ARTICLE
Auteur(s) : Emmanuelle
de Raucourt1, Frédéric Bauduer2,
Brigitte Pan-Petesch3, Jenny Goudemand4
1Laboratoire d'hématologie, Hôpital
de Poissy-Saint-Germain-en-Laye ; CTH de Versailles,
Hôpital Mignot
2Service d'hématologie, CHIC Côte-Basque, Bayonne ;
Laboratoire de génétique humaine, Université Victor-Segalen
Bordeaux 2, Bordeaux
3Pôle d'hématologie-transfusion, CHRU de Brest
4CTH, CHU de Lille
Le déficit constitutionnel en facteur XI (FXI) fait partie des
déficits rares des facteurs de la coagulation et pose encore de
nombreuses questions quant à sa prise en charge. Le rôle du FXI
dans la cascade de la coagulation reste très étudié mais demeure
encore mal connu ; des travaux récents ont par ailleurs montré
l'importance que pourraient jouer les facteurs de la voie endogène,
en particulier le FXII et FXI dans le développement des thromboses,
donnant un intérêt nouveau à cette voie considérée un temps comme
secondaire, voire inutile. Nous présenterons, dans un premier temps
les principales données sur la structure et le rôle du FXI dans la
coagulation, ainsi que la physiopathologie, l'épidémiologie et la
génétique de son déficit ; nous rapporterons enfin l'expression
clinique, le diagnostic biologique et la prise en charge de ce
déficit. La problématique des rarissimes déficits acquis en
FXI n'est pas abordée dans cette revue.
Structure du FXI
Le FXI, comme la plupart des facteurs de la coagulation, est le
zymogène d'une serine protéase. Il présente, en revanche, une
structure tout à fait unique car il circule sous la forme d'un
homodimère : le FXI est en effet constitué de deux sous-unités
identiques de 80 kDa reliées par un pont disulfure. Chaque
chaîne peptidique comporte dans sa partie N terminale
4 domaines homologues nommés domaine Apple et désignés A1, A2,
A3, A4 (figure 1).
Ces domaines jouent un rôle déterminant dans les interactions
du FXI avec ses ligands, en particulier la liaison à la GPIb
plaquettaire et au FIX par le domaine A3, au kininogène de haut
poids moléculaire par le domaine A2. Le domaine catalytique (SP)
est constitué par la triade (His 413, Asp 462, et Ser 557)
localisée dans la région C-terminale de la molécule [1].
La structure tridimensionnelle de la molécule montre que
chaque monomère a une forme de « tasse sur une soucoupe », les
domaines apple formant un disque sur lequel repose le domaine
catalytique [2] (figure 2).
Les deux chaînes peptidiques sont reliées par leurs domaines
A4 grâce à un pont disulfure et des liaisons hydrophobes. Dans la
circulation, le FXI est stabilisé au sein d'un complexe formé avec
le kininogène de haut poids moléculaire. Le rôle de la
dimérisation du FXI reste encore à élucider, elle semble être
essentielle pour sa fonction et a été supposée jouer un rôle dans
sa sécrétion.
Activation du FXI
Le FXI peut être activé par le FXIIa, la thrombine ou également par
le FXIa lui-même (auto-activation). L'activation du FXI résulte du
clivage d'une seule liaison peptidique en Arg 369-Ile
370 conduisant à la formation de deux chaînes lourdes
contenant les domaines Apple et de deux chaînes légères contenant
deux sites actifs [3]. Pour Wu et al., la dimérisation serait
nécessaire à l'activation du FXI, l'un des monomères serait lié à
la thrombine ou au FXIIa permettant l'activation de l'autre
monomère, par un mécanisme de transactivation [4]. Il a été
récemment décrit par Smith et al. que l'activation du FXI par
la thrombine et par le FXIIa générait un intermédiaire contenant un
monomère activé et un monomère non activé dénommé 1/2- FXIa. Cette
dernière forme serait majoritaire dans le plasma durant
l'activation de la coagulation et permettrait l'activation du FIX
[5].
Activation du FIX par le FXIa
Le FIX est le substrat naturel du FXIa. Son activation est un
processus complexe faisant intervenir une enzyme possédant deux
sites catalytiques et un substrat clivable à deux endroits précis.
Lors de l'activation par le FXIa, deux liaisons peptidiques sont
clivées en position Arg145-Ala 146 et Arg 180- Val
181 générant du FIXaβ. Contrairement à l'activation par le
complexe FT-FVIIa qui génère un intermédiaire le FIXaα par une
première scission de la liaison Arg 145-Ala 146, l'activation du
FIX par le FXIa ne produit pas d'intermédiaire, la dimérisation
pourrait jouer un rôle dans cette absence d'accumulation de FIXaα
[6]. Pour Gailani et al., la mise en évidence du 1/2-FXIa,
d'une part, et de la liaison préférentielle du FXI non activé à la
GP1bα plaquettaire, d'autre part, suggère que la partie zymogène se
fixe aux plaquettes activées permettant à la sous-unité active
libre de cliver le FIX. Le FXI ne possédant pas de domaine
Gla, site de liaison aux plaquettes activées, la dimérisation
permettrait ainsi de focaliser l'activation du FIX à la surface des
plaquettes activées ou sur des surfaces cellulaires [1].
