La place de la TEP au FDG dans l’évaluation des lymphomes

ARTICLE

Auteur(s) : Caroline Bodet-Milin^1,2, Pierre-Yves Salaun³, Céline Crespin⁴, Jean-Philippe Vuillez^4,5, Françoise Kraeber-Bodéré^1,2,4

¹Service de médecine nucléaire, CHU de Nantes, 5, allée de l’Île-Gloriette, 44093 Nantes, France
²CRCNA Inserm U892, 9, quai Moncousu, 44093 Nantes cedex, France
³Service de médecine nucléaire, CHU de Brest, 2, avenue Foch, 29609 Brest cedex, France
⁴Service de médecine nucléaire, CHU de Grenoble, BP 217, 38043 Grenoble cedex, France
⁵Inserm U877, 38041 Grenoble cedex 09, France
⁶Service de médecine nucléaire, centre René-Gauducheau, 44805 Saint-Herblain, France

Jusqu’à il y a moins de cinq ans, l’évaluation des lymphomes était fondée essentiellement sur les résultats de l’examen clinique, la tomodensitométrie (TDM) et la biopsie ostéomédullaire (BOM), permettant de déterminer le stade initial de la maladie selon la classification d’Ann Arbor et d’apprécier la réponse thérapeutique selon des critères internationaux standardisés rapportés par Brice Cheson et al. dans le Journal of clinical oncology en 1999 [1]. La TDM présente une sensibilité et une spécificité relativement élevées pour la stadification préthérapeutique mais une spécificité basse pour l’évaluation postthérapeutique du fait de la présence fréquente de masses résiduelles (MR), notamment lors d’une atteinte bulky initiale [2-5]. La réponse thérapeutique, fondée sur les dimensions des masses lymphomateuses mesurées en TDM, est classée en :

• – réponse partielle (RP) : régression supérieure ou égale à 50 % du plus grand diamètre transverse des six ganglions ou masses ganglionnaires les plus importants ;
• – réponse complète incertaine (RCi) : masse ganglionnaire résiduelle de plus de 1,5 cm de plus grand diamètre transverse qui a régressé de plus de 75 % ; ganglions qui étaient confluents ayant régressé de plus de 75 % dans leur plus grand diamètre transverse ;
• – réponse complète (RC) : disparition de tout signe clinique et radiologique de la maladie ; disparition de tout symptôme lié à la maladie présent au diagnostic et normalisation des anomalies biochimiques attribuables au lymphome, tous les ganglions et masses ganglionnaires doivent avoir régressé jusqu’à une taille normale : elle doit être inférieure ou égale à 1,5 cm pour les ganglions mesurant plus de 1,5 cm avant le traitement, les ganglions envahis, qui mesuraient de 1,1 à 1,5 cm dans leur plus grand diamètre transverse avant le traitement, doivent avoir une taille inférieure ou égale à 1 cm après le traitement ou avoir diminué de plus de 75 % [1].

La limite de ces critères réside clairement dans la caractérisation des MR présentes chez les patients en RP ou RCi, retrouvées chez plus de 60 % des patients atteints de maladie de Hodgkin (MDH) et probablement 40 % des patients atteints de lymphome non hodgkinien (LNH) de haut grade [2, 5, 6].

