ARTICLE
Auteur(s) : Raphaël
Itzykson, Emmanuel Raffoux
Service des maladies du sang, Hôpital Saint-Louis,
Université Paris-VII, 75462 Paris, France
Diagnostic
Le diagnostic de PTI reste un diagnostic d’exclusion qui suppose
d’avoir éliminé une thrombopénie centrale, mais aussi une cause
secondaire de thrombopénie périphérique immunologique, notamment
auto-immune (lupus, syndrome des antiphospholipides, etc.), virale
(ou postvaccinale), médicamenteuse (héparine, quinidinique) ou un
syndrome lymphoprolifératif (LLC, LGL, lymphome, etc.).
Des causes plus rares de thrombopénie doivent parfois être
évoquées, tels les déficits immunitaires (DICV, déficit en IgA) ou
encore les rares formes thrombopéniques de maladie de Willebrand
(forme 2B) [1]. Les patients qui présentent de façon
concomitante une anémie hémolytique auto-immune (syndrome d’Evans)
ont un moins bon pronostic [2]. Succédant aux recherches
d’anticorps antiplaquettes par immunofluorescence, de faible
spécificité, des techniques de deuxième génération ont été mises au
point (MAIPA, MACE) reposant sur la reconnaissance d’un complexe
plaquette-anticorps-antigène. Elles posent encore des problèmes de
faux positifs (autour de 20 %) et manquent surtout de sensibilité
(autour de 50 %) [3]. De plus, elles sont complexes et peu
disponibles. Bien qu’elles ne puissent, à ce jour, être considérées
comme un outil diagnostique de routine, elles peuvent cependant
être précieuses pour mettre en évidence le rôle d’une substance ou
d’une paraprotéine dans le mécanisme auto-immun. La technique
MACE pourrait également avoir un intérêt pronostique [4].
La place du myélogramme fait toujours l’objet de débats, mais
il semble raisonnable d’avoir recours à ce dernier en cas de doute
diagnostique (autres cytopénies, syndrome tumoral), de façon
systématique au-delà d’un âge de 50-60 ans (pour écarter un
syndrome myélodysplasique) et, enfin, chez les patients ne
répondant pas aux corticostéroïdes ou pour lesquels une
splénectomie est envisagée.
Physiopathologie
Les preuves sont abondantes et anciennes qui plaident en faveur
d’un mécanisme de destruction périphérique auto-immun des
plaquettes par des autoanticorps, dirigés le plus souvent contre
les glycoprotéines de surface GpIIb-IIIa, GPIb-IX et GPIa-IIa.
Les plaquettes ainsi complexées sont ensuite détruites
essentiellement par phagocytose ou de façon minoritaire par le
système du complément. Ces autoanticorps semblent fabriqués
par un petit nombre de clones B autoréactifs [5]. Récemment, des
mécanismes de thrombopénie indépendants de ces autoanticorps ont
été identifiés. Un mécanisme de destruction plaquettaire par
réponse lymphocytaire T cytotoxique a été suggéré par les travaux
d’Olsson et al., qui ont observé que des lymphocytes T CD8+ de
patients porteurs de PTI étaient capables de détruire des
plaquettes autologues dans un contexte HLA [6], et qu’ils
présentaient un défaut d’apoptose en réponse aux corticoïdes [7].
L’importance relative de ce mécanisme dans les PTI sans
autoanticorps identifiés et/ou corticorésistants reste cependant
inconnue. Enfin, des travaux récents viennent confirmer l’hypothèse
ancienne d’une composante centrale au PTI. Ainsi, des études
isotopiques menées dans les années 1980 avaient montré que, de
façon surprenante, la réponse médullaire à la destruction
plaquettaire était inadaptée à la destruction périphérique, puisque
la production médullaire de plaquettes n’est pas augmentée dans une
majorité des cas de PTI [8, 9]. De même, les taux de TPO sont
le plus souvent normaux ou modérément élevés [10]. Plus récemment,
il a été montré que les anticorps antiplaquettes peuvent
directement inhiber la mégacaryopoïèse [11, 12]. Cela est étayé par
des observations morphologiques d’apoptose mégacaryocytaire dans la
moelle de patients porteurs de PTI [13]. Ces derniers travaux
fondent l’intérêt des agonistes thrombopoïétiques dans le
traitement des PTI chroniques.
