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Il s'agira ici des tumeurs endocrines du pancréas et de
son annexe anatomique, le duodénum, qu'elles soient fonctionnelles
ou non (TEDP), et des tumeurs carcinoïdes sérotonino-sécrétantes
(TC) [1].
Les tumeurs endocrines duodénales et
du pancréas
Les TEDP sont d'une grande rareté, représentant moins
de 10 % de la totalité des tumeurs pancréatiques. Elles
se développent, pour une partie d'entre elles, à partir
des cellules endocrines normalement présentes dans les îlots
de Langerhans ; d'autres TEDP cependant (gastrinome par exemple) se développent
à partir de cellules disparues du pancréas endocrine quelques
semaines après la naissance.
Leur prévalence est très variable. Les plus fréquentes
sont les insulinomes et les gastrinomes ; viennent ensuite les VIPomes
qui sont, par rapport aux insulinomes, 20 fois moins fréquents,
et les glucagonomes 50 à 100 fois moins fréquents : les
somatostatinomes sont des raretés.
Bien qu'elles aient des caractéristiques séméiologiques,
anatomiques, pronostiques et thérapeutiques différentes
(tableau 1), certains
traits cliniques et démarches diagnostiques et thérapeutiques
sont communs aux TEDP :
- une séméiologie typique inconstante : présente
dans 1 cas sur 2 environ ;
- des anomalies biologiques, loin d'être toujours caricaturales
et que détecteront, dans les cas douteux, des tests dynamiques
;
- l'intégration ou non et de façon variable dans
un syndrome endocrinologique plus large : celui de néoplasie endocrine
multiple de type I (NEM1) dont l'importance majeure pour la prise en charge
des patients sera discutée dans le prochain chapitre ;
- des processus tumoraux de siège et de nombre variables
que recherchera avec soin la riche batterie des moyens d'imagerie actuelle
;
- la nécessité d'essayer l'éradication du
processus tumoral pour des raisons multiples dont la première est
d'ordre carcinologique (60 % à 100 % des tumeurs sont malignes
à l'exception des insulinomes) et d'ordre thérapeutique
;
- lorsque l'éradication est impossible ou incomplète,
certains traitements permettent de contrôler pour un temps la maladie,
en particulier les analogues de longue durée d'action de la somatostatine.
L'incidence des tumeurs non fonctionnelles serait, selon J.A. Norton,
de 0,2 à 0,5 par million d'habitants aux États-Unis [2].
Cliniquement, durant toute (ou partie) de leur évolution, aucune
manifestation clinique ou biologique d'hyperfonctionnement endocrine n'est
apparente : 15 % des tumeurs pancréatiques endocrines seraient
non fonctionnelles. La tumeur endocrine est révélée
tardivement par des manifestations tumorales non spécifiques (douleurs
abdominales, hémorragies gastro-intestinales), des métastases
hépatiques (MH) ou lors d'explorations systématiques. Le
diagnostic repose sur l'analyse histologique et histochimique de la tumeur
et éventuellement sur l'analyse des granules intracellulaires en
microscopie électronique. Ces tumeurs sont malignes dans 90 % des
cas et généralement de siège pancréatique
avec MH très fréquentes. Elles seraient aussi fréquemment
inscrites dans le cadre d'une NEM1.
À l'inverse, certaines tumeurs sont très rares. Le tableau
2, emprunté à J.A. Norton, rassemble les principales
caractéristiques des moins rares d'entre elles.
L'insulinome [3]
C'est la plus fréquente des TEDP. C'est le plus souvent une maladie
de l'âge moyen, touchant les deux sexes également. L'insulinome
est le plus souvent révélé par des manifestations
d'hypoglycémie d'ordre neuropsychique d'une apparente banalité
(tableau 3). Le délai
séparant les premières manifestations et le diagnostic de
la tumeur est souvent inférieur à un an dans 32 % des cas,
compris entre 1 et 5 ans dans 43 % des cas et supérieur à
5 ans (25 % des cas). Les manifestations révélatrices, même
banales, sont d'autant plus suspectes qu'elles apparaissent au réveil,
à jeun, après un effort, et qu'elles régressent après
injection de sérum glucosé ; il faut penser à l'hypoglycémie
et faire un prélèvement sanguin pour dosages couplés
de glycémie et d'insulinémie.
Toute suspicion d'hypoglycémie impose une démarche diagnostique
précise afin d'éviter un diagnostic abusif sur des manifestations
fonctionnelles variées et de ne pas méconnaître un
syndrome hypoglycémique vrai rapporté à tort à
des affections essentiellement d'ordre neuro-psychiatrique.
La première étape diagnostique consiste à doser
la glycémie afin d'éliminer les fausses hypoglycémies
à l'occasion de malaises fonctionnels variés, sans support
biologique précis. Nous avons rappelé ailleurs les erreurs
à éviter et comment les dépister [1]. L'hyperinsulinémie
basale est inconstante (20 % à 25 % des cas). Les valeurs chevauchent
celles observées chez les diabétiques obèses et fluctuent
dans le temps. Il faut donc répéter les dosages. La sécrétion
d'insuline au cours des insulinomes a tous les caractères d'une
sécrétion tumorale : elle est excessive, non régulée
et inachevée [3]. Les valeurs les plus élevées sont
observées dans les insulinomes malins avec MH. Le caractère
excessif peut aussi être attesté par différents tests
de provocation : test au tolbutamide à éviter car il entraîne
une libération importante d'insuline avec risque d'hypoglycémie
majeure ; test au glucagon, intéressant pour contrôler la
qualité de l'exérèse de la tumeur ou pour surveiller
l'efficacité d'un traitement antitumoral.
L'épreuve de jeûne est fondamentale pour le diagnostic
d'hypoglycémie organique. Elle doit être réalisée
en milieu spécialisé et répondre à des modalités
strictes [4]. Sa durée sera usuellement de 48 h, prolongée
parfois à 72 h. Elle est anormale dans plus de 80 % des cas d'insulinomes
à la 24e heure. L'absence de réduction de l'insulinémie
endogène est spécifique de la présence d'un insulinome.