Rôle du FXI dans la coagulation
et la fibrinolyse
Le FXI est synthétisé par les hépatocytes. La présence de FXI
dans les plaquettes a été rapportée par certains auteurs, certains
d'entre eux ayant même évoqué l'existence dans les mégacaryocytes,
d'un gène du FXI différent de celui de l'hépatocyte ; les études en
RT- PCR n'ont toutefois pas permis de confirmer cette hypothèse.
Malgré tout, la présence de FXI dans les plaquettes reste ainsi un
sujet de controverse, mais semble peu probable ou en tout cas à des
concentrations très faibles [7].
Le rôle exact du FXI dans la coagulation reste mal connu et fait
actuellement le sujet de nombreuses recherches. Classiquement, la
coagulation était décrite comme une série de réactions enzymatiques
en cascade, conduisant à la transformation du fibrinogène soluble
en fibrine insoluble. Deux voies distinctes étaient impliquées : la
voie endogène (ou encore voie du contact) initiée par l'activation
du FXII par la prékallicréine et le KHPM et la voie exogène (ou
voie du Facteur tissulaire) initiée par l'activation du FVII (figure 3).
L'absence de complication hémorragique chez les patients ayant des
déficits complets en FXII, en Kininogène de Haut poids moléculaire
ou en prékallicréine a fait supposer que la voie endogène ne jouait
pas de rôle physiologique dans la coagulation. En revanche, la
présence d'un syndrome hémorragique post-chirurgical chez certains
sujets présentant des déficits en FXI suggérait depuis longtemps un
rôle du FXI dans l'hémostase. Dans les années 1990, la mise en
évidence de l'activation du FXI par la thrombine [3, 8], dans un
effet de feed back positif a permis de proposer un modèle dans
lequel après inactivation par le TFPI du complexe FT-FVIIa-FXa,
l'activation du FXI permettrait au niveau des plaquettes activées,
la génération d'un deuxième « burst » de thrombine permettant la
croissance du caillot (figure 4). Il a
par ailleurs été montré que le FXI inhibait la fibrinolyse de façon
indirecte. En effet, la quantité de thrombine générée par le
système FT-VIIa est insuffisante pour activer le TAFI
(Thombin-Activable Fibrinolysis Inhibitor), la génération de
thrombine via l'effet feed back positif du FXI permettrait
l'activation du TAFI, assurant ainsi la protection du caillot de la
fibrinolyse [9]. Cela pourrait expliquer en cas de déficit en FXI,
la prépondérance des saignements au niveau des tissus à haute
activité fibrinolytique. Le FXI ne jouerait donc pas de rôle
dans le déclenchement de la coagulation, mais permettrait de
maintenir une génération de thrombine suffisante pour assurer la
croissance et la stabilisation du caillot, lorsque la voie du
facteur tissulaire « starter de la coagulation » est inactivée [10,
11]. Le rôle exact de cette activation dans les conditions
physiologiques reste discuté, plusieurs études, in vitro, ont
montré un rôle important de la thrombine dans l'activation du FXI
en particulier à faible concentration de facteurs tissulaire alors
que d'autres retenaient des conclusions contradictoires [12].
Le rôle du FXI, in vivo, dans l'hémostase a été conforté par
des travaux récents. Des études ont été menées sur
l'activation en « feed back » du FXI dans des modèles de souris
génétiquement modifiées. Dans des modèles de souris croisées, il a
été retrouvé un syndrome hémorragique avec décès in utero chez les
souris avec un déficit combiné en FT/FXI et FT/FIX mais pas chez
les souris avec un déficit combiné en FT/FXII. Le FXIa est
inhibé in vitro, par l'antithrombine, l'α1-antitrypsine, le
C1-inhibiteur, et l’α2- antiplasmine, cependant il semble qu’in
vivo, le principal inhibiteur du FXIa soit la protéase-nexine 2
[13].
Rôle du FXI et FXII dans les modèles
de thrombose animale
Plusieurs études dans des modèles de thrombose animale ont mis en
évidence un rôle important du facteur XI mais aussi du facteur XII
dans le développement du caillot. En effet les premières
expériences sur des babouins ont montré que l'inhibition du FXI
limitait la propagation du caillot dans un modèle de thrombose
induite par shunt artério-veineux [14]. Plusieurs études sur des
souris transgéniques déficitaires en FXI mais également en FXII ont
conforté ces résultats montrant que ces déficits n'inhibaient pas
la formation du caillot mais diminuaient de façon très
significative sa taille et son extension, et cela dans différents
types de modèles de thrombose aussi bien veineuse qu'artérielle
[15]. Des études plus récentes ont porté sur des modèles
d'ischémie cérébrale chez des souris déficitaires en FXI, montrant
un effet protecteur du déficit avec une réduction sensible de
la mortalité et des déficits neurologiques. Ceci est tout à
fait en accord avec une publication israélienne montrant une
incidence plus faible d'AVC chez les sujets ayant un déficit sévère
en FXI comparé à la population générale, ce phénomène n'a pas été
retrouvé pour l'infarctus du myocarde [16, 17]. Le déficit en FXI
pourrait donc avoir un effet protecteur vis-à-vis de la thrombose,
induisant même un impact positif en termes de survie [18].