Épidémiologie
L’incidence annuelle du PTI chez l’adulte est moindre que chez
l’enfant, estimée entre 1,5 et 2,5 cas pour 100 000 [14, 15]. Chez
l’adulte, l’incidence du PTI semble augmenter avec l’âge, et l’âge
médian au diagnostic est de 55 ans [16]. L’évolution à long
terme des patients présentant une thrombopénie modérée (>
100 G/L), dont l’étiologie et la signification restent parfois
indéterminées [17, 18], demeure mal connue, mais pourrait
nécessiter une surveillance régulière, du fait d’un risque accru
d’évolution vers un authentique PTI [19].
L’histoire naturelle du PTI de l’adulte diffère des formes
pédiatriques. Contrairement à ces dernières, qui ne se chronicisent
que dans 25 % des cas, et où la normalisation totale et spontanée
du taux de plaquettes est fréquente, l’adulte présente un taux de
rémission complète spontanée faible (estimé entre 5 et 10 % [14,
20]). Ces rémissions sont de plus imprévisibles. Le PTI
de l’adulte est donc pour l’essentiel une maladie chronique.
Cependant, une majorité de patients maintient spontanément un taux
de plaquettes supérieur à 50 G/L sans manifestation
hémorragique [20], ce qui leur permet d’avoir une survie
superposable à celle de la population générale [21]. À l’inverse,
les patients en dessous de 30 G/L ont une mortalité multipliée
par quatre par rapport aux sujets sains de même âge, du fait, pour
part égale, d’événements hémorragiques (1,5-4 % événements/an [22])
et infectieux [21]. Le risque hémorragique augmente avec l’âge
(0,4, 1,2 et 13 % par an à moins de 40, entre 40 et 60 et plus de
60 ans, respectivement [22]) et est inversement corrélé au
taux de plaquettes. Plusieurs scores pronostiques du risque
hémorragique ont été proposés [23, 24] afin, notamment,
d’identifier les patients susceptibles de bénéficier d’une
intervention thérapeutique rapidement efficace à la phase aiguë de
la maladie. Ainsi, le PTI chronique de l’adulte est une maladie
relativement bénigne pour une majorité de patients, tandis que le
traitement du sous-groupe des PTI réfractaires, qui compte pour un
dixième des patients, reste encore un enjeu thérapeutique [25].
Traitement
La publication récente d’importantes études rétrospectives
d’observation et d’essais cliniques prospectifs conduit à une
réévaluation de la prise en charge thérapeutique des PTI qui
reposait sur les recommandations de sociétés savantes [26, 27].
Ces travaux ont permis de mieux identifier le sous-groupe des
patients susceptibles de bénéficier de nouvelles approches
thérapeutiques et de définir des objectifs thérapeutiques plus
proches du patient que l’augmentation du taux de plaquettes [28]
tels que la réduction du risque hémorragique [23, 24] et
l’amélioration de la qualité de vie [29]. Celle-ci n’est pas
seulement altérée par les manifestations hémorragiques et toxiques
des traitements. Ainsi, la fréquence des symptômes présentés dans
les bras placebo d’essais prospectifs récents [55, 56] révèle
l’existence probable de signes généraux associés au PTI (céphalées,
asthénie, arthralgies), encore mal connus, et dont la correction
pourrait, en soi, améliorer la qualité de vie des patients.
Quand instaurer un traitement ?
Il reste consensuel d’instaurer un traitement chez les patients
présentant un syndrome hémorragique significatif, ou avec un
chiffre de plaquettes inférieur à 20 G/L, puisque leur
surcroît de risque hémorragique est confirmé [21]. À noter
cependant qu’aucune cohorte prospective de PTI non traités n’a été
conduite à ce jour. À l’inverse, hormis une comorbidité ou un mode
de vie majorant le risque hémorragique, il ne semble pas nécessaire
de traiter un patient présentant spontanément plus de 30 G/L
plaquettes. Entre ces deux situations, s’étend une zone
d’incertitude où la décision doit être adaptée à chaque patient.
Traitement des urgences hémorragiques
Le traitement des urgences hémorragiques doit être distingué des
options de traitement de fond. La prise en charge des
saignements mettant en jeu le pronostic vital, en pratique
neuroméningés ou gastro-intestinaux, repose sur l’utilisation
d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV) ou de corticostéroïdes en
bolus intraveineux. Les IgIV présentent l’inconvénient d’un
coût plus élevé, mais offrent un meilleur taux de réponse (proche
de 80 %), une réponse plus précoce et plus importante en termes de
taux de plaquettes, comme l’a confirmé un important essai
multicentrique [30]. Toutefois, la réponse aux IgIV est transitoire
(15-20 jours), et leur avantage sur les corticostéroïdes en
termes de réduction du risque hémorragique n’est pas prouvé. En cas
de saignement non contrôlé engageant le pronostic vital, outre le
recours aux transfusions massives de plaquettes, certains auteurs
ont utilisé du facteur VII activé recombinant [31, 32].