La sécrétion d'insuline par les insulinomes est, fait majeur,
non freinée par l'hypoglycémie induite par le jeûne
: ainsi, l'insulinémie est beaucoup plus élevée que
ne le veut la glycémie.
On retrouve dans de fortes proportions des précurseurs de l'insuline
(pro-insuline) ou des fragments de chaîne comme le peptide C. Leur
présence, en grande quantité, se rencontre essentiellement
dans les tumeurs malignes. Elle constitue un élément diagnostique
essentiel pour écarter les hyperinsulinismes factices. Plusieurs
critères sécrétoires sont en faveur de la malignité
de la tumeur : insulinémie très élevée et
forte proportion de sécrétion de pro-insuline (90 %) avec
élévation franche du peptide C.
Le diagnostic topographique de l'insulinome a été grandement
facilité, notamment par l'échoendoscopie (EE) du pancréas
pré- et peropératoire : habituellement, l'insulinome est
une tumeur de siège pancréatique, unique et de petite taille.
Le gastrinome ou syndrome
de Zollinger-Ellison (SZE) [5-7]
Le SZE est une maladie de l'âge moyen, plus fréquente chez
l'homme que chez la femme. Son diagnostic est évoqué devant
de nombreuses situations cliniques (tableau
4) ; beaucoup plus rarement aujourd'hui devant des ulcères
multiples avec vomissements, diarrhée sévère, complications
ulcéreuses ou postopératoires, œsophagite sévère
; actuellement, le SZE s'exprime souvent initialement par un ulcère
duodénal (UD) en apparence banal ou par une diarrhée chronique
isolée n'ayant pas fait sa preuve. Ces deux signes sont les plus
souvent observés dans l'histoire naturelle de la maladie puisque
les lésions endoscopiques du tube digestif supérieur sont
présentes dans 85 % des cas et la diarrhée dans 65 % des
cas. Chacun de ces symptômes peut inaugurer la maladie pendant quelques
années. Parmi les lésions ulcérées, insistons
sur :
- la fréquence des œsophagites érosives, sévères,
circonférentielles ; elles peuvent être responsables de l'apparition
rapide de sténose grave ;
- la valeur diagnostique des lésions muqueuses ulcérées
au-delà du genu superius et a fortiori jéjunales.
La diarrhée est liée à l'augmentation des sécrétions
digestives (gastriques, bilio-pancréatiques, duodéno-jéjunales)
induites par l'hyperacidité intra-intestinale ; y contribuent aussi
la maldigestion (pH intraluminal acide), la malabsorption (jéjunite)
et l'accélération de la motricité intestinale.
Le SZE est, sur le plan biologique, la caricature de la maladie liée
à l'hypersécrétion gastrique acide (HSGA) permanente
et non régulée. Le diagnostic va reposer ainsi sur la mise
en évidence de l'HSGA et d'une hypergastrinémie non régulée
à l'état basal : tout débit acide basal horaire (DAB)
supérieur ou égal à 10 mmol d'ions H+/h
doit être considéré comme suspect ; l'étude
de la concentration acide basale peut renforcer cette suspicion lorsqu'elle
est supérieure à 100 mmol d'H+/l. La concentration
gastrinique sérique basale (GSB) est élevée dans
80 % à 90 % des SZE (normale inférieure à 100-110
pg/ml). Cependant, des anomalies du DAB et de la GSB se rencontrent également
dans d'autres maladies ulcéreuses digestives hautes comme l'UD
avec hypersécrétion gastrique acide et l'œsophagite
par reflux [8]. Il existe donc, dans un nombre important de SZE, un chevauchement
des valeurs du DAB et de la GSB, avec celles notées dans les deux
conditions évoquées ci-dessus. Le diagnostic de certitude
n'est apporté que par un test dynamique, le test à la sécrétine
(TS), mesurant les variations du débit acide et de la gastrinémie
lors de l'administration de sécrétine naturelle pure ou
de synthèse. Le TS est actuellement le plus performant et le mieux
toléré des tests de provocation : on y observe en moyenne
une élévation du débit acide et de la gastrinémie
alors que l'effet inverse est généralement noté dans
l'UD, notamment pour la sécrétion acide. Dans les conditions
de réalisation de Bichat (perfusion de 3 U/kg/h de sécrétine
avec étude simultanée de la gastrinémie et de la
sécrétion acide [9], 97 % des SZE, parmi les 80 étudiés
ayant un estomac encore non opéré, avaient au moins un critère
spécifique du SZE présent. Le tableau
5 représente la sensibilité
pour une spécificité de 100 % des différents critères
retenus à Bichat [5].
* Importance de l'appartenance du gastrinome
à une NEM1
Au cours du SZE, une NEM1 est observée dans 15 % à 60
% des cas, le chiffre de 25 % a été observé à
Bichat à partir d'une population de 172 cas de SZE recensés
fin 1989, dont 45 cas avec NEM1 [6]. La recherche d'une NEM1 doit être
systématique. Le prochain chapitre de ce numéro indique
les investigations pratiquées à l'hôpital Bichat pour
reconnaître la NEM1 et les implications majeures que ce diagnostic
entraîne.
Une situation très rare mais importante à signaler, différente
de la NEM1, est l'observation d'un syndrome de Cushing sévère
chez ces malades ; l'atteinte des corticosurrénales est en effet
rarement parlante cliniquement en cas de NEM1, aussi la constatation d'un
hypercorticisme sévère doit-elle faire rechercher la sécrétion
de substances ACTH-like. Ces syndromes de Cushing sont généralement
très graves échappant rapidement à tout contrôle
thérapeutique.
* Pronostic et évolution
Avec les antagonistes des récepteurs H2 et surtout les inhibiteurs
de la pompe à protons (IPP), le contrôle des symptômes
(maladie ulcéreuse et diarrhée) est obtenu dans l'immense
majorité des cas et la gastrectomie totale qu'accompagnait une
éventuelle exérèse pancréatique est devenue
exceptionnelle.
