Néoplasie endocrine multiple de type 1 : aspects cliniques, implications pour la prise en charge des tumeurs endocrines duodéno-pancréatiques

ARTICLE

En cas de tumeur endocrine de la région duodéno-pancréatique, faire le diagnostic de néoplasie endocrine multiple de type 1 (NEM1) modifie la prise en charge diagnostique et thérapeutique. De plus, cela impose de proposer un dépistage dans la famille (cf. article de A. Calender, p. 351-8). Le gastroentérologue va être confronté de plusieurs façons à la NEM1 : soit le malade atteint de NEM1 est adressé par un autre spécialiste (endocrinologue ou chirurgien endocrinologue le plus souvent) dans le but de dépister ou de confirmer une atteinte endocrine duodéno-pancréatique symptomatique ou non, soit, à l'inverse, l'atteinte endocrine duodéno-pancréatique (métastatique ou non) est connue et le gastroentérologue s'interroge sur l'opportunité de rechercher une NEM1. Ces différents types de confrontation avec cette maladie rare vont nécessiter des bilans différents, très spécialisés, qui conduiront à une prise en charge thérapeutique dont les modalités restent encore très discutées.

Caractéristiques générales de l'atteinte duodéno-pancréatique dans la NEM1

Prévalence

La prévalence de l'atteinte duodéno-pancréatique chez les sujets atteints de NEM1 est mal évaluée. Elle varie en fonction de l'âge, des modes de recherche des tumeurs et du mode de présentation de la NEM1. Le diagnostic de NEM1 est maintenant souvent fait à un stade préclinique dans un cadre de dépistage génétique ; il est probable que, dans cette situation, l'atteinte duodéno-pancréatique n'est souvent pas encore exprimée. Dans une série autopsique, la prévalence des tumeurs endocrines pancréatiques est de 81 % [1]. Dans la série suédoise où le diagnostic d'atteinte endocrine pancréatique est porté sur la biologie et la tomodensitométrie (TDM), 59 % des malades avec NEM1 ont une atteinte duodéno-pancréatique [2, 3]. Dans le fichier du NIH portant sur 130 malades, la prévalence est de 66 % [4] et dans celui du Groupe d'étude des néoplasies endocrines multiples (Genem), qui contient actuellement les données cliniques de 322 malades, elle est de 54 % (données non publiées). Enfin, des données préliminaires portant sur des sujets atteints de NEM1 n'ayant pas de symptôme hormonal d'origine duodéno-pancréatique suggèrent que la prévalence de l'atteinte duodéno-pancréatique évaluée en échoendoscopie est de l'ordre de 40 % [5]. Il est généralement admis que l'atteinte pancréatique est diagnostiquée entre 30 et 50 ans (en dehors d'une politique de dépistage) [2-6]. Toutefois, des tumeurs symptomatiques ou non peuvent être observées chez les enfants d'une dizaine d'années, en particulier ceux ayant un insulinome.

Fréquence

Elle varie en fonction de la nature de l'atteinte fonctionnelle (tableau 1) [7]. Il n'y a pas de données pour les tumeurs non fonctionnelles (sans symptôme d'origine hormonale). En cas de syndrome de Zollinger-Ellison (SZE), situation la plus fréquemment rencontrée, 20 % à 25 % des malades ont une NEM1 [8-9]. Dans les autres situations, la prévalence de la NEM1 semble plus faible, mais n'a pas été bien évaluée, sauf en cas d'insulinome qui est intégré à la NEM1 dans 5 % à 8 % des cas.

Caractéristiques

Dans les fichiers de malades avec NEM1, l'atteinte dominante est le SZE qui est noté chez 55 % à 70 % des malades ayant une atteinte duodéno-pancréatique [4, 6, données du Genem]. L'insulinome est fréquent, environ 20 %. SZE et insulinome sont parfois associés ou peuvent survenir consécutivement. Les autres tumeurs fonctionnelles (responsables de symptômes hormonaux) sont exceptionnelles. Dans le fichier du Genem, les glucagonomes et les VIPomes, responsables de symptômes caractéristiques, ne représentent chacun que 1 % des tumeurs duodéno-pancréatiques. L'atteinte purement non fonctionnelle est très variable dans les séries tirées des fichiers, de 6 % à 17 % [4, 6, données du Genem]. Leur prévalence est probablement sous-estimée. Les tumeurs sont le plus souvent multiples [3, 8, 10-12]. Leur multiplicité est un argument diagnostique majeur en faveur de la NEM1. Les tumeurs fonctionnelles sont presque toujours associées à des tumeurs non fonctionnelles. Les tumeurs non fonctionnelles sont souvent immunoréactives à un ou plusieurs peptides et parfois à la sécrétion sanguine d'un peptide. Dans le SZE, les gastrinomes sont généralement localisés dans la paroi duodénale (jusqu'à 80 %), les tumeurs pancréatiques ne correspondant pas toujours à des gastrinomes, mais à des tumeurs non fonctionnelles [8, 12]. La taille tumorale est très variable. Les tumeurs peu différenciées sont probablement exceptionnelles.