Ces données confèrent un intérêt nouveau à la voie du système
contact, celle-ci jouant certes un rôle limité dans la coagulation
physiologique mais semblant donc essentielle pour le développement
des thromboses. Ces nouvelles connaissances ouvrent des
perspectives pour le développement de nouveaux antithrombotiques à
risque hémorragique moindre.
Épidémiologie du déficit en facteur XI
Le déficit en XI a été décrit pour la première fois en 1953
par Rosenthal, chez trois patients d'une même famille, un homme de
50 ans et ses deux nièces, qui présentaient des saignements
modérés, en particulier après extraction dentaire [19]. Cette
affection héréditaire est retrouvée à une fréquence faible dans de
nombreuses populations à travers le monde. Sa prévalence est
estimée à environ 1:1 000 000. Néanmoins, le déficit en FXI est
particulièrement fréquent chez les Juifs Ashkénazes parmi lesquels
on dénombre 8 % de sujets hétérozygotes [20]. Cette prévalence
élevée suggère un avantage pour l'hétérozygotie ou une liaison avec
un gène ayant un effet favorable [21]. D'autres populations
semblent présenter une fréquence accrue en premier lieu les Juifs
d'Irak, mais aussi les Basques français [22] et un groupe résidant
dans une région du nord est de l'Angleterre [23]. L'endogamie est
un élément qui favorise l'augmentation de fréquence des formes
sévères comme d'ailleurs celle des autres déficits rares en
facteurs de la coagulation. Au Royaume Uni, le déficit en FXI
représente environ 3 % des causes de pathologies hémorragiques
selon le registre national, avec une majorité d'individus n'ayant
pas d'origine juive connue [24].
Génétique du déficit en facteur XI
Le déficit en FXI (OMIM 264900) est une affection autosomique
considérée comme récessive, cependant qui peut parfois s'exprimer
selon un mode dominant. Le gène du FXI est situé sur le
chromosome 4 (4q35), à proximité du gène de la prékallicréine ; les
produits de ces deux gènes partagent d'ailleurs un fort degré
d'homologie [25, 26]. Il est constitué de 15 exons et
14 introns et mesure 23 Kb. Les deux premiers exons ne
codent pas pour une partie de la molécule ayant un rôle
physiologique. Les exons 3 à 10 sont à l'origine des
4 domaines répétés en tandem (A1 à A4). Enfin, les exons
11 à 15 codent pour l'activité enzymatique sérine
protéase de la protéine. Les anomalies génétiques responsables
des déficits sont multiples (mutations faux sens ou non sens,
délétions, insertions ou anomalies d'épissage) et périodiquement de
nouveaux variants sont décrits. A l'heure où nous rédigeons
cet article, 188 mutations ont été répertoriées dans la base
de données internationale interactive disponible sur internet
(http//:www.factorxi.org). Elles peuvent intéresser les
4 domaines. La plupart des mutations sont à l'origine
d'une baisse parallèle des activités coagulantes et antigéniques
(CRM-) alors que 4 % seulement de formes CRM+ ont été recensées
selon une étude publiée en 2005 [27]. Une insuffisance de
stabilité de l'ARN messager a été incriminée pour la première fois
il y a une quinzaine d'années comme cause possible de déficit.
Kravtsov et al. [28] ont décrit deux mutations provoquant une
simple substitution d'acide aminé dans le domaine catalytique
(Gly400Val et Trp569Ser) qui agissent selon un mode
dominant négatif : le FXI mutant qui ne peut être sécrété
séquestre la forme protéique saine dans les cellules en créant des
hétérodimères. Il n'y a donc plus chez l'hétérozygote de FXI
fonctionnel en circulation. Une délétion complète portant sur tout
le gène et siégeant entre deux séquences Alu a été rapportée sans
traduction par un phénotype hémorragique sévère chez
l'hétérozygote. Il est probable qu'il reste encore bien
d'autres anomalies génétiques causales à découvrir. Globalement,
trois grands mécanismes à l'origine des déficits en facteur XI ont
été décrits à ce jour :
- – une réduction ou absence de synthèse polypeptidique
;
- – impossibilité de constituer des dimères ;
- – non-excrétion des homodimères normaux [29].
Le déficit en facteur XI chez les Ashkénazes est à 95 % lié à
deux mutations (type II et III) alors que dans les autres
populations les mutations incriminées sont multiples.
La mutation de type II est une mutation non sens avec un
codon stop dans l'exon 5 (GAA → TAA, Glu 117/terminaison, domaine
A2) ; la mutation de type III est une mutation faux sens
(ATT → ATC, exon 9, Phe283Leu, domaine A4). Les deux
mutations ont une prévalence comparable chez les Juifs Ashkénazes
avec des fréquences alléliques respectives à 0,0217 et 0,0254.
Ces deux génotypes ont un impact différent en clinique.
Les individus homozygotes pour le type II ont des taux de FXI
très bas (< 1 U/dL) alors que ceux homozygotes pour la mutation
de type III (entraînant un défaut de formation des dimères et de
sécrétion) conservent des taux de FXI de l'ordre de 10 U/dL.
