ARTICLE
Utilisés
en thérapeutique dès 1948, ayant fait l'objet du prix Nobel
de médecine en 1949, les glucocorticoïdes demeurent des agents
anti-inflammatoires et immunodépresseurs fondamentaux.
Les progrès faits dans la compréhension de leur mode d'action
et de leurs effets secondaires permettent d'améliorer la maîtrise
de leur rapport efficacité/
risque.
Cette revue fait le point sur leurs effets secondaires ostéoarticulaires,
leur physiopathogénie et les moyens thérapeutiques préventifs
et curatifs. La puissance thérapeutique, et par là même
les effets secondaires de chaque dérivé glucocorticoïde,
dépendent pour beaucoup de leur capacité à freiner
l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et de leur demi-vie plasmatique.
Le tableau 1 rappelle
les principaux glucocorticoïdes utilisés par voie générale
et leur équivalence par rapport au pouvoir anti-inflammatoire de
référence de l'hydrocortisone.
L'ostéoporose
La corticothérapie est la première cause d'ostéoporose
secondaire. Sa prévalence exacte est difficile à préciser,
mais on estime que 30 % à 50 % des patients sous corticothérapie
au long cours présentent des complications fracturaires [1]. Des
tassements vertébraux peuvent survenir pour des traumatismes mineurs.
Ils sont à l'origine de douleurs aiguës, et leur répétition
amène des déformations en cyphose et des complications arthrosiques,
source de douleurs chroniques.
La perte osseuse prédomine sur l'os trabéculaire, ce qui
explique qu'en plus des tassements vertébraux (figure
1), les fractures costales et des branches ischio-pubiennes soient
très fréquentes. Malheureusement, l'os cortical n'est pas
épargné et le risque relatif de fracture de l'extrémité
supérieure du fémur est lui aussi augmenté.
L'importance de la perte osseuse dépend de la dose totale de
glucocorticoïde reçue. Les fortes posologies sont particulièrement
responsables d'ostéoporose. Cependant, on sait aussi maintenant
que même des petites doses (5 à 7 mg/j), si elles sont maintenues
au long cours, sont délétères à l'os [2].
La maladie sous-jacente justifiant de la corticothérapie peut aussi
être responsable d'ostéoporose. Parmi les hépatopathies,
certaines s'accompagnent plus fréquemment d'ostéoporoses
: la cirrhose biliaire primitive, les hépatopathies alcooliques,
l'hémochromatose [3, 4]. Au cours des entérocolopathies
inflammatoires et des hépatopathies cholestatiques, la malabsorption
favorise des troubles du métabolisme phospho-calcique, qui altère
le remodelage osseux.
La perte osseuse sous glucocorticoïde est précoce et rapide.
Elle débute dès les premiers mois de traitement et peut
atteindre 5 % à 15 % en 1 an [5]. Même si elle semble se
ralentir après 18 mois, elle se poursuit inexorablement. Sa réversibilité
à l'arrêt du traitement est malheureusement incomplète,
ce d'autant qu'elle était sévère.
La masse osseuse, qui est un déterminant du risque fracturaire,
est actuellement mesurée de façon fiable et reproductible
par l'ostéodensitométrie à rayons X. L'évaluation
peut avoir lieu sur plusieurs sites osseux : le rachis lombaire et le
radius qui reflètent l'os trabéculaire, l'extrémité
supérieure du col fémoral qui reflète l'os cortical.
Le contenu minéral osseux est exprimé en g/cm2,
mais sa valeur doit être interprétée en fonction du
site, de l'âge et du sexe du patient. Aussi, deux autres résultats
sont calculés : le Z score qui exprime la différence en
nombre d'écarts-types avec des sujets normaux de même âge
et même sexe, le T score qui exprime la différence en écart-type
avec des adultes jeunes (20-30 ans). L'Organisation mondiale de la santé
(OMS) a retenu une définition de l'ostéoporose reposant
sur le T score (tableau 2).