Traitement de fond
La place de la corticothérapie orale comme traitement de fond de
première ligne n’a pas été remise en cause par les études récentes
[30]. Ce traitement permet d’obtenir une réponse complète chez
la majorité des patients (70 %), mais cette réponse ne sera
soutenue que chez une minorité d’entre eux (15 %). Des taux de
réponse intéressants ont été également rapportés avec l’utilisation
de fortes doses de dexaméthasone sur des schémas courts
(40 mg/j en quatre jours) [33-35], mais aucune étude contrôlée
n’a comparé ces deux approches. Enfin, la durée optimale de
corticothérapie reste débattue : une corticothérapie prolongée
chez ces patients est associée à un risque de mortalité infectieuse
égalant le risque de décès hémorragique [21], ce qui plaide en
faveur de l’utilisation de schémas courts. Enfin, la
corticothérapie n’a qu’un effet suspensif, sans influer sur
l’évolution au long cours de la maladie [30]. Le traitement
classique de deuxième ligne repose sur la splénectomie. Elle est
proposée aux patients réfractaires aux corticoïdes ou en rechute,
mais peut être discutée chez les patients corticodépendants, du
fait des toxicités importantes d’une corticothérapie prolongée chez
l’adulte. La splénectomie normalise le taux de plaquettes chez
deux tiers des patients [36], mais ce traitement n’est pas
systématiquement curatif : l’existence d’un authentique plateau du
risque de rechute à long terme est en effet controversée, certains
auteurs constatant l’existence de rechutes tardives [37, 38]. Seul
l’âge est prédictif de la réponse à la splénectomie, les patients
jeunes en tirant le plus de bénéfice. À l’inverse, la durée
d’évolution du PTI n’est pas pronostique du succès de la
splénectomie [36]. Il est donc toujours temps de l’envisager.
La réalisation d’une survie isotopique de plaquettes à ce
stade n’est pas impérative, la corrélation entre destruction à
prédominance splénique et efficacité de la splénectomie étant
débattue [36, 39, 40]. Cet examen peut, en revanche, trouver sa
place en cas de rechute postsplénectomie, afin de rechercher une
rate accessoire, éventualité désormais rare grâce aux progrès de la
chirurgie, notamment laparoscopique [41]. La mortalité de la
procédure est désormais faible, estimée à 0,2 % [36] et peut être
réduite si le taux de plaquettes est remonté au-dessus de
20 G/L [42] soit par les IgIV, soit peut-être par les
analogues de la TPO chez les patients non répondeurs aux IgIV [43].
Les recommandations de prophylaxie du risque infectieux
restent cependant de mise, notamment la vaccination
antipneumococcique. Outre-Atlantique où le recours à la
splénectomie est moins systématique [44], l’utilisation alternative
d’anti-D pour éviter la splénectomie est une option, puisqu’une
réponse soutenue peut être observée chez deux tiers des patients
non splénectomisés dans certaines séries [45, 46].
Ce traitement est toutefois peu disponible en France.
Traitement des PTI chroniques réfractaires
Le PTI chronique réfractaire est désormais défini de façon
consensuelle comme un PTI évoluant depuis plus de six mois, avec
moins de 30 G/L plaquettes ou nécessitant un traitement pour
une autre raison. Du fait des débats sur la splénectomie
Outre-Atlantique [44], celle-ci n’est pas requise pour être
considérée comme réfractaire. Ces patients sont minoritaires
(10 % environ) mais concentrent les risques hémorragiques et
iatrogènes, notamment infectieux, avec une mortalité cumulative
entre 6 et 15 %, justifiant le recours historique à des traitements
parfois toxiques : androgènes (danazol), immunosuppresseurs
(azathioprine, cyclophosphamide), voire cytotoxiques (vincristine)
[47]. Tous ont été évalués dans des séries rétrospectives non
contrôlées, ce qui ne permet pas à ce jour de hiérarchiser ces
options. Jusqu’à peu, l’objectif thérapeutique dans cette situation
consistait à concilier risque hémorragique et toxicité, notamment
infectieuse. L’éradication d’Helicobacter pylori peut élever
les taux de plaquettes chez certains patients selon certains
auteurs [48]. Mais surtout, l’émergence de nouvelles approches
thérapeutiques, notamment par rituximab ou agonistes de la TPO,
constitue à cet égard une avancée significative.