Le pronostic est dominé par l'évolution du processus tumoral
lorsqu'il n'a pu être enlevé (ce qui est encore fréquent)
non pas tant à cause de son évolution tumorale locale, parfois
source de compression digestive veineuse porte ou cave, qu'à cause
de l'essaimage métastatique, notamment hépatique. Les MH
se développent habituellement sans manifestation clinique ou biologique.
Elles sont aussi fréquentes (25 % à 30 % des cas) dans les
SZE sporadiques que chez ceux s'inscrivant dans le cadre d'une NEM1, plus
rares en revanche lorsque la localisation du gastrinome est duodénale.
Au sein des gastrinomes pancréatiques, plus la lésion
tumorale est grosse, plus le risque de MH est grand, qu'il s'agisse de
forme sporadique ou non de la maladie. Quant aux adénopathies régionales
(25 % à 30 % des cas), associées ou non aux MH, elles n'ont,
semble-t-il, pas d'incidence pronostique.
Les localisations secondaires (pulmonaires, médiastinales, osseuses),
reconnues plus fréquemment aujourd'hui grâce à la
scintigraphie des récepteurs à la somatostatine (Octréoscan),
possèdent leur gravité propre et sont importantes à
dépister avant toute entreprise chirurgicale à visée
curative, notamment s'il s'agit d'une indication de transplantation qui
doit alors être récusée. Les MH sont responsables
de la grande majorité des décès car assez mal contrôlées
par le traitement médical. Dans les SZE sporadiques, la survie
à 5 ans chez ces patients se situe entre 35 % à 45 % dans
les meilleures cas ; elle apparaît meilleure en cas de NEM1.
Le glucagonome [10]
Le glucagonome associe un syndrome clinique d'hypersécrétion
de glucagon (manifestations cutanées en particulier) à une
tumeur à cellules A ; s'y rattachent les tumeurs à cellules
A avec hypersécrétion de glucagon sans symptômes cliniques.
On les différenciera des tumeurs ou hyperplasies à cellules
A associées aux proliférations d'autres tumeurs endocrines
dans le cadre des NEM1.
L'incidence annuelle est estimée, de façon très
approximative, à 0,05 à 0,5 x 106 habitants ;
l'âge moyen est de 65 ans (extrêmes 19-84) et le sex ratio
femme/homme est de 45/55. La revue générale de Guillausseau
et Guillausseau-Scholer [10], portant sur 130 observations, et le rapport
de l'AFC [in 4] permettent d'en dégager les principales
manifestations. Le glucagonome ne devient symptomatique qu'après
une longue période d'évolution et/ou lorsqu'il sécrète
une très grande quantité d'hormones.
Les manifestations cutanées (90 %) dominent le tableau clinique.
L'érythème nécrolytique migrateur est caractéristique
(figure 1) : nécrose
superficielle de l'épiderme aux points de friction, de traumatisme
(zones interdigitales, dos du pied, talon, périnée, siège).
Il évolue en une à quatre semaines : macule érythémateuse,
bulle, surface érodée, croûte ; la guérison
centrale induit des figures arciformes, polycycliques, serpigineuses ;
une pigmentation cicatricielle est fréquente. Cet érythème
est chronique, récurrent, surinfecté, parfois prurigineux.
Il peut s'accompagner d'alopécie, de dépilation pubienne
et axillaire, d'une dystrophie des phanères, de conjonctivite,
de glossite, stomatite, perlèche. L'atteinte cutanée, probablement
en rapport avec l'hypercatabolisme azoté, précède
le diagnostic de glucagonome de 6 à 8 ans en moyenne ; la réduction
de l'hyperglucagonémie (octréodide ou exérèse
tumorale) peut la faire régresser. Des lésions comparables
ont été décrites en cas de carence en zinc, de pancréatite
chronique et de maladie cœliaque.
L'amaigrissement (96 %), constant et habituellement massif, témoigne
de l'hypercatabolisme induit par le glucagon mais sans valeur pronostique.
Des manifestations thrombo-emboliques, dont la cause n'est pas connue,
sont notées dans 25 % des cas avec risque d'embolie pulmonaire.
Une diarrhée (sans malabsorption et parfois hypertrophie villositaire),
des douleurs abdominales et des troubles psychiques avec parfois encéphalopathie
de type carentiel sont beaucoup plus rarement observés.
Les anomalies biologiques s'expliquent en partie par l'effet du glucagon
sur la glycogénolyse et la lipolyse. Elles incluent d'abord : le
diabète (87 % des cas) insulino-dépendant ou non, dont la
gravité n'est pas corrélée à l'importance
de l'hyperglucagonémie du fait de l'association à une sécrétion
d'insuline normale, voire augmentée, l'hypoprotidémie avec
hypoalbuminémie < 30 g/l dans 81 % des cas et hypoamino-acidémie
portant surtout sur les acides aminés glucoformateurs (alanine,
glutamine), l'hypolipémie avec hypocholestérolémie
et hypotriglycéridémie secondaires à la réduction
de la synthèse hépatique des VLDL, l'anémie et une
vitesse de sédimentation élevée ; une VS normale
exclut le diagnostic ; en revanche, la zinguémie est normale.
L'hyperglucagonémie est le plus souvent évidente : la
glucagonémie basale est constamment augmentée (N < 150
pg/ml). Dans une publication portant sur 58 cas, elle était supérieure
à 1 000 pg/ml dans 52 des
58 cas et entre 200 et 1 000 pg/ml dans les 8 autres cas. Cependant, une
hyperglucagonémie inférieure à 500 pg/ml peut être
observée dans d'autres circonstances pathologiques : diabète
sucré (tous les diabètes décompensés, sauf
ceux consécutifs à une pancréatectomie ou à
une pancréatite), déficits du catabolisme du glucagon :
insuffisance rénale, insuffisance hépatique sévère,
hyperglucagonémie familiale. Une hyperglucagonémie supérieure
à 1 000 pg/ml n'est observée qu'au cours des cirrhoses avec
anastomoses portocaves. La sécrétion tumorale est inachevée
comme le prouve la forte proportion de proglucagon (environ 42 % contre
17 % dans des conditions normales) et non régulée (sécrétion
non freinée par l'administration orale de glucose, augmentée
par la perfusion d'arginine et paradoxalement par la sécrétine
IV). L'hyperglucagonémie s'accompagne parfois de la sécrétion
d'autres peptides : insuline, PP, somatostatine, ACTH, VIP, calcitonine
[10].