Physiopathogénie
L'os est un tissu vivant ; chez le sujet adulte, il est renouvelé
en permanence afin de conserver ses qualités biomécaniques.
Le remodelage osseux est possible, grâce à deux types de
cellules : les ostéoclastes et les ostéoblastes. Les ostéoclastes
sont capables de résorber l'os vieilli, créant ainsi une
lacune qui sera comblée par de l'os nouveau. Ce sont les ostéoblastes
qui synthétisent la nouvelle matrice osseuse, puis la minéralisent.
Ce métabolisme osseux est contrôlé principalement
par des hormones : la parathormone, la vitamine D et les stéroïdes
sexuels (œstrogène et androgène). La dynamique du remodelage
est telle que 20 % à 25 % de l'os trabéculaire est renouvelé
en 1 an et seulement 4 % à 5 % de l'os cortical. Cela explique
que l'os trabéculaire soit plus rapidement altéré
par une modification du remodelage.
Les glucocorticoïdes agissent en freinant les ostéoblastes
et en stimulant les ostéoclastes. La diminution de la formation
osseuse et l'accélération de la résorption aboutissent
ainsi à une perte osseuse [6].
Les glucocorticoïdes ont une action directe sur les ostéoblastes.
Ils diminuent leur recrutement, leur différenciation ainsi que
leur activité. La quantité de matrice osseuse produite est
donc moindre. Par ailleurs, ils stimulent la résorption osseuse
de façon indirecte. L'absorption intestinale du calcium est en
effet diminuée. Cela se produit indépendamment du métabolisme
de la vitamine D, par action directe des glucocorticoïdes sur l'entérocyte.
De plus, la réabsorption tubulaire du calcium est aussi diminuée,
entraînant une augmentation de la calciurie, et ce d'autant que
les apports sodés sont importants puisque l'excrétion de
ces deux ions est couplée. Ces deux faits conduisent à une
balance calcique négative, entraînant une hyperparathyroïdie
réactionnelle qui stimule les ostéoclastes.
Les glucocorticoïdes sont aussi à l'origine d'une carence
en hormones sexuelles par diminution de synthèse des gonadotrophines
et action dépressive directe sur les ovaires et les testicules
[7]. La diminution du taux circulant d'œstrogène et d'androgène
favorise aussi l'hyper-résorption osseuse.
Dans la genèse de cette ostéopathie, il faut aussi considérer
le rôle possible :
de la maladie sous-jacente justifiant la corticothérapie,
du terrain, en particulier chez la femme ménopausée,
d'une éventuelle intoxication alcoolique ou tabagique,
dont on sait qu'elle peut altérer le métabolisme osseux,
d'une possible myopathie cortisonique qui favorise les chutes
et majore donc le risque fracturaire,
d'une réduction de l'activité physique engendrée
par la maladie sous-jacente.
Les moyens préventifs et thérapeutiques
* Pour corriger la carence calcique. Les besoins calciques quotidiens
d'un adulte sain sont estimés à 1 000 mg/j. Chez l'adolescent,
la femme enceinte, la femme ménopausée, le vieillard et
le sujet corticothérapé 1 500 mg/j sont nécessaires.
Compte tenu des apports alimentaires habituels, de l'ordre de 600 mg/j,
une supplémentation médicamenteuse de 1 000 mg/j est justifiée.
Une carence en vitamine D sera recherchée et corrigée, d'autant
que la maladie sous-jacente s'accompagne d'une malabsorption ou une profonde
altération de l'état général, confinant le
patient à son domicile. Dans tous les cas, un complément
à dose physiologique (600 à 800 UI/j) de vitamine D est
recommandé pour positiver la balance calcique. La 25 (OH) vitamine
D (calcifédiol) est le métabolite le plus adapté
dans cette indication : par exemple Dédrogyl® III
à IV gouttes par jour (1 goutte = 200 UI).