L’intérêt évident de l’imagerie fonctionnelle ou moléculaire est la caractérisation de ces MR en différenciant le tissu cicatriciel et nécrotique du tissu viable. Une biopsie peut être proposée, mais le geste est invasif, et le résultat n’a de valeur que positif, le prélèvement pouvant être effectué dans une zone non active. Par ailleurs, l’exploration n’intéresse évidemment pas l’ensemble de l’organisme. L’imagerie moléculaire a connu un essor considérable par le développement de la tomographie par émission de positons (TEP) utilisant le fluorodéoxyglucose marqué au fluor 18 (FDG), imagerie tridimensionnelle non invasive, dont les performances diagnostiques en termes de sensibilité et de résolution sont bien meilleures que les examens de médecine nucléaire conventionnelle. Le FDG, traceur du métabolisme glucidique, est de fait un traceur de viabilité cellulaire. Le FDG est transporté dans les cellules de la même façon que le glucose. Au sein des cellules, il est phosphorylé en position 6 par l’hexokinase pour donner le FDG-6-phosphate. À l’inverse du glucose, le FDG-6-phosphate ne peut ressortir de la cellule et s’y accumule, car il ne peut ni être déphosphorylé par la glucose-6-phosphate isomérase ni subir les étapes de la glycolyse. Le fluor 18 permettra de révéler l’accumulation du FDG au sein des cellules tumorales. La technique a également bénéficié du développement de systèmes hybrides couplant une TEP et une TDM. La co-acquisition puis la fusion des deux modalités d’imagerie permettent de localiser les foyers anormaux et améliorent la sensibilité et la spécificité par rapport aux deux autres techniques utilisées de façon isolée [2].

L’apport de la TEP au FDG a été démontré dans l’évaluation des lymphomes, et de nouveaux critères d’évaluation standardisés intégrant l’approche d’imagerie moléculaire ont été publiés en 2007 [7]. Les auteurs ont distingué, pour la validation de la technique, les différents types histologiques de lymphomes, leur avidité pour le FDG et les objectifs du projet thérapeutique en distinguant quatre étapes du parcours thérapeutique : le bilan initial, l’évaluation thérapeutique intermédiaire, l’évaluation thérapeutique finale et le suivi postthérapeutique. Des critères d’interprétation standardisés pour la TEP enregistrée en fin de procédure thérapeutique ont été proposés [8]. Quel que soit le type de lymphome, la TEP n’est pas recommandée dans le suivi postthérapeutique. En effet, et en dehors de l’aspect économique et même si l’examen permet sans doute de détecter plus précocement les récidives, le bénéfice pour le patient n’a pas été établi. De plus, il est logique que le taux de faux-positif (FP) soit supérieur dans le suivi, ce qui impose de confirmer histologiquement tout hypermétabolisme pathologique suspect [2-7]. La TEP au FDG est essentielle dans l’évaluation de fin de traitement des lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC) et des MDH, car la guérison ne peut être envisagée que si l’examen est normal. La TEP est fortement recommandée dans le bilan initial de ces types de lymphome, afin de mieux évaluer l’extension de la maladie et de faciliter l’exploration de fin de traitement. Pour les lymphomes considérés incurables avides de FDG, qu’ils soient de haut ou de bas grades, lymphome folliculaire (LF) ou lymphome du manteau (LM) par exemple ou les lymphomes captant le FDG de façon variable, la TEP peut être envisagée en début et fin de traitement dans le cadre d’essais cliniques, si le lymphome est FDG positif lors du bilan initial et que l’évaluation du taux de réponses objectives est un des objectifs principaux. En ce qui concerne l’évaluation thérapeutique intermédiaire, de nombreuses études ont montré la valeur pronostique de la réponse métabolique après une à quatre cures de chimiothérapie dans le LBDGC et la MDH. Cependant, aucune publication n’a encore rapporté l’intérêt d’une modification thérapeutique sur ce résultat. Aussi, la TEP au FDG en évaluation intermédiaire ne doit être proposée que dans le cadre d’essais cliniques évaluant l’examen dans ce contexte.

Dans le bilan initial, la TEP ne remplace pas encore l’évaluation classique de Ann Arbor par la TDM et la BOM. Cependant, l’évaluation par TEP-TDM présente une sensibilité et une spécificité de plus de 95 % permettant des modifications du stade dans 10 à 20 % des cas, avec un impact majeur sur les stades TDM I-II [9-18]. La TEP-TDM apporte des informations complémentaires par rapport à la TDM pour l’évaluation des localisations ganglionnaires inférieures à 1 cm, des atteintes hépatiques et spléniques et par rapport à la BOM pour l’évaluation des localisations ostéomédullaires en détectant des atteintes focalisées. La figure 1 montre l’exemple d’un patient présentant une MDH avec atteinte ganglionnaire, pulmonaire et osseuse.