Les hétérozygotes composites II/III ont des taux
intermédiaires de FXI (3-5 U/dL) ; ils représentent le génotype le
plus fréquent au sein de la population ashkénaze [21].
Ces mutations de type II et III peuvent être retrouvées à
basses fréquences dans diverses populations comme cela a été
démontré récemment en Italie. La génétique des déficits en
facteur XI peut être rapprochée de l'histoire des populations.
Les Ashkénazes constituent la branche du peuple juif qui a
migré vers l'Est de l'Europe à partir de l'an 70 de notre ère
suite à la destruction du temple de Jérusalem par les Romains.
Il a été prouvé que les types II et III correspondaient à des
effets fondateurs. L'équipe de Tel-Aviv a élégamment mis en
évidence que l'anomalie responsable du type II était apparue avant
la séparation des Ashkénazes de la population juive ancestrale ce
qui explique sa présence chez les Juifs d'Irak. À l'inverse, la
mutation à l'origine du type III, limitée au groupe Ashkénaze, est
d'apparition plus récente. De plus, la mutation de type II
peut être également retrouvée à moindre fréquence chez les Arabes
de Palestine. Ce fait pourrait être expliqué par un mécanisme
de flux génique (ce peuple cohabite avec les populations juives
depuis de nombreux siècles dans cette région du Moyen-Orient). Plus
récemment, deux nouvelles mutations en lien avec un effet fondateur
ont été rapportées. Il s'agit de la Cys38Arg (exon 3)
retrouvée chez les Basques français [30] et qui curieusement a été
également isolée très récemment dans une zone du Finistère. Étant
apparemment associée au même haplotype que celui présent chez les
Basques, elle doit faire discuter un processus de mélange génétique
entre ces deux régions, peut-être par le biais des migrations liées
au métier de la pêche. Cette mutation induit à l'état homozygote
des taux très faibles de FXI mais est rarement à l'origine de
manifestations hémorragiques sévères [22, 30]. La deuxième
mutation, Cys128Ter, retrouvée dans une population du nord est de
l'Angleterre, siège dans l'exon 5 [23].
Diagnostic biologique du déficit en FXI
Le diagnostic biologique du déficit en FXI repose sur des tests de
routine simples. Le déficit peut être dépisté lors d'un bilan
d'hémostase systématique par la mise en évidence d'un allongement
isolé du TCA. Dans le cas d'un déficit isolé en FXI tous les autres
tests de la coagulation (TP, fibrinogène, temps de thrombine) sont
normaux. Le TCA est sensible au déficit sévère en FXI, et un
peu moins aux déficits modérés. Le déficit en facteur XI peut
également être mis en évidence lors de l'exploration d'un syndrome
hémorragique ou dans le cadre d'une enquête familiale. Dans le cas
d'un possible déficit modéré en FXI, même devant un TCA normal, un
dosage du FXI doit être réalisé étant donné la moindre sensibilité
du TCA dans ce contexte.
Les circonstances de découverte des déficits en FXI ont évolué
dans les dernières années, avant 1980 plus de 60 % des nouveaux
diagnostics étaient faits dans le cadre de l'exploration d'un
syndrome hémorragique, contre seulement environ 25 % des
déficits dans les années 2000 [31].
Lorsque le déficit en FXI est identifié il peut être caractérisé
par le dosage de l'antigène par test ELISA, permettant de
différencier un déficit quantitatif, d'un déficit qualitatif
éventualité beaucoup plus rare. Enfin, l'étude du gène du FXI dans
les déficits sévères est utile pour évaluer le risque d'inhibiteur,
ce risque étant particulièrement élevé en cas de mutations de type
II [18]. Le diagnostic anténatal n'est pas justifié dans le
déficit en FXI vu ses conséquences cliniques relativement
limitées.
Les normes du taux de FXI sont variables selon les auteurs, mais
généralement le taux de FXI normal est compris entre 60-120 %. Un
déficit en FXI est considéré comme sévère pour des taux < 15 %
(pour certains auteurs 20 %) et correspond généralement à des
mutations homozygotes ou hétérozygotes composites, le déficit est
considéré comme modéré pour des taux compris entre 15 et 50
%.
Le syndrome hémorragique étant souvent peu corrélé avec le taux
de FXI, d'autres tests de coagulation comme les tests de génération
de thrombine ou le thrombo-élastogramme pourraient être utiles pour
évaluer le risque hémorragique, mais il n'existe pas actuellement
de données suffisantes permettant d'utiliser ces tests en pratique
clinique.
Par ailleurs, lors de la mise en évidence d'un déficit en FXI,
il est important de compléter le bilan d'hémostase pour éliminer
une pathologie associée de l'hémostase en particulier une maladie
de Willebrand.
Expression clinique du déficit en FXI
Le déficit en FXI, y compris dans les formes sévères constitue une
pathologie modérée de l'hémostase [32] ; en effet il n'y a pas
ou peu de saignements spontanés en dehors des ménorragies, pas
d'hémarthroses entraînant une impotence fonctionnelle, peu de
saignement des muscles et tissus profonds, il n'a pas été non plus
rapporté de saignement du système nerveux central. On retrouve dans
les études, essentiellement des données sur les complications
hémorragiques au cours des chirurgies (ou gestes invasifs) ou
au décours des accouchements.