Implications pronostiques de l'atteinte duodéno-pancréatique dans la NEM1

Quarante à 50 % des causes de décès des sujets atteints de NEM1 sont liées à la NEM1 [13-15]. Parmi celles-ci, 70 % seraient liées à l'atteinte duodéno-pancréatique [13, 14]. Les plus fréquentes causes de décès liées à l'atteinte duodéno-pancréatique sont les métastases à distance, les complications ulcéreuses en cas de SZE (de plus en plus rares, mais encore observées si le diagnostic de SZE n'est pas fait), l'hypoglycémie en cas d'insulinome et, potentiellement, la chirurgie. Les causes de décès liées à la NEM1 mais non liées à l'atteinte duodéno-pancréatique sont surtout l'hypercalcémie aiguë et l'atteinte rénale de l'hyperparathyroïdie et, moins fréquemment, l'évolution maligne des tumeurs carcinoïdes intrathoraciques ou encore, plus rarement, des autres tumeurs.

Explorations

Quand et comment chercher une NEM1 en cas d'atteinte endocrine duodéno-pancréatique ?

Compte tenu de la rareté des tumeurs endocrines duodéno-pancréatiques et de l'importance de faire le diagnostic de NEM1, le Genem a proposé de faire une recherche extensive de NEM1 chez tous les malades ayant une tumeur endocrine, même isolée, de la région duodéno-pancréatique [6]. Cette recommandation est d'autant plus justifiée que les tumeurs duodéno-pancréatiques sont multiples. Elle s'applique aussi aux autres tumeurs endocrines situées dans un organe dérivé de l'intestin embryonnaire antérieur, en particulier les bronches, le thymus et l'estomac. En revanche, il est inutile de chercher une NEM1 en cas de tumeurs situées dans un organe dérivé de l'intestin embryonnaire moyen ou postérieur (intestin grêle, appendice, côlon, rectum) qui ne sont jamais associées à la NEM1, sauf par pur hasard. Dans cette dernière situation, un dosage de la calcémie basale est néanmoins souvent fait.

Le bilan à la recherche d'une NEM1 devrait être fait par un endocrinologue spécialisé dans la NEM1. En fonction de l'âge, des symptômes, des antécédents familiaux, le bilan comprend une exploration des glandes potentiellement atteintes (parathyroïdes, thymus, bronches, hypophyse, surrénales et fundus gastrique en cas de SZE) [6]. Le bilan est morphologique (imagerie par résonance magnétique hypophysaire, TDM surrénalien, TDM thoracique...) et biologique, comprenant des explorations basales et dynamiques. Il peut exister d'autres atteintes (cutanées, système nerveux...) [6]. Au sein du Genem, un prélèvement à visée génétique est effectué systématiquement, même en cas d'atteinte duodéno-pancréatique ne paraissant pas s'intégrer dans la NEM1. Le prélèvement à visée génétique doit être encadré de précautions médico-légales (signature d'un consentement (cf. article d'A. Calender, p. 351-9).

La prévalence des différentes atteintes associées au SZE s'intégrant dans le cadre d'une NEM1 est indiquée dans le tableau 2. L'atteinte endocrine la plus souvent associée à l'atteinte duodéno-pancréatique (> 90 %) est l'hyperparathyroïdie. L'hyperparathyroïdie est parfois normocalcémique (40 % dans notre expérience du SZE-NEM1), ce qui peut nécessiter un test de surcharge calcique pour la mettre en évidence [16]. Dans notre expérience, il est rare de ne pas faire d'emblée le diagnostic de NEM1 s'il est présent [16]. Dans l'expérience d'autres auteurs, le diagnostic de NEM1 est fait après le diagnostic de tumeur du pancréas dans 20 % à 30 % des cas, les explorations initiales étant négatives [17]. L'absence de recherche d'une hyperparathyroïdie normocalcémique par un test dynamique est probablement une des raisons expliquant ces différences.