C’est clairement dans le bilan de fin de traitement des lymphomes curables que la TEP au FDG est déterminante, puisqu’elle permet une évaluation avec une exactitude de 80 à 90 %, largement supérieure à la TDM dont l’exactitude ne dépasse pas 40 % [19-23]. La TEP au FDG permet en effet de distinguer le tissu viable du tissu cicatriciel des MR souvent présentes chez des patients sans signes cliniques ou biologiques d’activité tumorale. Ainsi, Juweid et al. ont comparé les critères d’évaluation classiques IWC fondés sur la TDM à une évaluation intégrant la TEP et la TDM (IWC + PET) dans une série de 54 patients atteints de LBDGC traités quatre à huit cycles de chimiothérapie [19]. Lorsque les deux classifications étaient intégrées dans une même analyse multivariée, seule la classification IWC + PET était un facteur prédictif indépendant de la survie sans progression (PFS) [p = 0,008 vs p = 0,72 pour IWC]. Les patients en RP ou RC-RCi selon IWC n’avaient pas de différence de PFS s’ils étaient en RC selon IWC + PET, montrant que la TEP permettait de définir un groupe à meilleur pronostic parmi les patients en RP selon IWC. Aussi de nouveaux critères d’évaluation ont été publiés dans lesquels les RCi ont disparu [7]. La réponse métabolique apparaît plus déterminante que la réponse morphologique dans ces critères en dehors vraisemblablement de la détection par TDM d’une progression sous forme de l’apparition de petites lésions pulmonaires FDG négative du fait de l’effet de volume partiel. Cette situation reste cependant probablement rare en routine clinique. Ainsi, une RC correspond à la disparition de toute évidence de maladie avec, pour les masses nodales avides de FDG avant le traitement, la possibilité de masses de toute taille si la TEP est négative et, pour les masses nodales avec une avidité variable ou TEP négative, une régression à des dimensions normales en TDM. Une RP correspond à une régression des masses mesurables sans nouveau site détectable (pour les masses nodales, une diminution de 50 % des SPD d’au moins six des masses les plus larges sans augmentation de la taille des autres ganglions). Pour les masses nodales avides de FDG avant le traitement, la RP nécessite la présence d’au moins une lésion TEP positive au niveau d’un site initialement envahi et pour les masses nodales avec une avidité variable ou TEP négative, une régression en TDM. Ces nouveaux critères de Cheson ont également été validés dans la MDH dans une série de 56 patients dont 9 avaient rechuté et 47 étaient en rémission avec un suivi de neuf ans [24]. Selon IWC, les réponses étaient classées en 15 RC, 20 RCi, 19 PR et 2 stabilisations, sans différence significative en termes de devenir entre les RC-RCi et les RP (p = 0,61). Selon IWC + PET, les réponses étaient classées en 47 RC, 7 PR et 2 stabilisations sans différence significative en termes de devenir entre les RC-RCi et les RP (p = 0,61) avec un délai jusqu’au traitement suivant plus court chez les RP que chez les RC (p = 0,01).

L’évaluation de fin de traitement nécessite de respecter des délais suffisants par rapport à la fin des traitements pour réduire l’impact des phénomènes inflammatoires, délais d’au moins trois semaines après la fin d’une chimiothérapie et de 8 à 12 semaines après la fin d’une radiothérapie [8]. Les pièges d’interprétation en fin de thérapie sont bien connus : les FP sur le site initial de la maladie liés à une hyperplasie thymique, une inflammation postthérapie (radiothérapie en particulier) ou une fixation des graisses brunes, les FP en dehors du site initial de la maladie liés à une infection, une hyperactivité médullaire et splénique après chimiothérapie ou facteurs de croissance (figure 2), les faux-négatifs (FN) pour les lésions de moins de 1 cm en raison de l’effet de volume partiel. L’administration de bêtabloquants avant l’examen TEP peut être proposée pour annuler une fixation des graisses brunes qui peut gêner l’exploration des régions cervicomédiastinales en particulier [25].