En pratique, ce déficit est surtout exprimé lors de traumatismes
ou de geste chirurgical, en particulier lorsque des tissus à haute
activité fibrinolytique sont concernés (sphère ORL, tractus
urogénital, muqueuse digestive). Dans les autres cas, les
saignements sont moins fréquents en particulier pour les chirurgies
orthopédiques, appendicectomies, circoncisions, ou lors de plaies
cutanées [33]. L'incidence des hémorragies au cours de
l'accouchement en cas de déficits sévères a été estimée à environ
20 % [24, 34]. Les complications hémorragiques peuvent être
parfois retardées par rapport au traumatisme ou geste invasif.
La symptomatologie hémorragique du déficit en FXI est variable
selon les patients et même chez un individu donné, les saignements
sont variables au cours des mêmes situations à risque [18].
Le taux plasmatique de FXI est faiblement corrélé au phénotype
hémorragique, ce qui a rendu difficile la caractérisation du type
de transmission de ce déficit. En effet certains patients avec un
déficit sévère ne présentent pas de syndrome hémorragique y compris
dans des situations chirurgicales, alors que des patients avec
un déficit modéré vont développer des complications
hémorragiques [6, 13, 18]. Cette variation pourrait être liée à de
multiples facteurs : présence d'autres anomalies associées de
l'hémostase, type de mutation, type de situation chirurgicale, ceci
rendant difficile l'élaboration de recommandations de prise en
charge de ce déficit.
Les études israéliennes ont montré que les patients porteurs
de mutation à l'état hétérozygote ont moins de risque
hémorragique que les patients porteurs de mutation à l'état
homozygote : dans une série de 94 chirurgies chez des patients
hétérozygotes l'incidence des saignements a été de 9.6 %. Une autre
étude a montré que les patients présentant un déficit sévère ont un
risque de saignement plus important que ceux présentant un déficit
partiel avec un risque relatif à 13 pour les déficits sévères
contre 2,6 pour les déficits modérés [32]. En revanche, les études
anglaises et iraniennes ont retrouvé des incidences de
saignements compris entre 48-60 % chez des patients hétérozygotes
ainsi que des saignements spontanés [24, 35, 36].
Ces différences ne sont pas clairement expliquées mais
pourraient être liées en partie à la variabilité de la définition
d'un « saignement », ou à la présence d'autres anomalies associées
de l'hémostase, en particulier un déficit en facteur Willebrand,
pathologie fréquente de l'hémostase dans toutes les populations
[37].
Traitements du déficit en FXI
Concernant les traitements substitutifs, lorsque cela est
nécessaire, le déficit en FXI peut être corrigé par apport de
plasma frais congelé (PFC) ou de concentré en F XI.
Le PFC
Le plasma frais congelé apporte l'ensemble des protéines de la
coagulation en particulier le FXI mais à des concentrations
faibles. Il est admis que l'apport de
10 mL.kg-1 de PFC augmente d'environ 10 %
l'activité plasmatique du F XI. Il est donc parfois nécessaire
d'administrer de gros volumes de PFC pour atteindre un taux de FXI
plasmatique suffisant. Cette surcharge volémique peut conduire à
des complications cardio-pulmonaires en particulier chez le sujet
âgé. Comme pour tout produit sanguin labile, l'utilisation de PFC
comporte également un risque résiduel de transmission d'agents
infectieux et de survenue de manifestations allergiques.
L'administration de PFC reste néanmoins un traitement substitutif
efficace. Il est le seul traitement disponible dans de
nombreux pays.
Les concentrés de F XI
Il existe actuellement deux concentrés de FXI dont l'un est produit
au Royaume Uni (BPL) et l'autre en France (LFB). Seul le concentré
produit par le LFB est disponible en France :
l'Hémoleven®. La demi-vie de la molécule injectée
est d'environ 48 heures et l'administration d'une dose de 1
UI/kg augmente environ de 2 % le taux de F XI plasmatique [38].
L'utilisation de concentrés de F XI a l'avantage de ne pas
nécessiter l'administration de volumes importants de soluté, et de
présenter un risque infectieux très faible. Il a en revanche
été rapporté dans les années 1990, une activation de la coagulation
et des complications thrombotiques liées à l'utilisation de
certains concentrés de FXI dont un utilisé en Israël et qui a,
depuis, disparu du marché [39-41]. Ceci a conduit à l'ajout
d'héparine dans le concentré britannique d'antithrombine,
d'héparine et de C1-inhibiteur dans le concentré français.
L'activation de la coagulation et surtout les complications
thrombotiques graves voire mortelles rapportées avec les
traitements par concentré de FXI ont été observées dans la grande
majorité des cas chez des patients âgés ou présentant des facteurs
de comorbidité cardio-vasculaire. Ces observations ont conduit
à utiliser de faibles doses (10-20 UI.kg-1) et de ne pas
administrer de dose supérieure à 30 UI.kg-1 [42].