Bilan d'une atteinte duodéno-pancréatique connue et recherche d'une atteinte duodéno-pancréatique chez un sujet atteint d'une NEM1

Bien que ces deux situations soient un peu différentes, l'attitude proposée est proche. Que l'atteinte soit fonctionnelle ou non, la première étape est biologique, puis radiologique. L'exhaustivité des explorations est modulée en fonction de l'âge, des symptômes et des atteintes chez les apparentés proches.

* Bilan biologique

Quand l'atteinte paraît non fonctionnelle, l'interrogatoire doit être très soigneux à la recherche de petits symptômes qui pourraient orienter vers un syndrome d'hypersécrétion hormonale. Les dosages en basal de la gastrine et de l'insuline, du peptide C et du glucacon couplés à la glycémie sont systématiques. D'autres dosages sont effectués dans le cadre de protocoles systématiques du Genem, mais leur intérêt n'est pas clairement établi. Une élévation de la gastrinémie basale dans ce contexte peut être liée à un traitement antisécrétoire (arrêter les inhibiteurs de la pompe à protons 7 jours avant de refaire le dosage), à une gastrite atrophique fundique biermérienne ou non ou à un SZE. Il est donc parfois nécessaire de faire un test à la pentagastrine pour éliminer une hypochlorhydrie avant de faire un test à la sécrétine [18]. Une gastrinémie basale normale n'élimine pas un SZE (10 %). Les anomalies de la glycémie, de l'insulinémie et du dosage du peptide C doivent être interprétées par un endocrinologue et peuvent conduire à la réalisation d'une épreuve de jeûne. Une élévation isolée modérée (< 2 N) du taux de glucagon n'a probablement pas de valeur particulière [19]. On est parfois confronté à des élévations franches de la glucagonémie sans signe clinique de syndrome de glucagonome (érythème nécrolytique migrateur, diabète, amaigrissement, thrombose). La conduire à tenir dans cette situation n'a pas été évaluée. On ne sait pas non plus si ces tumeurs ont la même évolution défavorable que les glucagonomes avec expression clinique.

Quand l'atteinte duodéno-pancréatique est fonctionnelle, il faut affirmer le syndrome hormonal : test à la sécrétine pour le SZE, épreuve de jeûne pour l'insulinome, dosages de glucagon pour le glucagonome et de VIP pour le VIPome. L'hypersécrétion de polypeptide pancréatique n'est pas responsable de symptômes. L'hypersécrétion franche de somatostatine, tout à fait exceptionnelle, peut être responsable de symptômes en général banals (diarrhée avec stéatorrhée, lithiase vésiculaire, diabète, amaigrissement) [7]. Les tumeurs peuvent sécréter d'autres peptides ou amines, sérotonine et thyrocalcitonine par exemple [20].

L'intérêt du dosage des taux de chromogramine A est discuté. Certains l'utilisent comme test diagnostique de l'atteinte duodéno-pancréatique, mais pas nous car il n'est pas spécifique de cette atteinte [21, 22]. Ce pourrait être un moyen indirect d'évaluation de l'évolution de la masse tumorale à l'échelon individuel [22, 23]. Le dosage du polypeptide pancréatique et l'étude de son évolution lors d'un repas test sont proposés par une équipe suédoise en tant que test diagnostique de l'atteinte pancréatique [2]. Seule cette équipe, qui ne dispose pas de l'échoendoscopie, l'utilise.

* Bilan morphologique

Dans un contexte de NEM1 prouvé, on ne confirme généralement pas la nature endocrine de la(des) tumeur(s) vue(s) en imagerie par une biopsie, même en l'absence de syndrome hormonal, d'élévation des peptides et de foyer d'hyperfixation à la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine.

Les buts de l'imagerie sont : 1) de diagnostiquer l'atteinte duodéno-pancréatique ; 2) de localiser les tumeurs et de mesurer leur taille ; 3) parfois d'aider à définir le caractère fonctionnel ou non des tumeurs et 4) de rechercher des métastases à distance [24].