Actuellement, il existe des formes galéniques, en comprimés
ou sachets, contenant 800 à 1 000 mg de calcium et 600 à
800 UI de 25 (OH) vitamine D, qui facilitent l'administration. Il est
possible de limiter l'hypercalciurie en administrant un diurétique
thiazidique : hydrochlorothiazide 25 mg/j. Cependant, son effet réel
dans ce contexte n'a jamais été vraiment étudié
et il majore le risque d'hypokaliémie. En revanche, le régime
peu sodé est utile pour limiter la calciurie.
* Corrections de la carence hormonale. Il est indispensable que
les femmes ménopausées bénéficient d'un traitement
hormonal substitutif, en respectant bien entendu les contre-indications
(en premier lieu les cancers gynécologiques hormono-dépendants
et la maladie thrombo-embolique). Les maladies du foie ne sont pas une
contre-indication. Il existe cependant une dose minimale d'œstrogène
nécessaire à un impact osseux significatif (ta-bleau
3). Une éventuelle aménorrhée secondaire, favorisée
par la maladie sous-jacente, doit aussi être recherchée et
traitée.
* Lutte contre l'hyper-résorption osseuse. Les bisphosphonates
sont des analogues des pyrophosphates qui limitent la résorption
osseuse. Leur absorption intestinale est médiocre, mais leur affinité
pour l'os est très grande. Ils se fixent sur le cristal d'hydroxyapatite
et inhibent le recrutement et l'action des ostéoclastes. Leur efficacité
est reconnue dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique.
Deux produits sont actuellement disponibles : l'étidronate cp à
400 mg ou Didronel®, qui est administré par cure
de 2 semaines tous les 3 mois, en alternance avec du calcium, l'alendronate
cp à 10 mg ou Fosamax® qui est administré
de façon quotidienne. Aujourd'hui, seul le Didronel®
dispose d'une autorisation de mise sur le marché pour le traitement
et la prévention de l'ostéoporose cortisonique [8, 9]. Dans
cette indication, il est recommandé de l'alterner avec une supplémentation
vitamino-calcique plutôt que calcique seule. Ce traitement est habituellement
bien toléré. Il est contre-indiqué en cas d'insuffisance
rénale sévère, de grossesse ou d'allaitement. Il
faut signaler qu'il existe des études démontrant aussi l'efficacité
de l'alendronate [10] et du risédronate.
* Stimuler la formation osseuse. Il n'existe pas actuellement
de produit capable de stimuler ce versant du remodelage osseux. Le fluor,
efficace pour augmenter la masse osseuse, s'est montré insuffisant
pour limiter le nombre de fractures. Dans cet objectif, certains produits
sont actuellement en développement : le strontium, la parathormone
à petite dose alternative, l'IGF1.
* Autres moyens à ne pas négliger. La prescription
de la plus petite dose de glucocorticoïde efficace est bien sûr
indispensable. La prescription un jour sur deux n'a, en revanche, pas
d'intérêt en termes de protection osseuse. Le déflazacort,
dérivé oxazolique de la prednisone, semblait moins délétère
sur l'os dans une étude portant sur le traitement de syndromes
néphrotiques. Malheureusement, cela n'a pas été confirmé.
Il est important aussi de lutter contre l'intoxication alcoolique ou tabagique
et contre la sédentarité.
En pratique
Tout sujet recevant une corticothérapie dont la durée
est susceptible d'excéder 2 mois est à risque d'ostéoporose.
Il convient donc d'envisager une prévention primaire. L'ostéodensitométrie
osseuse aide à évaluer le risque fracturaire et guidera
donc la stratégie thérapeutique.
À la lumière de la littérature, la conduite pratique
actuelle peut être schématisée comme il est précisé
dans la figure 2.
L'ostéonécrose
aseptique
L'ostéonécrose aseptique épiphysaire (ONA) est
une complication de la corticothérapie. Après les formes
idiopathiques, il s'agit de la première étiologie (tableau
4). Actuellement, aucun glucocorticoïde commercialisé
ne met à l'abri de cette complication. Elle peut survenir même
au décours d'un traitement bref (bolus de corticoïde).