Les concentrés de FXI sont actuellement préconisés dans la
prévention des saignements dans certaines chirurgies chez les
patients présentant un déficit sévère ou en traitement lors de
complications hémorragiques.
L'acide tranexamique
L'acide tranexamique (Exacyl®, laboratoire
Sanofi-Aventis) est un antifibrinolytique ; il ne corrige donc pas
le déficit en facteur XI mais permet une stabilisation du caillot
de fibrine. Son utilisation est proposée au cours de certains
gestes invasifs ou d'hémorragies limitées. Il peut être
utilisé seul ou en association avec le traitement substitutif mais
dans ce dernier cas le risque thrombotique doit être bien évalué.
L'acide tranexamique est particulièrement efficace dans la
prévention ou le traitement de saignements des muqueuses,
permettant dans ces situations d'éviter un traitement substitutif
(par exemple : extractions dentaires).
Les autres traitements
D'autres molécules ont été proposées dans le traitement du
saignement chez les patients présentant un déficit en FXI, en
particulier lors de gestes invasifs ; l'usage de colle biologique
est possible lorsque l'hémostase locale est accessible.
L'utilisation de la desmopressine (Minirin®,
laboratoire Ferring), traitement de choix des déficits modérés en
facteur Willebrand et FVIII, a été proposée dans quelques cas,
cependant l'augmentation des taux de FXI initialement rapportée n'a
pas été confirmée par des études fiables [43]. Son utilisation ne
semble justifiée que lorsque le déficit en FXI est associé à un
déficit en facteur Willebrand. Enfin, l'utilisation du facteur VII
activé (NovoSeven®, laboratoire Novo Nordisk) a été
rapportée dans plusieurs séries de cas de déficit en FXI, en
particulier en présence d'un inhibiteur du F XI, avec une bonne
efficacité. L'utilisation du FVIIa comporte toutefois un risque
thrombotique et les doses optimales ne sont pas connues [44].
Les indications
L'absence de corrélation claire entre le taux de FXI et le
phénotype hémorragique, la variabilité de l'expression chez un même
sujet du déficit a rendu l'élaboration de recommandations difficile
[45]. Il existe des recommandations britanniques formalisées
sous forme de recommandations [42] et des recommandations
israéliennes issues de différentes études cliniques.
Le traitement substitutif est le traitement de choix du déficit
sévère en FXI, lors de la plupart des chirurgies majeures (système
nerveux central, cardio-thoracique, vasculaire, de la tête et du
cou et chirurgie majeure abdominale) ou les chirurgies de
l'oropharynx et urologique ; un traitement préventif est alors
indiqué avec pour objectif d'obtenir un taux de FXI d'environ
40 % pour les Israéliens [18, 32] et de 70 % pour les Britanniques.
Au cours des autres chirurgies, le traitement substitutif peut ne
pas être utilisé de façon systématique mais mis à disposition en
cas de complication hémorragique [6].
Les chirurgies mineures et extractions dentaires peuvent être
réalisées sous acide tranexamique (3 g/j), commencé 12 h avant
le geste et poursuivi pendant 7 à 10 jours [6, 18,
32].
En cas de déficit modéré et d'antécédents hémorragiques
importants, dans toutes les situations chirurgicales, l'utilisation
de concentré doit être faite au cas par cas, en évaluant
soigneusement le bénéfice/risque en fonction du risque thrombotique
lié au patient et à la chirurgie et du risque hémorragique de
l'intervention.
Dans les études israéliennes, pour l'accouchement et le
post-partum, chez les patientes ayant un déficit sévère au cours
d'un accouchement normal par voie basse, voire en cas de
césarienne, le traitement substitutif n'est pas indiqué à titre
systématique mais en recours en cas d'hémorragie [34]. En l'absence
de traitement substitutif la péridurale est contre-indiquée ; le
taux de FXI permettant de réaliser une péridurale reste un sujet de
débat, un taux de 30-40 % pourrait être suffisant.
Les recommandations britanniques recourent de façon plus
systématique à un traitement substitutif chez les patientes avec un
déficit sévère et pour les patientes avec un déficit modéré avec
des antécédents hémorragiques, la dose de 10 UI/kg est proposée
pour atteindre environ 30 % de FXI chez les déficits sévères et 70
% chez les déficits modérés [46]. L'acide tranexamique peut être
également utilisé au cours de l'accouchement et en post-partum,
mais compte tenu du risque de thrombose, son association avec le
concentré doit être évitée. Par ailleurs, L'acide tranexamique est
un traitement souvent utile au cours des ménorragies chez les
patientes avec un déficit en FXI.
Lors de traitement substitutif par PFC ou concentré de FXI, le
développement d'inhibiteur a été rapporté chez des patients
présentant des taux de FXI inférieurs ou égaux à 1 % [18].
Le traitement substitutif doit être limité au maximum chez les
patients ayant des déficits sévères en rapport avec un déficit
homozygote pour la mutation Glu117 (type II) car 1/3 d'entre eux
développeront des inhibiteurs dès la première exposition au
traitement. Le développement d'inhibiteurs après traitement
substitutif doit être suspecté, lorsqu'un traitement bien conduit
ne permet pas de stopper le saignement ou de normaliser le TCA et
le taux de FXI. Avant tout geste invasif chez un patient présentant
un déficit sévère en FXI, l'absence d'inhibiteur anti-FXI doit être
vérifiée.