L'imagerie des tumeurs duodéno-pancréatiques est basée sur la TDM, l'échoendoscopie et la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine. Bien que faite très souvent en première intention, l'échographie a une efficacité trop inégale pour qu'elle soit conseillée quand on recherche sérieusement une lésion duodéno-pancréatique. L'IRM est très peu utilisée dans cette indication. La TDM est souvent faite à titre de débrouillage pour voir s'il existe des métastases hépatiques (figure 3), une grosse tumeur pancréatique ou une atteinte surrénalienne. Les tumeurs endocrines pancréatiques sont souvent petites et uniquement visibles très brièvement lors de l'injection du produit de contraste. Faite à titre de débrouillage, la TDM abdominale non centrée sur la région duodéno-pancréatique est donc un mauvais examen si on désire une cartographie précise des lésions dans le pancréas, le duodénum ou les ganglions ou si on désire suivre leur taille sur des examens successifs. L'échoendoscopie est l'examen de choix, ayant une sensibilité globale de 76 % dans une étude de 14 malades avec NEM1 [25]. Toutefois, à notre connaissance, il n'y a pas eu d'étude publiée ayant comparé l'échoendoscopie à la tomodensitométrie spiralée centrée sur le pancréas dans le bilan des tumeurs endocrines duodéno-pancréatiques, a fortiori en cas de NEM1. La sensibilité de l'échoendoscopie est meilleure pour les lésions situées dans le pancréas que pour celles situées dans le duodénum ou les aires ganglionnaires péripancréatiques [26, 27]. La détection des tumeurs duodénales est particulièrement difficile et opérateur-dépendante.

L'échoendoscopie permet de mesurer avec précision les lésions et peut donc être utilisée pour le suivi de leur taille. Il ne faut pas oublier l'endoscopie duodénale simple qui détecte un tiers des gastrinomes duodénaux [27]. La scintigraphie des récepteurs de la somatostatine a été peu évaluée dans le cadre particulier de la NEM1 [28, 29]. Comme dans les autres situations de prise en charge des tumeurs endocrines, elle apporte des informations sur d'éventuelles métastases à distance ou sur les tumeurs primitives, mais aussi des informations spécifiques à la NEM1 comme des foyers d'hyperfixation dans le thorax correspondant à des carcinoïdes bronchiques ou thymiques (figure 1). On ne sait toutefois pas si la réalisation systémique d'une TDM thoracique de bonne qualité ne permettrait pas de trouver ces mêmes lésions [28].

L'échoendoscopie a fait quasiment disparaître les indications d'artériographie et de cathétérisme veineux avec dosage étagé d'hormones par voie transhépatique avec ou sans test de stimulation. Il pourrait rester encore une indication dans le cas des insulinomes survenant dans le cadre d'une NEM1. Toutefois, le geste chirurgical en cas d'insulinome étant très stéréotypé, il n'est pas certain que la réalisation préalable de cet examen, invasif de surcroît, augmente les chances de supprimer les hypoglycémies. Enfin, une fois que le diagnostic de tumeur duodéno-pancréatique est posé, il faut s'assurer de l'absence de métastases hépatiques. En se basant sur une série de malades atteints d'un SZE intégré ou non dans la NEM1, les explorations ayant la plus grande sensibilité pour le diagnostic de métastases hépatiques sont, par ordre décroissant, la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine, l'IRM, la TDM, puis l'échographie (figure 2) [12, 30].

* En pratique, comment gérer le bilan morphologique pancréatique dans un cadre de NEM1 ?

En cas de syndrome clinique évoquant une tumeur endocrine fonctionnelle, un bilan biologique et morphologique exhaustif s'impose, quel que soit l'âge. Aucune recommandation concernant le dépistage de l'atteinte duodéno-pancréatique n'a été proposée chez les sujets à risque de moins de 18 ans. Il est difficile, avant cet âge, de proposer une échoendoscopie en l'absence de syndrome hormonal caractérisé ou de tumeur pancréatique « significative »
(< 1 cm ?) en échographie ou en TDM. L'échographie est souvent l'examen de débrouillage malgré ses limites. Elle peut être faite à n'importe quel âge. Si le pancréas est anormal en échographie, la poursuite des investigations par TDM pancréatique, voire échoendoscopie, est indiquée. En cas de famille « à risque » (tumeurs pancréatiques ou métastases hépatiques chez des apparentés jeunes), une TDM du pancréas peut être faite à l'adolescence, même si l'échographie est normale. Si une TDM est faite pour voir les surrénales, il faut demander au radiologue de faire un examen du pancréas. Après 18 ans, en l'absence de syndrome évoquant une tumeur fonctionnelle, un premier bilan comprenant une échoendoscopie est justifié, surtout en cas d'antécédents familiaux de SZE ou de métastases hépatiques. Une proposition de dépistage et de suivi prospectif des atteintes duodéno-pancréatiques par biologie et échoendoscopie a été faite au sein du Genem (encadré).