Le glucagonome est habituellement une tumeur unique, volumineuse et
le plus souvent maligne au moment du diagnostic [2]. Sa reconnaissance
préopératoire est le plus souvent facile du fait de sa grande
taille : l'imagerie médicale moderne pré- et peropératoire
le reconnaît habituellement
Le VIPome
On regroupe sous le terme de VIPome (syndrome de Verner et Morrison,
Watery diarrhea hypokaliemia achlorhydria ou encore choléra
pancréatique [4, 11]) les tumeurs avec hypersécrétion
de VIP, entraînant le plus souvent une diarrhée hydrique
profuse, qu'elle soit de siège prancréatique ou extrapancréatique,
liée alors à un ganglioneurome, un ganglioneuroblastome
ou un phéochromocytome.
C'est une affection rare (un peu plus de 200 cas rapportés depuis
la description princeps) et s'observe à tout âge avec un
pic de fréquence autour de 45 ans. Elle semble plus fréquente
chez la femme que chez l'homme. La diarrhée est liée à
une hypersécrétion hydroélectrolytique de l'intestin
grêle et de l'épithélium pancréatico-biliaire
à laquelle s'ajoute une hypersécrétion de potassium
colique (figure 2). La
réabsorption de l'eau et du sodium au niveau du côlon est
variable. Le VIP est considéré comme le principal médiateur
responsable de l'hypersécrétion hydro-électrolytique
au niveau de l'épithélium mais d'autres médiateurs
ont été également incriminés (PHI, PGE et
F2, PP).
L'expression clinique du VIPome est dominée par la diarrhée
dont les principales caractéristiques et les conséquences
métaboliques apparaissent dans le tableau
6. Les signes biologiques sont la conséquence de la diarrhée
; ils sont dominés par l'hypokaliémie et l'insuffisance
rénale. L'hypersécrétion de VIP est facilement reconnue
par le dosage plasmatique : les taux plasmatiques sont le plus souvent
très élevés, supérieurs à 50 pmol/l.
En plus d'une hypersécrétion de VIP, il est fréquent
de retrouver dans le plasma ou la tumeur une élévation du
taux de PP (70 % des cas), de calcitonine, de sérotonine, de gastrine,
de PGE2 ou F2 et de neurotensine.
Le diagnostic topographique est le plus souvent facile aujourd'hui compte
tenu de la grande taille des tumeurs. Une hépatomégalie
est retrouvée dès le premier examen clinique dans 13 % des
cas (MH synchrones) et une masse abdominale dans 4 % des cas.
Les localisations du VIPome sont plus fréquemment pancréatiques
(84 %) : localisation plutôt caudale, unique dans 80 % à
98 % des cas, de taille supérieure à 3 cm dans 78 % des
cas, et malignes dans 50 %, qu'extrapancréatiques 16 % (surtout
chez l'enfant), tumeur bronchique, ganglioneurome, ganglioblastome.
Le somatostatinome [12]
Le somatostatinome est une prolifération tumorale qui se développe
de façon exclusive ou prédominante à partir des cellules
à somatostatine (cellules D). Il est très rare : sa définition
doit être restrictive afin d'exclure tous les cas de tumeurs endocrines,
où un fort contingent de cellules D est fréquemment détecté,
parfois groupées en une véritable sous-population tumorale
[12].
Depuis la description du premier cas en 1977, plus d'une cinquantaine
d'observations ont été rapportées ; l'âge moyen
du diagnostic est d'environ 50 ans ; l'homme est plus souvent touché
que la femme. La description symptomatique la plus complète à
ce jour est celle de Vinik et al. [13] qui, en 1987, en ont colligé
48 cas à partir de 27 localisations pancréatiques et de
21 localisations intestinales (habituellement duodénales, en particulier
autour de l'ampoule vatérienne) (tableau
7).
La présence de psammona bodies est une caractéristique
exclusive des localisations duodénales : les manifestations cliniques
et les anomalies biologiques (augmentation caricaturale du taux de somatostatine
sanguin) y sont plus rarement exprimées, la diffusion métastatique
(hépatique) est plus rare. Dans cette localisation également,
l'association est fréquente avec une neurofibromatose parfois même
complétée d'un hyperparathyroïdisme et d'une hyperplasie
de la médullaire surrénalienne [1, 4, 12, 13].
Les localisations pancréatiques sont en général
situées au niveau de la tête et du corps, souvent de grosse
taille avec MH et reconnues tardivement, à l'occasion soit d'un
examen clinique de l'abdomen, soit d'une laparotomie qui, après
examen immuno-histochimique, fait le diagnostic de la tumeur. Le diagnostic
peut se faire aussi en sens inverse : évocation sur l'association
diabète, lithiase vésiculaire, stéatorrhée,
amaigrissement, hypochlorhydrie, dosage de la somatostatinémie
et recherche de la tumeur.
La somatostatinémie est en moyenne 50 fois supérieure
à la normale (normale : 0 à 50-100 pg/ml) ; son élévation
est moins franche dans les localisations duodénales. Elle n'est
pas spécifique et peut s'observer dans d'autres circonstances :
cancer médullaire de la thyroïde, cancer du poumon à
petites cellules, phénochromocytome.
Le pronostic dépend de la précocité du diagnostic
et des possibilités de résection radicale de la tumeur et
de sites d'extension ganglionnaire et hépatique (si limitée).
Sur les 48 cas rapportés, 20 décès ont été
observés dont 8 dans les 14 mois qui ont suivi le diagnostic.