Au total, les recommandations britanniques recourent plus
largement au traitement substitutif y compris dans les déficits
modérés que les recommandations israéliennes. Compte tenu des
complications thrombotiques parfois fatales, du risque de
développement d'inhibiteur et du risque aléatoire de l'hémorragie,
il semble judicieux de limiter au maximum le traitement par
concentré de FXI aux chirurgies majeures ou de localisation
dangereuse chez les patients avec un déficit sévère, en tenant
compte des antécédents hémorragiques. Dans tous les cas, le
bénéfice/risque doit être évalué, la rédaction d'un protocole doit
être effectuée en amont du geste, ce protocole doit être adapté à
l'environnement médical, et rédigé après une discussion
multidisciplinaire (anesthésiste, chirurgien, sage-femme,
hématologue, pharmacien), et transmis à l'ensemble des intervenants
ainsi qu'au patient.
Conflit d'intérêts
aucun.
Références
1 Gailani D, Smith SE. Structural and functional features
of factor XI. J Thromb Haemost 2009 ; 7 : 75-8.
2 Papagrigoriou E, McEwan PA, Walsh PN,
Emsley J. Crystal structure of the factor XI zymogen reveals a
pathway for transactivation. Nat Struct Mol Biol 2006 ;
13 : 557-8.
3 Gailani D, Broze Jr GJ. Factor XI activation in
a revised model of blood coagulation. Science 1991 ;
253 : 909-12.
4 Wu W, Sinha D, Shikov S, et al. Factor XI
homodimer structure is essential for normal proteolytic activation
by factor XIIa, thrombin and factor XIa. J Biol Chem 2008 ;
283 : 18655-64.
5 Smith SE, Verhamme IM, Sun MF, Bock PE,
Gailani D. Characterization of a novel forms of coagulation
factor XIa. Independance of factor XIa subunit in factor IX
activation. J Biol Chem 2008 ; 283 : 6696-705.
6 Smith SE, Gailani G. Update on the physiology and
pathology of Factor IX activation by factor XIa. Expert Rev Hematol
2008 ; 1 : 87-98.
7 Gailani D, Zivelin A, Sinha D, Walsh N. Do
platelets synthesize factor XI? J Thromb Haemost 2006 ;
2 : 1709-12.
8 Naito K, Fujikawa K. Activation of human blood
coagulation factor XI independent of factor XIIa in the presence of
negatively charge surfaces. J biol Chem 1991 ; 266 :
7353-8.
9 Bouma BN, Meilers JC. Role of blood coagulation
factor XI in down regulation of fibrinolysis. Cur Opin Haematol
2000 ; 7 : 266-72.
10 von dem Borne PA, Cox LM, Bouma BN. Factor XI
enhances fibrin generation and inhibits fibrinolysis in a
coagulation model initiated by surface-coated tissue factor. Blood
Coagul Fibrinolysis 2006 ; 17 : 251-7.
11 Wielders SJH, Beguin S, Hemker C,
Lindhout T. Factor XI-Dependent Reciprocal Thrombin Generation
Consolidates Blood Coagulation when Tissue Factor Is Not Avalaible.
Arterioscler Thromb Vac Biol 2004 ; 24 : 1138-42.
12 Pedicord DL, Seiffert D, Blat Y. Feedback
activation of factor XI by thrombin does not occur in plasma. PNAS
2007 ; 104 : 12855-60.
13 Gomez K, Bolton-Maggs P, Factor XI.
Deficiency. Haemophilia 2008 ; 14 : 1183-9.
14 Gruber A, Hanson SR. Factor XI-dependence of
surface- and tissue factor-initiated thrombus propagation in
primates. Blood 2003 ; 102 : 953-5.
15 Renne T, Oschatz C, Seifert S, et al.
Factor XI deficiency in animal models. J Thromb Haemost 2009 ;
7 : 79-83.
16 Salomon O, Steinberg D, Dardik R, et al.
Inherited factor XI deficiency confers no protection against acute
myocardial infarction. J Thromb Haemost 2003 ; 1 :
658-61.
17 Salomon O, Steinberg DM, Koren-Morag N,
Tanne D, Seligsohn U. Reduced incidence of ischemic
stroke in patients with severe factor XI deficiency. Blood
2008 ; 111 : 4113-7.
18 Duga S, Salomon O. FXI Deficiency. Semin Thromb
Hemost 2009 ; 35 : 416-29.
19 Rosenthal RL, Dreakin OH, Rosenthal N. New
hemophilia-like disease caused by deficiency of a third plasma
thromboplastin factor. Proc Soc Exp Biol Med 1953 ; 82 :
171-4.
20 Seligsohn U. Factor XI deficiency. Thromb Haemost
1993 ; 70 : 68-71.
21 Asakai R, Chung DW, Dabie EW,
Seligsohn U. Factor XI deficiency in Ashkenazi Jews in Israel.
N Engl J Med 1991 ; 325 : 153-8.