Métastases hépatiques

Fréquence

Dans des séries non sélectionnées de malades atteints d'une NEM1 et d'une tumeur endocrine de la région duodéno-pancréatique, la fréquence des métastases hépatiques varie de 4 % [31] à 27 % [2]. Elle est de 13 % dans la plus grande série (69 malades) [32]. Dans deux séries de sujets atteints d'un SZE dans le cadre d'une NEM1, la prévalence des métastases hépatiques au moment du diagnostic de SZE est respectivement de 6 % dans la série nord-américaine [9] et 16 % dans la série française [8]. Plus intéressant est le risque de développement de métastases hépatiques chez les sujets n'en ayant pas au moment du diagnostic de SZE ; celui-ci est respectivement de 9 % après un suivi moyen de 7,1 ans dans la série nord-américaine [9] et de 10 % après un suivi médian de 8,5 ans dans la série française [15].

Facteurs de risque de développement

Il y a peu de données, tant pour les tumeurs non liées à une NEM1 que pour les tumeurs liées à une NEM1, sur les facteurs qui favorisent le développement de métastases hépatiques. Dans la NEM1, le type tumoral semble être un facteur de risque. Dans la série tasmanienne de sujets atteints d'une NEM1, la majorité des malades avec métastases hépatiques avait un SZE [32, 33]. Le syndrome de glucagonome semble être un facteur de risque, mais mal évalué compte tenu de extrême rareté de cette situation [19, 33, 34]. Le fait que des apparentés au premier degré soient atteints de métastases hépatiques est aussi un facteur de risque (odds ratio = 3,7) [32]. Les adénopathies métastatiques ne sont pas un facteur de risque de métastases hépatiques, qu'il existe ou non une NEM1 [9, 15, 35]. Finalement, le facteur prédictif principal de métastases hépatiques est la taille de la tumeur primitive [9, 15, 35]. On sait par exemple que 75 % des sujets atteints d'un SZE (avec ou sans NEM1) avec métastases hépatiques ont une tumeur pancréatique de 3 cm ou plus [9]. Dans une série de 77 malades atteints d'un SZE dans le cadre d'une NEM1 et sans métastases hépatiques initiales, nous avons montré que l'existence d'une tumeur pancréatique de plus de 3 cm était un facteur de risque majeur du développement ultérieur de métastases hépatiques (augmentation du risque de 29 par rapport à l'absence de tumeur de plus de 3 cm) [15]. Dans cette série, 40 % des malades avec une tumeur pancréatique de plus de 3 cm ont développé des métastases hépatiques métachrones contre 4,8 % de ceux n'ayant pas de tumeur pancréatique de plus de 3 cm. À 15 ans, la probabilité de ne pas avoir de métastases hépatiques en l'absence de tumeur pancréatique de plus de 3 cm était de 96 % (IC 95 % : 88-100) [15] (figure 3).