Les tumeurs carcinoïdes (TC)
Ne seront abordées que les tumeurs développées
à partir des cellules entéro-chromaffines de Kulchitsky-Masson
(cellules EC). Leur incidence est estimée à 15 cas par million
d'habitants [2]. L'âge de survenue est plus jeune en moyenne que
pour les autres tumeurs endocrines. La femme est plus souvent touchée
que l'homme. Quatre-vingt-dix pour cent des TC à cellules EC se
développent au niveau du tube digestif (1,5 % des cancers du tube
digestif). Les localisations appendiculaire, iléale et rectale
sont les plus fréquentes. La structure histologique, l'activité
enzymatique et la potentialité métastatique des TC à
cellules EC dépendent de l'origine embryologique du siège
de la tumeur primitive. Les tumeurs carcinoïdes sont habituellement
de petite taille (< 2 cm), longtemps asymptomatiques. Les TC appendiculaires,
rectales et gastriques sont le plus souvent découvertes à
un stade précoce, asymptomatique, au cours d'une appendicectomie,
d'une rectoscopie ou d'une gastroscopie respectivement. Les TC du grêle
sont révélées par un syndrome tumoral ou un syndrome
carcinoïde en cas de MH [14]. L'histoire naturelle des TC sérotonino-sécrétantes
intestinales est illustrée par la figure
3. Le diagnostic au début est généralement
celui d'un intestin irritable devant de vagues symptômes abdominaux
associés à des troubles banals du transit intestinal.
Le syndrome carcinoïde témoigne de TC le plus souvent déjà
évoluées et, dans 50 % des cas, déjà métastasées
au foie. Dans d'autres cas, il est associé à une tumeur
extradigestive qui, contrairement à une tumeur digestive non métastasée,
peut déverser sa sécrétion dans la circulation systémique
avant qu'elle ne soit métabolisée par le foie : tumeur bronchique
ou tératome gonadique, par exemple.
Le flush est habituellement associé à la diarrhée
dans 58 % des cas. Il peut apparaître spontanément ou être
déclenché par l'émotion, l'exercice, l'absorption
de certains aliments et surtout l'alcool ; il peut être induit par
des tests provocateurs, notamment à la pentagastrine (0,6 mug/kg
IV) ou l'alcool (50 % de réponse après ingestion de 10 ml
d'éthanol). Le flush carcinoïde doit être distingué
des flushes de la ménopause, du cancer médullaire de la
thyroïde, de la neuropathie diabétique, de l'attaque de panique,
de la mastocytose systémique ou en rapport avec l'effet antabuse
de certains médicaments.
La diarrhée est associée au flush dans 58 % des cas, isolée
dans 15 % des cas, permanente ou intermittente, d'allure motrice, peu
abondante (< 1 l/j dans 60 % des cas), avec émission de selles
très fréquente (> 10/j dans 45 % des cas).
La cardiopathie est observée après une longue période
d'évolution dans environ un tiers des cas ; elle est la cause du
décès dans 36 % des cas. Elle est liée à l'épaississement
fibreux de l'endocarde du cœur droit, respectant le myocarde, le
péricarde ; cliniquement, elle se manifeste par une insuffisance
tricuspidienne, un rétrécissement pulmonaire et une insuffisance
cardiaque droite.
Les douleurs abdominales sont liées à l'hypermotricité
et parfois à un syndrome subobstructif tumoral aggravé par
la fibrose adjacente du mésentère.
Parmi les autres manifestations, signalons l'instabilité tensionnelle,
en particulier au moment des épisodes de flush et un bronchospasme
qui peut être déclenché au moment d'une induction
anesthésique ; il est amélioré par le méthysergide,
aggravé par les catécholamines, et peut être prévenu
par l'administration de somatostatine en IV.
L'hypersécrétion de sérotonine sera diagnostiquée
sur l'élimination urinaire accrue de son métabolite, l'acide
5-hydroxy-indole acétique (5HIAA), dont le dosage doit obéir
à des conditions de prélèvement. Le patient devra
éviter, les jours précédents, les aliments riches
en tryptophane : avocat, bananes, noix, ananas, kiwis, chocolat, crustacés,
thé, café, vanille (faux positifs) ; les médicaments
inhibant le métabolisme de la sérotonine : phénotiazine,
alpha-méthyl-dopa (faux négatifs) ; ceux dont la présence
dans les urines interfère avec le dosage fluorométrique
de 5HIAA. Le recueil se fera sur 24 h dans un bocal acidifié ou
conservé au réfrigérateur. L'élimination urinaire
normale de 5HIAA sur 24 h est de 2 à 8 mg/24 h (10 à 15
mumol). Des valeurs supérieures à 10 mg/24 h (55 mumol)
sont évocatrices ; des valeurs supérieures à 30 mg/24
h (165 mumol) sont pratiquement spécifiques. L'élévation
de 5HIAA urinaire peut être intermittente. Une élimination
normale sur 24 h n'exclut pas le diagnostic.
L'élévation de la sérotoninémie peut précéder
l'apparition du syndrome carcinoïde et s'accompagner au début
d'une excrétion normale de 5HIAA ; la sérotonine étant
normalement contenue quasi exclusivement dans les plaquettes, son dosage
devra se faire sur du plasma déplaquetté. Son élévation
au-delà de 0,25 mg/l (142 mumol/l) est en faveur du diagnostic
de tumeur carcinoïde. Sauf si franche, l'élévation
de la sérotoninémie a moins de valeur diagnostique que celle
des 5HIAA. Une élimination accrue urinaire de sérotonine
peut être retrouvée (> 0,20 mg/24 h ou 1,14 mumol/24 h)
alors que l'élimination 5HIAA est normale ou peu élevée.
C'est le cas des tumeurs ne contenant pas de décarboxylase.
De nombreuses autres substances ont été retrouvées
dans la tumeur ou le sang circulant des patients présentant une
TC. Les plus fréquentes sont : substance P 15 %, catécholamines
10 %, prostaglandines 10 %, gastrine 10 %, histamine 8 %.
Les TC ont des spécificités cliniques en fonction de leur
localisation.