Le rituximab, anticorps chimérique anti-CD20, est désormais
utilisé dans plusieurs pathologies auto-immunes [49]. L’expérience
du rituximab dans le PTI chronique repose sur des séries
rétrospectives (colligées par Arnold et al. [50]), incluant pour
moitié des patients non splénectomisés, avec un taux de réponse
proche de 50 %, un délai médian de réponse de trois à huit semaines
et une durée moyenne de réponse de dix mois. Le fait d’être
splénectomisé ne semble pas influer sur la probabilité de réponse.
Ces résultats intéressants ont été récemment confirmés par un
essai prospectif multicentrique conduit chez 60 patients porteurs
de PTI chronique mais non splénectomisés qui ont reçu quatre
administrations hebdomadaires de rituximab [51], avec une bonne
tolérance (1/60 infections sévères). Un tiers des patients n’a pas
répondu. Un autre tiers a obtenu une réponse non durable. Enfin, le
dernier tiers des patients était toujours en réponse à deux ans. En
analyse multivariée, seul un jeune âge était prédictif de la
réponse au rituximab. Il semble donc que ce traitement puisse
également reculer, voire épargner la splénectomie de certains
patients, notamment les plus jeunes, dont le risque infectieux
cumulé postsplénectomie est, a priori, le plus important.
Le rituximab pourrait également à l’avenir être évalué en
traitement de première ligne, comme le suggèrent les premiers
résultats encourageants d’un essai randomisé italien comparant la
dexaméthasone seule à une combinaison rituximab-dexaméthasone,
résultats présentés en session plénière lors de l’édition 2008 du
congrès de l’ASH (Zaja F et al., résumé no 1, ASH
2008).
L’utilisation d’agonistes de la TPO a pour rationnel l’existence
d’une mégacaryopoïèse insuffisante dans la majorité des PTI (cf.
supra). Le développement clinique de la première génération
d’agents thrombopoïétiques, des facteurs de croissance
recombinants, a été interrompu en phase précoce du fait de leur
caractère immunogène [52]. Une deuxième génération d’agents, dotés
à la fois d’une meilleure biodisponibilité et d’une moindre
immunogénicité, a été mise au point, dont deux sont désormais
disponibles en pratique clinique. Il s’agit du romiplostim, un
peptibody (molécule de fusion entre un peptide et un anticorps), et
de l’eltrombopag, qui est un analogue non peptidique.
Le romiplostim est un petit peptide qui agit comme un agoniste
du récepteur à la TPO sans avoir pour autant d’homologie de
séquence avec celui-ci. Sa biodisponibilité autorise un schéma
d’administration en injections sous-cutanées hebdomadaires.
Les études de phase I ont montré une augmentation
dose-dépendante du taux de plaquettes chez des patients atteints de
PTI, avec un profil de tolérance acceptable [53, 54]. Deux essais
de phase III ont été récemment publiés, comparant le romiplostim à
un placebo chez des patients atteints de PTI chroniques
réfractaires avec un taux de plaquettes inférieur à 30 G/L,
l’un avant splénectomie et l’autre après splénectomie [55].
Les patients recevant au long cours des corticostéroïdes ou
d’autres immunosuppresseurs pouvaient continuer ces traitements
pendant l’étude. Le traitement était globalement bien toléré,
puisque les effets secondaires rapportés étaient similaires dans
les deux bras de chaque étude. Chez les patients non
splénectomisés, le taux de réponse soutenue (plaquettes ≥
50 G/L pendant six semaines sur les huit dernières semaines de
traitement) atteint 61 % chez les patients non splénectomisés, et
38 % chez les patients splénectomisés, pourtant lourdement
prétraités. L’incidence de la réponse plaquettaire globale atteint
78,6 % chez les patients splénectomisés et 87,8 % chez les patients
non splénectomisés. Les traitements concomitants ont pu être
diminués ou interrompus chez 87 % des patients traités par
romiplostim. Enfin, il n’a pas été observé dans ces essais
d’immunisation contre le romiplostim ou la TPO. L’efficacité et la
tolérance à long terme du romiplostim restent à déterminer, mais
ces premiers résultats sont d’ores et déjà encourageants, ce dont
témoigne l’enregistrement récent du romiplostim par la FDA. Une
étude d’extension incluant des patients ayant un PTI chronique et
ayant participé auparavant à une étude de développement sur le
romiplostim est actuellement en cours. Une analyse à trois ans des
données de 142 patients inclus a été récemment rapportée (Kuter et
al. résumé no 402 ASH 2008). La durée médiane
du traitement était de 65 semaines (1 à 156 semaines).