Prise en charge thérapeutique de l'atteinte duodéno-pancréatique en cas de NEM1

Le traitement médical des symptômes n'est pas différent, que les tumeurs soient intégrées ou non à la NEM1. Les indications de la chirurgie (en l'absence de métastases hépatiques) font l'objet de controverses, en particulier en cas de SZE et de tumeurs non fonctionnelles [2, 3, 6, 8, 9, 12, 15, 36-42]. Les buts de la chirurgie sont : 1) supprimer les symptômes des tumeurs fonctionnelles et 2) réduire les risques de métastases hépatiques. Il y a un consensus pour traiter chirurgicalement les insulinomes et les autres tumeurs responsables de symptômes mettant la vie des malades en danger (VIPomes et glucagonomes), car il n'y a pas de traitement médical qui prévienne de façon fiable les complications [35-39]. Le geste chirurgical consensuel est la pancréatectomie gauche emportant la queue et le corps du pancréas et l'énucléation des tumeurs de la tête aidée par l'échographie peropératoire [38, 39, 42, 43]. Certains s'assurent, en peropératoire, de la normalisation de l'insulinémie après résection des tumeurs [44]. Avec cette technique, la majorité des malades atteints de NEM1 et d'insulinomes est débarrassée à long terme des hypoglycémies. Dans le cas du SZE, la suppression des conséquences de l'hypersécrétion gastrique acide n'est pas une indication formelle à la chirurgie puisque les inhibiteurs de la pompe à protons sont efficaces à presque 100 %. De plus, l'expérience chirurgicale dans le SZE montre que la chirurgie débarrasse rarement (jamais dans certaines séries) le malade de son hypergastrinémie et de la nécessité de poursuivre le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons [8, 12, 36, 39]. Quel que soit le type de tumeurs, la possibilité de prévenir les métastases hépatiques métachrones par la résection des tumeurs primitives n'a jamais été démontrée, mais est probable. Une seule étude a montré une réduction significative des métastases hépatiques métachrones dans un groupe de malades atteints d'un SZE opérés par rapport à un groupe de malades non opérés [45]. Toutefois, il s'agissait essentiellement de SZE de type sporadique et les deux groupes n'étaient pas comparables.

Chacune des grandes équipes ayant une expérience importante des tumeurs endocrines duodéno-pancréatiques liées à la NEM1 a développé une stratégie chirurgicale propre en fonction de son expérience, de son analyse de la littérature et de son recrutement [3, 12, 36, 38-41]. Certains n'opèrent jamais [40], d'autres pratiquement toujours dès qu'une tumeur duodéno-pancréatique est suspectée ou visualisée [38, 39, 41] et, enfin, certains limitent la chirurgie aux tumeurs ayant certaines caractéristiques [12, 36]. Les deux équipes ayant un recrutement quasi exclusif de SZE ont actuellement une attitude attentiste en l'absence de tumeur pancréatique de plus de 2,5 à 3 cm et n'opèrent systématiquement que les malades ayant des grosses tumeurs et ceux ayant un syndrome fonctionnel mettant en jeu leur vie [8, 9, 12, 15, 36]. Cette attitude est basée sur une large expérience de la chirurgie systématique ayant montré son incapacité à guérir le SZE (sauf si une duodéno-pancréatectomie céphalique ou une pancréatectomie totale sont faites) et, a priori, à réduire le risque de métastases hépatiques ultérieures [8, 15]. Cette expérience, pourtant la plus large de toute la littérature, a été très critiquée car les gestes chirurgicaux pratiqués étaient variables selon la période d'étude et donc pas optimaux. Il en ressort que le risque ultérieur de métastases hépatiques est majeur (40 %) en cas de tumeur pancréatique de grande taille, même réséquée chirurgicalement [15]. Cela sous-entendrait que la chirurgie pancréatique a été faite trop tardivement chez ces patients et que la chirurgie préventive doit concerner des tumeurs plus petites. Le problème est alors de sélectionner les malades chez qui la chirurgie est bénéfique, sachant qu'en l'absence de grosse tumeur pancréatique la survie à 15 ans sans métastase est estimée à 96 %, que les tumeurs aient ou non été réséquées [15]. D'autres équipes, dont le recrutement n'est pas spécifiquement le SZE, ont une attitude chirurgicale systématique. Pour les Suédois, tous les malades ayant une tumeur pancréatique en TDM ou des anomalies biologiques (dont le repas test avec dosage du polypeptide pancréatique), qu'il existe ou non des symptômes, doivent être opérés [2, 3]. Pour Thompson, l'attitude est chirurgicale dès qu'une tumeur est vue en échoendoscopie [39]. Le geste chirurgical proposé est soit la pancréatectomie gauche systématique associée à l'énucléation des tumeurs de la tête du pancréas sous couvert de l'échographie peropératoire et, en cas d'hypergastrinémie, à la duodénotomie à la recherche de gastrinomes duodénaux, soit l'énucléation des tumeurs sans résection pancréatique systématique. La duodéno-pancréatectomie céphalique est proposée par certains, associée à l'énucléation des tumeurs du reste du pancréas, car, dans le SZE, elle a l'avantage d'ôter la plupart des sites des gastrinomes [41]. Toutefois ce geste a une mortalité et une morbidité non négligeables. De plus, en cas de SZE, il rend impossible la réalisation ultérieure d'une gastrectomie totale, ce qui est encore parfois fait par nécessité en cas de tumeurs endocrines multiples fundiques à cellules enterochromaffin-like ou de sténose peptique œsophagienne [46, 47]. Pour ces raisons, nous pensons que ce geste ne devrait pas être proposé. Il en est de même pour la pancréatectomie totale. Le recul est actuellement insuffisant pour évaluer si l'attitude chirurgicale systématique réduira l'incidence des métastases et surtout la mortalité à très long terme.