Les TC de l'intestin grêle représentent 13 % à 34
% des tumeurs du grêle et 17 % à 46 % des tumeurs malignes
du grêle. Elles siègent principalement au niveau de l'iléon
terminal et au voisinage de la valvule ; elles sont multiples une fois
sur trois. Le fait anatomique essentiel est la précocité
de l'envahissement ganglionnaire, même lorsque la tumeur est de
petite taille, puisqu'on l'estime à 20 % pour les tumeurs inférieures
à 1 cm [14].
Le diagnostic topographique va recourir aux diverses techniques d'imagerie
médicale sans oublier le transit du grêle (TG) permettant
de retrouver la tumeur dans environ 50 % des cas, mise en évidence
soit par un rétrécissement, soit plus souvent par la rétraction
du mésentère en regard donnant une coudure caractéristique
à l'anse tumorale. Le TG peut montrer aussi l'élargissement
des espaces inter-anses et des signes de compression extrinsèque
des anses grêles en rapport avec des adénopathies satellites
métastasiques. Le pronostic de ces tumeurs, d'évolution
lente mais mortelles après 15 à 20 ans, a été
amélioré par les approches thérapeutiques modernes
: chirurgie plus agressive, chimio-embolisation, chimiothérapie
systémique des MH, toutes thérapeutiques simplifiées
aujourd'hui par la possibilité, dans la majorité des cas,
de contrôler le syndrome carcinoïde grâce aux analogues
longue-action de la somatostatine.
Les TC du rectum sont découvertes habituellement de façon
fortuite au cours d'un examen endoscopique (1/2 500 rectoscopies). Elles
ne représentent environ que 1 % des tumeurs rectales. Elles sont
non sécrétantes, sauf exception. Leur taille est inférieure
à 0,5 cm dans plus de 70 % des cas. Elles se présentent
sous la forme de petits polypes sessiles recouverts d'une muqueuse normale.
Leur évolution est lente ; seules, semble-t-il, les tumeurs de
plus de 2 cm sont susceptibles de métastaser. Leurs modalités
d'exérèse va dépendre de leur taille et du degré
d'envahissement locorégional qui préciseront au mieux l'échoendoscopie
rectale et l'IRM pelvienne.
Les TC appendiculaires représentent environ 75 % des tumeurs
appendiculaires ; elles sont, dans la grande majorité des cas,
découvertes à l'occasion d'une appendicectomie (prévalence
0,32 % sur 34 505 appendicectomies). La conduite thérapeutique
est fonction de la taille de la tumeur puisque celle-ci conditionne le
risque de métastases.
Les TC coliques sont rares (0,3 % des tumeurs coliques), siégeant
surtout sur le côlon droit. Leur découverte est faite généralement
à un stade tardif, ce qui explique la présence de métastases
dans 40 % à 60 % des cas au moment du diagnostic.
Diagnostic topographique des tumeurs endocrines
digestives et pancréatiques
C'est un temps capital de l'investigation de ces malades dans la mesure
où chaque fois que possible le traitement moderne vise à
éradiquer le processus tumoral [2-7, 15, 16].
Nous ne nous étendrons pas sur les résultats des techniques
d'imagerie conventionnelle : échographie transpariétale,
scanographie et résonance magnétique nucléaire.
Ces trois examens ont une sensibilité moindre que l'échoendoscopie
(EE) et l'Octréoscan® pour la détection des
tumeurs endocrines primitives et métastatiques. Pour les tumeurs
pancréatiques de moins de 1 cm, leur sensibilité est proche
de 0 % ; pour celles mesurant entre 1 et 3 cm, elle varie de 15 % à
30 % et pour les tumeurs de plus de 3 cm, elle est de 95 % [17, 18]. La
TDM spiralée a probablement une sensibilité bien meilleure,
mais elle n'a pas encore été évaluée correctement
dans le domaine des tumeurs endocrines. Il est possible qu'en raison du
caractère très vascularisé des tumeurs endocrines,
la TDM spiralée puisse détecter de très petites tumeurs.
La TDM spiralée a théoriquement l'intérêt de
faire un examen total de l'abdomen. Toutefois, elle n'est performante
que quand elle est centrée sur un organe unique à étudier.
Une spirale large d'une TDM abdominale ne pourra pas détecter une
petite tumeur pancréatique ne s'opacifiant que très brièvement.
Cela est également valable pour l'examen du foie. L'échographie-Doppler
n'a pas encore été évaluée correctement dans
le domaine des tumeurs endocrines pancréatiques.
L'IRM est actuellement l'examen d'imagerie standard de référence
pour la recherche de métastases hépatiques, mais sa sensibilité
est inférieure (71 %) à celle de l'Octréoscan®
[18].
Cette imagerie conventionnelle a laissé la place aujourd'hui
à deux techniques complémentaires remarquables : l'EE et
l'Octréoscan®.
L'échoendoscopie
Dans des mains expérimentées, l'échoendoscopie
est un des examens de référence pour visualiser et localiser
les TEDP. Sa sensibilité pour la détection des tumeurs pancréatiques
varie de 75 % (pour les petites tumeurs) à presque 100 % (tableau
8) [19-21]. Sa spécificité est proche de 100 % dans
un contexte de tumeur endocrine. Les petites tumeurs isoéchogènes
au pancréas sont très difficiles à visualiser. Les
principales limites de l'échoendoscopie concernent les gastrinomes
duodénaux pour lesquels sa sensibilité est d'environ 50-55
% (celle de l'endoscopie est de 38 % à 40 %) et les adénopathies
péripancréatiques avec une sensibilité de 55 % à
63 % (figure 4) [19, 22].
Néanmoins, le temps passé et l'expérience de l'opérateur
sont des facteurs déterminants de réussite. Il existe des
limites d'ordre technique (gastrectomie totale ou partielle) et général
(anesthésie). Les complications sont exceptionnelles.