Vingt pour cent des patients répondeurs ont interrompu le
traitement, dont 7 % seulement du fait d’effets secondaires. Un
taux de plaquettes supérieur à 50 G/L avec doublement du taux
de départ a été atteint chez 87 % (124/142) des patients. Chez deux
tiers d’entre eux, le taux de plaquettes est resté de façon quasi
continue supérieur à 20 G/L. Dans le tiers restant, les
plaquettes oscillaient, mais restaient supérieures à 20 G/L la
moitié du temps. À la date de l’analyse, 54 et 35 % des patients
ont maintenu de façon constante un taux de plaquettes supérieur à
50 G/L pendant plus de 25 et 52 semaines respectivement.
Au cours de cette phase d’extension, l’incidence des saignements, y
compris des plus sévères, a décliné de façon constante. Enfin,
malgré l’existence de dépôts réticuliniques chez certains patients,
aucun cas de myélofibrose n’a été constaté.
L’eltrombopag a été évalué dans un essai multicentrique contrôlé
de phase II chez 118 patients porteurs de PTI chroniques [56].
L’eltrombopag a permis une ascension dose-dépendante du taux de
plaquettes et une réduction des signes hémorragiques, avec 80 % de
réponse au plus haut palier de dose que les patients aient été
splénectomisés ou non. Une analyse à plus long terme de cette
molécule, portant sur 165 patients a été rapportée à l’ASH 2008
(Saleh et al., résumé no 401). Cette analyse
retrouve des taux de réponse identiques chez les patients
réfractaires lorsqu’ils sont comparés aux non-réfractaires. Avec un
recul de neuf mois, l’incidence des événements hémorragiques était
réduite de moitié sur l’ensemble de la cohorte, et ce, tout au long
de la période de traitement. Ces résultats ont conduit à un
essai de phase III dont les premiers résultats ont été rapportés
lors du même congrès (Cheng G et al., résumés
no 400 et 3432 ASH 2008). Dans cet essai, 197
patients porteurs d’un PTI chronique avec un taux de plaquettes
inférieur à 30 G/L, en échec d’un traitement antérieur, ont
été randomisés entre un groupe eltrombopag (dose initiale :
50 mg/j) et un groupe placebo. Les résultats confirment
l’efficacité de l’eltrombopag pour augmenter le taux de plaquettes,
mais seulement 24 % des patients ont pu maintenir un taux de
plaquettes supérieur à 50 G/L sur une période supérieure à
25 semaines. Le traitement a permis de réduire
l’incidence des saignements, et ce, y compris chez les patients
antérieurement splénectomisés ou recevant des traitements
concomitants. Ces derniers ont d’ailleurs fréquemment pu être
diminués ou arrêtés. Des perturbations du bilan hépatique ont
été constatées chez 13 % des patients recevant de l’eltrombopag
(contre 7 % dans le groupe placebo), ainsi que quelques cas de
cataractes. Là encore, il n’y a pas eu de cas de myélofibrose.
Ces essais confirment donc que la famille des agonistes de la
TPO devrait offrir à terme une arme supplémentaire pour épargner la
splénectomie aux patients qui refusent ce geste ou n’y sont pas
éligibles et, surtout, pour diminuer la mortalité hémorragique et
infectieuse des patients réfractaires après splénectomie.
Conclusion
Le PTI chronique de l’adulte est une entité relativement bénigne
pour une majorité de patients. Chez ceux-ci, poursuivre au long
cours la corticothérapie, qui reste le traitement de première ligne
du PTI, n’apporte pas de bénéfice. Malgré les importants progrès de
la splénectomie laparoscopique, la place de ce geste pourrait être
remise en cause à l’avenir, du fait du développement d’alternatives
potentiellement moins toxiques. La poursuite des essais
prospectifs avec ces nouveaux agents, couplée aux progrès dans la
connaissance de la physiopathologie et de l’histoire naturelle du
PTI, devrait permettre d’ouvrir de nouvelles perspectives
thérapeutiques pour les patients porteurs de PTI chroniques,
puisque des traitements bien tolérés et potentiellement efficaces
sur le long terme sont désormais envisageables.
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