semeao EJ, Stallings VA, Peck SN, Piccoli DA. Vertebral compression fractures in pediatric patients with Crohn's disease. Gastroenterology 1997 ; 112 : 1710-3.

17. Bjarnason I, MacPherson A, Mackintosh C, Buxton-Thomas M, Forgacs I, Moniz C. Reduced bone density in patients with inflammatory bowel disease. Gut 1997 ; 40 : 228-33.

18. Motley RJ, Clements D, Evans WD, Crawley EO, Evans C, Rhodes J, et al. A four-year longitudinal study of bone loss in patients with inflammatory bowel disease. Bone Miner 1993 ; 23 : 95-104.

19. Clements D, Motley RJ, Evans WD, Harries AD, Rhodes J, Coles RJ, et al. Longitudinal study of cortical bone loss in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1992 ; 27 : 1055-60.

20. Roux C, Abitbol V, Chaussade S, Kolta S, Guillemant S, Dougados M, et al. Bone loss in patients with inflammatory bowel disease : a prospective study. Osteoporosis Int 1995 ; 5 : 156-60.

21. Ghosh S, Cowen S, Hannan WJ, Ferguson A. Low bone mineral density in Crohn's disease, but not in ulcerative colitis, at diagnosis. Gastroenterology 1994 ; 107 : 1031-9.

22. Jahnsen J, Falch JA, Aadland E, Mowinckel P. Bone mineral density is reduced in patients with Crohn's disease but not in patients with ulcerative colitis : a population based study. Gut 1997 ; 40 : 313-9.

23. Mahida YR, Kurlak L, Gallagher A, Hawkey CH. High circulating levels of interleukin 6 in active Crohn's disease but not ulcerative colitis. Gut 1991 ; 32 : 1531-4.

24. Peskar BM. Inflammatory mediators in inflammatory bowel disease. Can J Gastroenterol 1990 ; 4 : 289-93.

25. Lin CL, Moniz C, Chambers TJ, Chow JWM. Colitis causes bone loss in rats through suppression of bone formation. Gastroenterology 1996 ; 111 : 1263-71.

26. Bernstein CN, Seeger LL, Sayre JW, et al. Decreased bone density in inflammatory bowel disease is related to corticosteroid use and not disease diagnosis. J Bone Miner Res 1995 ; 10 : 250-6.

27. Roux C, Oriente P, Laan R, et al. Randomised trial of effect of cyclical etidronate in the prevention of corticosteroid-induced bone loss. J Clin Endocrinol Metab 1998 ; 83 : 1128-33.

28. Abitbol V, Roux C, Chaussade S, et al. Metabolic bone assessment in patients with ileal pouch-anal anastomosis for inflammatory bowel disease. Br J Surg 1997 ; 84 : 1551-4.

29. Clements D, Compston JE, Evans WD, Rhodes J. Hormone replacement therapy prevents bone loss in patients with inflammatory bowel disease. Gut 1993 ; 34 : 1543-6.

30. Adachi JD, Bensen WG, Bianchi F, et al. Vitamin D and calcium in the prevention of corticosteroid induced osteoporosis : a 3 year follow-up. J Rheumatol 1996 ; 23 : 995-1000.

31. Bernstein CN, Seeger LL, Auton PA, et al. A randomized placebo-controlled trial of calcium supplementation for decreased bone density in corticosteroid-using patients with inflammatory bowel disease : a pilot study. Aliment Pharmacol Ther 1996 ; 10 : 777-86.

32. Sambrook P, Birmingham J, Kelly P, et al. Prevention of corticosteroid osteoporosis : a comparison of calcium, calcitriol and calcitonin. N Engl J Med 1993 ; 328 : 1747-52.

33. Robinson RJ, Krzywicki T, Almond L, et al. Effect of a low-impact exercice program on bone mineral density in Crohn's disease : a randomized controlled trial. Gastroenterology 1998 ; 115 : 36-41.

34. Rizzoli R, Chevalley T, Slosman DO, Bonjour JP. Sodium monofluorophosphate increases vertebral bone mineral density in patients with corticosteroid-induced osteoporosis. Osteoporosis Int 1995 ; 5 : 39-46.

35. Lems WF, Jacobs WG, Bijlsma JWJ, et al. Effect of sodium fluoride on the prevention of corticosteroid induced osteoporosis. Osteoporosis Int 1997 ; 7 : 575-82.

36. Meys E, Terreaux-Duvert F, Beaume-Six T, Dureau G, Meunier PJ. Bone loss after cardiac transplantation : effects of calcium, calcidiol and monofluorophosphate. Osteoporosis Int 1993 ; 3 : 322-9.

37. Adachi JD, Bensen WG, Brown J, et al. Intermittent etidronate to prevent corticosteroid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1997 ; 337 : 382-7.

38. Saag KG, Emkey R, Schmitzer TJ, Brown JP, Hawkins F, Goemaere S, et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid induced osteoporosis. N Engl J Med 1998 ; 339 : 292-9.