L'Octréoscan®
L'Octréoscan® permet de visualiser les tumeurs
ayant des récepteurs de la somatostatine fixant l'octréotide
[18, 23]. La plupart des TEDP, mais moins fréquemment les insulinomes,
ont des récepteurs de la somatostatine permettant leur visualisation
par l'Octréoscan®. Par rapport aux autres techniques
d'imagerie, un des intérêts de l'Octréo-scan®
est de faire un bilan d'extension générale de la maladie,
en particulier de rechercher des métastases hépatiques ou
extra-abdominales ou des associations tumorales en cas de NEM1 (figures
5 et 6). La sensibilité
de l'Octréoscan® dépend beaucoup de la taille
tumorale, bien que de très petites tumeurs (3-5 mm) puissent être
visualisées. Elle est élevée pour les tumeurs pancréatiques
(90 % pour les tumeurs de plus de 2 cm, 60 % pour les tumeurs plus petites),
plus basse pour les gastrinomes duodénaux et ganglionnaires (58
%) en raison de leur petite taille (tableau
8) [22]. Dans ce cas, la sensibilité de l'échoendoscopie
est également faible (58 %) et l'association échoendoscopie
et Octréoscan® permet de détecter 90 % des
gastrinomes de petite taille. L'Octréoscan® est
l'examen ayant la plus forte sensibilité (> 90 %) pour la détection
des métastases hépatiques [18, 24]. Il est maintenant démontré
que l'Octréoscan® modifie la prise en charge des
malades atteints de TEDP [24-26]. Dans le SZE, l'Octréoscan®
apporte des informations ayant une influence sur la prise en charge chez
17 % à 60 % des malades, en fonction de l'existence ou non d'une
NEM1 et de métastases hépatiques [25, 26]. Il doit donc
être réalisé systématiquement, soit dans le
cadre du bilan initial, soit avant une décision thérapeutique
importante ou devant une modification de l'état clinique. Ses limites
sont l'absence de visualisation des tumeurs ne contenant pas de récepteurs
de la somatostatine fixant l'octréotide et les difficultés
à localiser avec précision une tumeur, en particulier dans
la région duodéno-pancréatique. Néanmoins,
les images obtenues en Octréoscan® et en TDM peuvent
être superposées, ce qui améliore considérablement
la précision de la localisation des foyers scintigraphiques. De
plus, la relecture des clichés de TDM après l'Octréoscan®
révélant des foyers d'hyperfixation permet souvent de retrouver
des tumeurs initialement non vues. La spécificité de l'Octréoscan®
est excellente dans le contexte précis d'un malade atteint d'une
tumeur endocrine, à partir du moment où on évite
les situations dans lesquelles on peut rencontrer des faux positifs (période
postopératoire précoce, infection évolutive, lymphome).
En revanche, en dehors d'un contexte connu de tumeur endocrine, l'Octréoscan®
ne doit pas être fait dans le but d'affirmer la nature endocrine
des tumeurs. En effet, d'autres pathologies, tumorales ou non, sont associées
à la présence de récepteurs de la somatostatine et
peuvent être visualisées en Octréoscan®.
Néanmoins, la grande majorité des adénocarcinomes
pancréatiques n'est pas visualisée en Octréoscan®
[27]. L'existence d'un foyer d'hyperfixation pancréatique est donc
très en faveur de sa nature endocrine [27].
Stratégie d'utilisation des techniques
d'imagerie
Malheureusement aucune technique d'imagerie ne permet à elle
seule de répondre à toutes les questions que se posent les
cliniciens, ce qui nécessite souvent de multiplier les examens
pour un bénéfice probablement faible pour la majorité
des malades et une augmentation considérable des coûts. L'Octréoscan®
est certainement l'examen de première intention [18, 28, 29]. S'il
n'y a pas de foyer d'hyperfixation hépatique, le risque de méconnaître
des métastases hépatiques est suffisamment faible pour éviter
la réalisation d'autres explorations hépatiques dans la
plupart des situations. Pour la détection des tumeurs duodéno-pancréatiques,
l'échoendoscopie et surtout l'association échoendoscopie-Octréoscan®
sont les examens de référence. Néanmoins, comment
visualiser les surrénales en cas de suspicion de NEM1 si ce n'est
en faisant un TDM... En fait, l'expérience montre que tous ces
malades ont, avant d'être adressés à des centres de
référence, une voire plusieurs échographies et tomodensitométries.
Schématiquement, la démarche diagnostique morphologique
des TEDP peut être envisagée dans quatre circonstances :
1) en cas de syndrome hormonal évoquant une tumeur fonctionnelle
; 2) en cas de métastases hépatiques dont la nature endocrine
a été prouvée histologiquement ; 3) devant la découverte
fortuite en imagerie d'une tumeur du pancréas en dehors d'un contexte
de tumeur endocrine ou de NEM1 et 4) dans le cadre du bilan d'un malade
atteint d'une NEM1.
Situation clinique évoquant une tumeur
fonctionnelle
En cas de syndrome évoquant une tumeur fonctionnelle, l'étape
essentielle qui doit précéder la recherche des tumeurs en
imagerie est la confirmation biologique de la tumeur fonctionnelle. En
effet, les TEDP sont rares, leurs symptômes sont souvent non spécifiques
et les examens morphologiques sont chers et parfois invasifs. Enfin, la
plupart des examens d'imagerie ne font que montrer des tumeurs sans apporter
la preuve de leur nature endocrine. Les attitudes proposées pour
l'insulinome et les autres TEDP sont schématisées dans les
figures 7
et 8.
* Insulinome
En l'absence de NEM1 et de métastases hépatiques, le seul
examen préopératoire nécessaire est l'échoendoscopie
qui permet de dépister et de localiser l'insulinome dans plus de
90 % des cas si l'opérateur est expérimenté [30].
Si l'échoendoscopie est négative, il paraît préférable
de la refaire par un opérateur « encore plus expérimenté
» avant de doser l'insuline dans les veines pancréatiques,
ou dans les veines sus-hépatiques après injection de calcium
[31, 32]. Étant donné que les chirurgiens expérimentés,
aidés de l'échoendoscopie préopératoire et
de l'échographie peropératoire et après un décollement
duodéno-pancréatique le plus complet possible, trouvent
la plupart des tumeurs, les techniques angiographiques ne sont plus réservées
qu'à des situations exceptionnelles, d'autant plus qu'elles sont
la source d'une morbidité propre et doivent être faites par
des opérateurs très expérimentés.