22 Bauduer F, Dupreuilh F, Ducout L,
Marti B. Factor XI deficiency in the French Basque Country.
Haemophilia 1999 ; 5 : 187-90.
23 Bolton-Maggs PH, Peretz H, Butler R,
et al. A common ancestral mutation (C128X) occurring in
11 non-Jewish families from the UK with factor XI deficiency.
J Thromb Haemost 2004 ; 2 : 918-24.
24 Bolton-Maggs PH, Patterson DA, Wensley RT,
Tuddenham EG. Definition of the bleeding tendency in factor
XI-deficient kindreds-a clinical and laboratory study. Thromb
Haemost 1995 ; 73 : 194-202.
25 Fujikawa K, Chung DW, Hendrickson LE,
Davie EW. Amino acid sequence of human factor XI, a blood
coagulation factor with four tandem repeats that are highly
homologous with plasma prekallicrein. Biochemistry 1986 ;
25 : 2417-24.
26 Asakai R, Davie EW, Chung DW. Organization of
the gene for human factor XI. Biochemistry 1987 ; 26 :
7221-8.
27 Saunders RE, O'Connell NM, Lee CA,
Perry DJ, Perkins SJ. Factor XI deficiency database : an
interactive web database of mutations, phenotypes, and structural
analysis tools. Hum Mutat 2005 ; 26 : 192-8.
28 Kravtsov DV, Wu W, Meijers JC, et al.
Dominant factor XI deficiency caused by mutations in the factor XI
catalytic domain. Blood 2004 ; 104 : 128-34.
29 Kravtsov DV, Monahan PE, Gailani D. A
classification system for cross-reactive material-negative factor
XI deficiency. Blood 2005 ; 105 : 4671-3.
30 Zivelin A, Bauduer F, Ducout L, et al.
Factor XI deficiency in French Basques is caused predominantly by
an ancestral Cys38Arg mutation in the factor XI gene. Blood
2002 ; 99 : 2448-54.
31 Salomon O, Seligsohn U. New observations on factor
XI deficiency. Haemophilia 2004 ; 10 : 184-7.
32 Seligsohn U. Factor XI deficiency in humans. J Thromb
Haemost 2009 ; 7 : 84-7.
33 Salomon O, Steinberg DM, Seligsohn U. Variable
bleeding manifestations characterize different types of surgery in
patients with severe factor XI deficiency enabling parsimonious use
of replacement therapy. Haemophilia 2006 ; 12 :
490-3.
34 Salomon O, Steinberg DM, Tamarin I,
Zivelin A, Seligsohn U. Plasma replacement therapy during
labor is not mandatory for women with severe factor XI deficiency.
Blood Coagul Fibrinolysis 2005 ; 16 : 37-41.
35 Bolton-Maggs PH, Young Wan-Yin B, McCraw AH,
Slack J, Kernoff PB. Inheritance and bleeding in factor
XI deficiency. Br J Haematol 1988 ; 69 :
521-8.
36 Peyvandi F, Lak M, Manucci PM. Factor XI
deficiency in Iraniens : its clinical manifestations in comparison
with those of classic hemophilia. Haemophilia 2002 ; 87 :
512-4.
37 Tavori S, Brenner B, Tatarsky I. The effect of
combined factor XI deficiency with von Willebrand factor
abnormalities on haemorrhagic diathesis. Thromb Haemost 1990 ;
63 : 36-8.
38 Aledort L, Goudemand J. United States' factor
XI-deficiency patients need a safer treatment. Am J Hematol
2005 ; 80 : 301-2.
39 Bolton-Maggs PH, Colvin BT, Satchi BT,
Lee CA, Lucas GS. Thrombogenic potential of factor XI
concentrate. Lancet 1994 ; 344 : 748-9.
40 Mannucci PM, Bauer KA, Santagostino E,
et al. Activation of the coagulation cascade after infusion of
a factor XI concentrate in congenitally deficient patients. Blood
1994 ; 84 : 1314-9.
41 de Raucourt E, Aurousseau MH, Denninger MH,
Verroust F, Goudemand M, Fischer AM. Use of a factor
XI concentrate in three severe factor XI-deficient patients. Blood
Coagul Fibrinolysis 1995 ; 6 : 486-7.
42 Bolton-Maggs PH, Perry DJ, Chalmers EA,
et al. The rare coagulation disorders-review with guidelines
for management from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors'
Organisation. Haemophilia 2004 ; 10 : 593-628.
43 Franchini M, Manzato F, Salvagno GL,
Montagnana M, Lippi G. The use of desmopressin in
congenital factor XI deficiency : a systematic review. Ann Hematol
2009 ; 88 : 931-5.
44 O'Connell NM, Riddell AF, Pascoe G,
Perry DJ, Lee CA. Recombinant factor VIIa to prevent
surgical bleeding in patients with severe factor XI deficiency.
Haemophilia 2008 ; 14 : 775-81.
45 Bolton-Maggs P. Factor XI deficiency-resolving the
enigma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program Book 2009 :
97-100.
46 Kadir R, Chi C, Bolton-Maggs P. Pregnancy and
rare bleeding disorders. Haemophilia 2009 ; 5 :
990-1005.
|
Version imprimable
Version PDF