L'ONA cortisonique atteint avec prédilection la tête fémorale
(que nous prendrons pour type de description), mais peut aussi toucher
la tête humérale, le condyle fémoral, l'astragale,
le coude. Elle est souvent bilatérale ; des atteintes multiples
sont possibles, concomitantes ou successives. C'est une affection invalidante
car elle évolue inexorablement vers l'arthrose et la destruction
articulaire.
Physiopathogénie
Elle reste imparfaitement inconnue, probablement multifactorielle. La
nécrose est médullaire et osseuse, c'est-à-dire atteignant
le tissu hématopoïétique et le tissu osseux qui constituent
la tête fémorale. Les glucocorticoïdes modifient le
métabolisme lipidique et la coagulation. Les perturbations lipidiques
entraîneraient une augmentation du nombre et du volume des cellules
graisseuses. Ce phénomène se produisant dans un espace clos,
non expansible, l'hyperpression locale engendre une ischémie. Les
perturbations de la coagulation et une maladie vasculaire sous-jacente
(au cours des connectivites par exemple) sont des facteurs favorisants
[11].
À un stade précoce, et lors des formes peu étendues,
la nécrose pourrait être réversible par revascularisation,
à partir du tissu sain adjacent.
Signes cliniques
Chez un patient sous glucocorticoïdes, toute douleur épiphysaire,
volontiers de début brutal, doit attirer l'attention. Il s'agit
d'une douleur siégeant à la région inguinale ou à
la face externe de la hanche, irradiant parfois à la cuisse et
au genou. Elle est de rythme mécanique, mais elle peut être
nocturne. L'impotence fonctionnelle qu'elle entraîne est variable
; une boîterie est fréquente. À l'examen, l'articulation
coxo-fémorale est peu limitée, mais douloureuse dans les
extrêmes, particulièrement en rotation.
Imagerie
L'imagerie est indispensable pour confirmer le diagnostic.
* La radiographie standard, longtemps normale, est de toute façon
indispensable pour éliminer une autre cause de douleur coxo-fémorale
(fracture du cadre obturateur sur ostéoporose cortisonique, par
exemple). Il faut réaliser un cliché du bassin de face et
de la hanche douloureuse de profil. Le premier signe radiologique est
une hétérogénéité de la tête
fémorale, dans sa région supéro-externe le plus souvent,
faite de la juxtaposition d'images de déminéralisation et
de condensation. Puis survient une fracture sous-chondrale, visible sous
la forme d'un fin liseré clair qui borde le contour interne de
la tête fémorale (signe de la coquille d'œuf, figure
3). Enfin, se produit l'affaissement du segment nécrosé
(la tête perd sa sphéricité régulière)
puis la chondrolyse qui aboutit à l'arthrose.
* L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est
l'examen clé (figure 4)
; elle permet l'étude simultanée des deux hanches et peut
donc révéler une ostéonécrose controlatérale
asymptomatique. Sa sensibilité est estimée à 95 %
et sa spécificité proche de 100 %. Elle montre une anomalie
du signal de la tête fémorale, délimitée par
un liseré grossièrement convexe vers le bas qui apparaît
en hyposignal T1 et hyposignal T2. Ce liseré correspond à
la zone d'interface os nécrosé/os sain ; il est pathognomonique
de l'ONA. Le signal du segment nécrosé varie dans le temps,
selon l'ancienneté de la lésion. À un temps précoce,
l'aspect est celui d'un tissu graisseux (hyper-signal T1 et hypersignal
T2), plus tardivement celui d'un tissu fibreux (hyposignal T1 et hyposignal
T2). Tous les intermédiaires sont possibles. Il existe fréquemment
un épanchement articulaire peu abondant, qui apparaît sous
la forme d'un hypersignal intra-articulaire en T2.
* La scintigraphie osseuse a perdu de son intérêt
depuis le développement de l'IRM. Elle montre une hyperfixation
de la tête fémorale atteinte. Sa sensibilité est de
85 % et sa spécificité seulement de 75 %.