En fin de traitement, la valeur prédictive négative (VPN) de la TEP est de l’ordre de 85 % dans l’ensemble des études incluant des patients atteints de LBDGC ou de MDH. Les 15 % de FN proviennent de l’incapacité de la technique à détecter des maladies microscopiques qui conduiront inévitablement à des rechutes. La valeur prédictive positive (VPP) est par contre plus basse, notamment pour les MDH, avec des valeurs dépassant difficilement 65 %. Les premières études laissaient envisager que probablement 30 à 40 % des patients traités pour une MDH avec un TEP positive en fin de traitement ne progressaient pas. Ces FP, liés essentiellement à des fixations minimales résiduelles (FMR), sont vraisemblablement à rapporter à des phénomènes inflammatoires postthérapeutiques et suggèrent que les FMR de la TEP ne sont pas à interpréter ou à intégrer dans le contexte clinique de la même façon pour les LBDGC et les MDH [23]. Ces résultats constituent cependant un progrès incontestable par rapport à l’analyse TDM : le nombre de FP liés à la présence de MR y est bien plus important.

Des recommandations avec des critères d’interprétation standardisés issues d’un projet international d’harmonisation (IHP) ont été proposées dans le but notamment de réduire le taux de FP lié aux FMR détecté lors de l’évaluation de fin de traitement [8]. Les critères d’interprétation sont fondés sur une analyse visuelle des images TEP. Les critères proposent d’interpréter différemment la fixation d’une MR d’au moins 2 cm et d’une MR de 1,1 à 1,9 cm dont l’analyse peut être modifiée par un éventuel effet de volume partiel réduisant l’intensité du signal. Ainsi, pour une MR d’au moins 2 cm, une TEP doit être interprétée comme positive si l’activité est visuellement supérieure au bruit de fond vasculaire médiastinal et pour une MR de 1,1 à 1,9 cm si l’activité est visuellement supérieure au bruit de fond avoisinant. La figure 3 montre l’exemple d’un patient porteur d’une MDH médiastinale. L’évaluation de fin de traitement montre la persistance d’une MR de taille supérieure à 2 cm avec une fixation inférieure à celle du bruit de fond médiastinal donc considérée comme négative en TEP. Des critères spécifiques sont proposés pour l’analyse de la rate, le foie et des territoires ostéomédullaires. Pour les lésions pulmonaires, il faut se méfier des FP fréquents liés à l’infection et à l’inflammation, en particulier en l’absence d’atteinte initiale. Les nouveaux nodules supérieurs ou égaux à 1,5 cm sont considérés TEP positifs si leur activité est supérieure au bruit de fond vasculaire médiastinal et les nouveaux nodules inférieurs à 1,5 cm quelle que soit la fixation. L’analyse des lésions hépatospléniques est réalisée par comparaison avec le foie et la rate. Une hyperactivité splénique diffuse peut être induite par l’administration de facteurs de croissance. En ce qui concerne les territoires ostéomédullaires, les atteintes focalisées sont interprétées comme TEP positives et les atteintes diffuses comme a priori réactionnelles. Une TEP négative n’élimine pas la présence d’un envahissement faible à modéré, et la BOM reste le standard diagnostique même si elle n’explore qu’un territoire très limité.