Ces différentes attitudes chirurgicales paraissent excessives. D'un côté, il est illogique d'attendre que les tumeurs atteignent 2,5 à 3 cm pour intervenir alors qu'il est presque certain qu'à ce stade la résection des tumeurs ne prévient pas l'apparition des métastases. De l'autre côté, opérer tous les malades, alors que 5 % seulement de ceux qui n'ont pas de volumineuse tumeur sont à risque de métastases [15], est illogique, compte tenu de la morbidité de ce type de chirurgie. Étant donné le lien très fort entre taille tumorale et métastases hépatiques, nous proposons de suivre en échoendoscopie la taille des tumeurs pancréatiques et de ne proposer une intervention qu'en cas d'augmentation de taille. Le rythme de surveillance par échoendoscopie que nous recommandons au sein du Genem varie de 1 à 5 ans suivant la taille tumorale, l'existence d'adénopathies et les antécédents familiaux de métastases hépatiques (figure 3). Les grosses tumeurs devraient être opérées d'emblée, mais cette situation est rare (13 %) [15].

Enfin, la chirurgie doit être encadrée de précautions en cas de SZE, en particulier administration parentérale d'inhibiteurs de la pompe à protons à des doses permettant le contrôle de l'hypersécrétion acide [48]. Les IPP ne doivent être arrêtés que quand on a la preuve de la guérison du SZE (test à la sécrétine négatif) et quand la masse cellulaire pariétale est revenue à la normale. Il est généralement proposé de traiter chirurgicalement l'hyperparathyroïdie avant les tumeurs duodéno-pancréatiques en cas de SZE car il a été montré que cela facilitait le contrôle de l'hypersécrétion acide par les antagonistes des récepteurs H2 [49]. Toutefois, cela n'est peut-être plus vrai avec les inhibiteurs de la pompe à protons en raison de leur plus grande efficacité. Dans certains centres, la chirurgie des parathyroïdes est faite dans le même temps que la chirurgie pancréatique [38, 39].

Proposition de dépistage et de suivi de patients atteints de NEM 1 (< 18 ans) (La chirurgie peut être proposée par le médecin en charge du malade quand il le désire)

1. Suivi clinique annuel.

2. Recherche annuelle de métastases hépatiques (2 échographies au minimum) en cas de lésion duodéno-pancréatique.

3. Bilan biologique.

Initial : gastrine, insuline, peptide C, glycémie, glucagon, sous-unité alpha HCG, polypeptide pancréatique, VIP, somatostatine, thyrocalcitonine, sérotonine, sérothèque/plasmathèque ± examens dynamiques en fonction de la symptomatologie.

Annuels standardisés, à adapter en fonction de la pathologie du malade et de l'évolution : gastrine, insuline, peptide C, glycémie, glucagon, sérothèque/plasmathèque

4. Échoendoscopie (à partir de 18 ans).

1^er contrôle à 1 an, quel que soit le résultat de la 1^re échoendoscopie.

Contrôles ultérieurs

Pas de métastases hépatiques dans la famille :

­ pas de lésion ou lésions stables
< 10 mm : contrôle à 5 ans

­ lésions stables de 10 à 19 mm : contrôle à 3 ans.

­ lésions stables >= 20 mm ou lésions évolutives (en nombre ou taille : > 25 % ) ou apparition d'un ganglion suspect : contrôle à 1 an.

Métastases hépatiques dans la famille :

­ pas de lésion ou lésions stables
< 10 mm : contrôle à 3 ans

­ lésions stables de 10 à 19 mm : contrôle à 2 ans.

­ lésions stables >= 20 mm ou lésions évolutives (en nombre ou taille : > 25 % ) ou apparition d'un ganglion suspect : contrôle à 1 an

CONCLUSION

REFERENCES

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