En cas de NEM1, compte tenu de la multiplicité des tumeurs, l'imagerie
ne permet pas de savoir laquelle ou lesquelles correspondent aux insulinomes.
Il pourrait rester ici une place pour les techniques angiographiques avec
dosages veineux étagés d'insuline.
* Syndrome de Zollinger-Ellison
Les métastases hépatiques peuvent être éliminées
en l'absence de foyers hépatiques en Octréoscan®.
En l'absence de NEM1, la localisation de la tumeur primitive, le plus
souvent duodénale et/ou ganglionnaire, repose sur l'endoscopie,
l'échoendoscopie et l'Octréoscan®. Un examen
par TDM est néanmoins indispensable pour visualiser les surrénales
dans le cadre du bilan à la recherche d'une NEM1. Les techniques
angiographiques avec dosage de la gastrine sont abandonnées en
France, mais restent pratiquées dans les pays dans lesquels l'échoendoscopie
n'est pas disponible sauf, peut-être, en cas d'insulinome associé.
La chirurgie, si elle est réalisée, doit comprendre une
exploration duodénale endoscopique peropératoire avec transillumination
et une échographie peropératoire. En cas de NEM1, l'Octréoscan®
est indispensable, car, dans 20 % des cas, il dépiste des lésions
thoraciques [25]. Compte tenu des indications actuelles de la chirurgie
chez les malades avec SZE sporadiques et, de façon plus controversée
dans les SZE avec NEM1, basées en particulier sur la taille tumorale
ou sur des critères d'évolutivité des tumeurs, des
examens morphologiques permettant de bien localiser et mesurer les tumeurs
sont indispensables, essentiellement l'échoendoscopie. En effet,
bien qu'il semble que la résection chirurgicale des tumeurs de
grande taille n'empêche pas toujours l'apparition ultérieure
des métastases, notamment dans les SZE-NEM1 [33], les tumeurs de
plus 3 cm sont généralement opérées. Pour
les tumeurs de plus petite taille, la logique est de réserver la
chirurgie à celles dont la taille augmente. Cette attitude n'est
néanmoins pas validée. Elle nécessite une estimation
précise et reproductible de la taille tumorale, que seule l'échoendoscopie
est capable de donner.
Métastase hépatiques de nature
endocrine
Il s'agit d'une situation qui n'est pas rare. La prise en charge médicale
(chimiothérapie), voire chirurgicale, des métastases hépatiques
endocrines dépend du degré de différenciation mais
aussi de la nature de la tumeur primitive, ce qui nécessite de
la localiser. Les principales tumeurs responsables de métastases
hépatiques sont les TEDP, les tumeurs endocrines du tube digestif
et les tumeurs endocrines thymiques et bronchiques. Bien qu'il n'ait pas
été étudié spécifiquement dans cette
indication, l'Octréoscan® est l'examen de base permettant
de débrouiller la situation et d'orienter les autres examens morphologiques.
L'échoendoscopie est néanmoins indispensable pour s'assurer
de l'existence ou non d'une tumeur pancréatique.
Découverte fortuite d'une tumeur pancréatique
en imagerie en dehors d'un contexte de tumeur endocrine ou de NEM1
Il s'agit d'une situation de plus en plus fréquente liée
d'une part à l'amélioration de la sensibilité des
techniques d'imagerie et, d'autre part, à leur utilisation de plus
en plus large. Malheureusement, la conduite à tenir dans cette
situation n'a pas encore été évaluée. Le problème,
chez un malade asymptomatique, est de ne pas passer à côté
d'un petit adénocarcinome pancréatique qui serait curable.
Pour cette raison, des investigations complémentaires pouvant aller
jusqu'à la chirurgie sont nécessaires. La base de ces investigations
est la biopsie (sous échoendoscopie si besoin) et l'Octréoscan®.
Recherches d'une TEDP chez un malade avec NEM1
en l'absence de syndrome hormonal
Dans cette situation, l'indication des examens morphologiques dépend
de l'attitude ultérieure, essentiellement surveillance ou chirurgie.
Cette attitude n'est pas consensuelle. Le Genem (Groupe d'étude
des néoplasies endocriniennes multiples) a fait des recommandations
sur le dépistage et le suivi des TEDP chez les sujets de plus de
18 ans atteints de NEM1 [34] (cf. article de G. Cadiot à paraître
dans Hépato-Gastro). Le dépistage repose sur la biologie
et l'échoendoscopie.
CONCLUSION
Quoique rares, les tumeurs endocrines digestives représentent
un groupe d'entités cliniques fascinant dans la mesure où
elles produisent souvent des syndromes cliniques bien définis liés
à la production excessive d'une ou de plusieurs hormone(s) naturelle(s).
Grâce aux formidables progrès de la connaissance de ces
maladies et à leur diagnostic plus précoce, elles apparaissent
plus fréquentes qu'il n'y paraissait et deviennent ainsi des préoccupations
réelles de nombreux hépato-gastroentérologues qui
ne doivent plus les considérer comme des raretés pour ultra-spécialistes.
C'est dans le domaine des techniques de détection du(des) processus
tumoral(aux) que les moyens médicaux ont progressé le plus
récemment, permettant chaque fois que possible et utile d'agir
sur le processus néoplasique lui-même et non seulement sur
ses symptômes périphériques.
Comme modèles physiopathologiques, ces tumeurs représentent
aussi des instruments de connaissance dans le domaine des essais thérapeutiques.
Leur évolution naturelle lente autorise les plus grandes audaces
thérapeutiques - et leur évaluation -, non seulement
chirurgicales, quand indiquées à bon escient, mais aussi
chimiothérapiques (systémiques et/ou in situ), immunomodulatrices,
ou encore hormonales (somatostatine longue action) seules ou combinées.
L'irradiation interne par de fortes doses d'indium, d'ytrium ou d'autres
isotopes à venir, associée à la somatostatine, représente
aussi un outil thérapeutique en développement, apparemment
prometteur [35].
REFERENCES {references} |
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