Une première validation de ces critères a été rapportée sur une série de 50 patients (26 MDH, 24 LNH agressifs) avec des examens TEP/TDM enregistrés 3 à 12 semaines après la fin du traitement et un suivi d’un an [26]. Cinquante-cinq MR étaient détectées en TDM chez 29 patients, 31 mesurant au moins 2 cm. La survie sans événement était de 0 % à un an chez les patients présentant une MR positive selon les critères IHP et de 96 % chez les patients présentant une MR négative.

Beaucoup d’études suggèrent l’intérêt potentiel de la TEP au FDG pour l’évaluation thérapeutique intermédiaire après une à quatre cures de chimiothérapie ou chimio-immunothérapie ou avant autogreffe [27-38]. Actuellement, la valeur pronostique de la réponse métabolique précoce semble certaine, mais l’impact d’une modification thérapeutique induite par la TEP n’a pas encore été démontré. Les recommandations actuelles sont de réaliser ces évaluations intermédiaires dans le cadre d’essais cliniques uniquement. Ainsi, Corinne Haioun et al. ont établi la valeur pronostique de la TEP enregistrée après de deux cures d’une chimiothérapie d’induction contenant des anthracyclines, associée à du rituximab dans 41 % des cas, dans une population de 90 patients atteints de LNH agressifs (94 % de LBDGC) [29]. La TEP était considérée négative chez 54 patients. Le pronostic des patients TEP négative et TEP positive étaient significativement différents, avec une survie sans événement à deux ans estimée à respectivement 82 et 43 % (p < 0,001) et une survie globale à 90 et 61 % (p = 0,006). La valeur prédictive de la TEP était observée dans les groupes IPI haut et bas. La valeur prédictive de la TEP après deux cures de chimiothérapie a également été montrée dans la MDH dans une étude conjointe italienne et danoise incluant 260 patients avec un diagnostic nouveau (190 patients des stades IIB à IVB et 70 avec stade IIA des facteurs pronostiques défavorables), 249 patients recevant un protocole classique d’ABVD suivi d’une radiothérapie dans le cas de présentation bulky ou de MR [31]. Le traitement n’était pas modifié en fonction de la réponse TEP à deux cures. La PFS à deux ans était de 12,8 % pour les patients TEP positive et 95,0 % pour les patients TEP négative (p < 0,0001). La valeur prédictive de la TEP était un facteur prédictif indépendant des facteurs pronostiques IPI.

Ces différentes études ont été réalisées avec des méthodologies très variables, et une standardisation des critères d’interprétation d’un examen enregistré en cours de parcours thérapeutique apparaît nécessaire. Les recommandations IHP proposent de réaliser les TEP à distance de la dernière cure, entre J17 et J21 pour des cycles de 21 jours et J10 et J14 pour des cycles de 14 jours. Les méthodes semi-quantitatives trouveront probablement une indication dans les évaluations intermédiaires comme l’a suggérée l’étude de l’équipe de Créteil [36, 37]. La littérature ne permet pas encore clairement de répondre à la question des FMR retrouvées lors des évaluations précoces. Il est probable qu’elles n’ont pas la même valeur prédictive dans les LBDGC et les MDH [30, 35, 38]. En effet, les travaux de Mikhaeel et al. et Hutchings et al. suggèrent un impact plus clair pour les LBDGC que pour les MDH [30, 35]. Ainsi, dans l’étude de Gallamini et al. dans la MDH, ces FMR définies comme des fixations de FDG de l’ordre du bruit de fond vasculaire médiastinal avec une SUV de 2,0 à 3,5 étaient considérées comme des TEP négatives [31].