Attitudes thérapeutiques
* Traitement médical. Le repos avec décharge est
important. Parce qu'il lève la pression articulaire, il est antalgique
et permet, si le diagnostic est fait précocement, d'éviter
l'extension de la zone nécrotique. Le double béquillage
sans appui est indispensable pendant 6 à 8 semaines. Un traitement
anticoagulant à dose préventive est alors conseillé
; cependant, il ne supprime pas entièrement les forces de pression,
puisque le tonus musculaire péri-articulaire persiste. Les antalgiques
simples sont nécessaires. L'intérêt des vasodilatateurs
(inhibiteurs calciques) n'a jamais été prouvé. Il
est important de corriger un désordre métabolique patent.
* Traitement chirurgical. Plusieurs méthodes de chirurgie
conservatrice sont possibles :
le forage de la tête fémorale ne peut être
proposé qu'à un stade précoce, avant l'enfoncement
du séquestre : en prélevant une carotte osseuse, on espère
diminuer l'hyperpression dans un but antalgique et peut-être aussi
favoriser la revascularisation ;
le greffon osseux autologue consiste à apporter in
situ un tissu osseux sain riche en éléments ostéoformateurs,
afin de recoloniser le séquestre ;
l'injection de ciment permet de réhausser le séquestre
qui, en s'enfonçant, fait perdre à la tête fémorale
sa sphéricité ;
l'ostéotomie de varisation, valgisation ou flexion permet
de mettre en décharge le segment nécrosé.
La prothèse totale de hanche est la seule solution satisfaisante
lorsque l'arthrose est apparue. On propose une prothèse totale
de hanche dès que la gêne fonctionnelle est trop importante.
Les indications dépendent du stade de la nécrose, du terrain
et de l'expérience de chaque chirurgien. Dans le contexte d'une
ONA cortisonique, le traitement est surtout médical. En effet,
les interventions chirurgicales conservatrices sont plus délicates
sur un os cortisoné.
La
myopathie
Les glucocorticoïdes peuvent être responsables d'une myopathie
métabolique. Il s'agit d'un effet secondaire apparaissant pour
une posologie quotidienne supérieure à 10 mg. Les dérivés
fluorés sont les plus incriminés, mais tous les glucocorticoïdes
sont susceptibles d'engendrer cette complication.
La myopathie cortisonique survient insidieusement avec un délai
variable (un à plusieurs mois). Il s'agit d'une faiblesse musculaire
indolore, prédominant sur la musculature proximale des membres
inférieurs. Le patient signale une fatigabilité des membres
inférieurs, la démarche est dandinante et on retrouve le
signe du tabouret. Les chutes sont possibles, favorisant les complications
fracturaires de l'ostéoporose. L'examen neurologique est normal,
il peut exister une amyotrophie musculaire.
* Les examens paracliniques ne sont pas indispensables au diagnostic.
Les enzymes musculaires (CPK, LDH, aldolases, ASAT) sont normales. La
créatinurie est augmentée. L'électromyogramme montre
un tracé d'allure myopathique. La biopsie musculaire retrouve une
atrophie des fibres glycogéniques de type II [12] La myopathie
régresse lors de la diminution de la posologie et est réversible
à l'arrêt du traitement. Il n'y a malheureusement pas de
traitement spécifique ; la prise en charge kinésithérapique
peut améliorer la situation.
Les
tendinopathies
L'action délétère des glucocorticoïdes sur
certaines fibres du collagène peut aussi se manifester sur les
tendons qui peuvent ainsi être le siège de dégénérescences
localisées favorisant la rupture après un effort mécanique
peu intense. Le tendon d'Achille et le tendon rotulien sont particulièrement
concernés. Il n'y a pas de traitement préventif. Il est
recommandé d'éviter la prescription concomitante de quinolones
qui sont, elles aussi, toxiques sur les tendons. Le traitement de la rupture
tendineuse repose sur l'immobilisation, la rééducation et,
dans certaines indications, la réparation chirurgicale.
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