Pour ce qui est des autres types histologiques de lymphomes, la TEP au FDG peut être proposée en fin de traitement lorsque le taux de réponse objective, en particulier le taux de RC, fait partie des objectifs de l’étude [2, 7]. Il est recommandé de réaliser une TEP dans le bilan d’inclusion, en particulier si l’avidité du lymphome pour le FDG est variable. La place des évaluations intermédiaires reste à déterminer en fonction du projet thérapeutique et du type histologique. Dans le LF, la sensibilité de TEP est élevée (94 à 100 %) dans le staging et le restaging de la maladie, en dehors de l’étude des envahissements ostéomédullaires [39, 40]. La TEP peut avoir un intérêt pour distinguer les atteintes focalisées des atteintes diffuses. Les séries de la littérature concernant l’évaluation thérapeutique restent limitées. Bishu et al. rapportaient, en 2007, 31 cas de LF OMS 1-2 traités par chimio-immunothérapie (16 traitements initiaux, 15 traitements de rechute) [40]. Pour les évaluations réalisées en fin de traitements initiaux, la PFS était de 29,5 mois pour les TEP négatives et de 5,8 mois pour les TEP positives (p = 0,00015). Pour les évaluations intermédiaires, la PFS était égale à 30 mois s’agissant des TEP négatives, et les patients en RP à la TEP intermédiaire pouvaient être en RC en fin de traitement. Nous avons également montré dans une étude évaluant la TEP chez des patients traités par radio-immunothérapie, une durée de réponse significativement réduite pour les patients TEP positive par rapport à la TEP négative (15,6 vs 5,4 mois, p = 0,008) [41]. L’impact clinique de la TEP dans le LF est plus difficile à établir que pour les LBDGC potentiellement curables. La TEP de fin de traitement qui semble prédire les rechutes précoces pourrait conduire à l’indication de traitements de consolidation. La TEP intermédiaire qui semble permettre la détection de répondeurs précoces avec une PFS prolongée pourrait être utilisée pour proposer des désescalades thérapeutiques. Ces propositions restent à valider.

Schoder et al. avaient montré, dès 2005, des captations différentes du FDG entre les lymphomes de haut et de bas grades, et l’imagerie métabolique explorant le corps entier avait été envisagée comme un outil intéressant pour détecter une transformation agressive d’un lymphome de bas grade [42]. Nous avons mené une étude prospective évaluant l’intérêt de la TEP au FDG pour guider la biopsie chez des patients atteints de lymphomes de bas grade suspects de transformation devant des signes cliniques ou biologiques [43]. Une étude semi-quantitative des SUVmax permettait de suspecter une transformation avec des valeurs prédictives positive et négative de plus de 94 %. De façon intéressante, la taille des lésions en TDM n’était pas prédictive du syndrome de Richter (p = 0,094).

De nouveaux traceurs TEP seront également à étudier pour l’exploration des lymphomes. Des traceurs de prolifération comme la FLT pourraient avoir un intérêt dans l’évaluation thérapeutique précoce ou le grading initial [44, 45]. De plus, une imagerie phénotypique par immuno-TEP (ciblage des antigènes tumoraux comme le CD20 par des anticorps marqués par des émetteurs de positons comme l’iode 124) pourrait permettre une caractérisation des MR, plus spécifique que celle obtenue avec le FDG [46].

En conclusion, la place de la TEP dans l’évaluation des LBDGC et des MDH est validée. La valeur prédictive de la TEP enregistrée en fin de parcours thérapeutique est démontrée. Des recommandations doivent être suivies pour l’interprétation des images. La TEP est fortement recommandée lors du bilan initial de la maladie, car c’est un examen de référence qui facilite l’interprétation de fin de traitement et qui permet d’évaluer l’extension de la maladie avec une sensibilité et une spécificité supérieure à la TDM. La valeur pronostique des évaluations intermédiaires apparaît certaine dans le LBDGC et la MDH, mais l’impact d’un changement thérapeutique précoce induit par la TEP reste à déterminer. Les critères d’interprétation des évaluations précoces sont à standardiser. Pour les autres types de lymphomes, la TEP peut avoir un intérêt pour confirmer les stades localisés notamment pour les LF et orienter la biopsie chez un malade atteint de lymphome de bas grade suspect de transformation agressive.

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