ARTICLE
Auteur(s) : Raphael
Itzykson, Pierre Fenaux
Service d’hématologie clinique, Hôpital Avicenne, Université
Paris-XIII, 125, rue de Stalingrad, 93000 Bobigny,
France
L’édition 2007 du congrès de l’ASH avait été riche en avancées
pour les syndromes myélodysplasiques (SMD), avec notamment la
découverte du gène RPS14, très probablement impliqué dans le
syndrome 5q- et la présentation des résultats de l’étude de phase
III AZA-001 qui montrait un avantage de survie avec l’azacitidine
(AZA) par rapport aux traitements conventionnels. L’édition 2008
était donc attendue. Trois sessions orales, deux cliniques et une
biologique, ainsi que plusieurs dizaines de panneaux affichés ont
permis d’esquisser les progrès que les techniques de biologie à «
haut débit » vont apporter à la connaissance des SMD et de
consolider les évolutions récentes des options thérapeutiques
disponibles dans ces pathologies.
Biologie des SMD
Apports des nouveaux outils de génomique à haut
débit
La technique de SNP-array (SNP-A, étude à haut débit par micropuces
de polymorphismes nucléotidiques, single nucleotide polymorphism,
SNP), déjà rapportée l’an passé dans les SMD (Itzykson I., Fenaux
R. Hématologie 2008 ; 14 [Suppl. 2] : 60-6), était à l’honneur,
avec quatre communications orales. Brièvement, cette technique
permet d’étudier sur l’ensemble du génome, et avec désormais une
très haute résolution, les anomalies de nombre de copies, de façon
analogue à une technique de CGH-array, mais elle permet en plus de
repérer des zones de perte d’hétérozygotie (LOH, ou disomie
uniparentale) qui peuvent correspondre à une lésion oncogénique.
Cette technique ne peut cependant détecter les translocations
parfaitement équilibrées.
L’intérêt le plus immédiat de cet outil est pronostique.
Les deux groupes ayant la plus grande expérience avec cette
technique dans les SMD (groupes de J. Maciejewski et de G. Mufti :
Tiu R., no 639) ont regroupé leurs données et
présenté l’analyse de 352 patients porteurs de SMD, de SMD-SMP ou
de LAM secondaire à un SMD, étudiés en SNP-A. Dans cette cohorte,
une anomalie chromosomique était détectée chez 44 % par un
caryotype standard et 57 % grâce au SNP-A. Un tel « gain » en
termes de découverte d’anomalies cytogénétiques ne peut être obtenu
par le recours systématique au FISH (Le Shammo,
no 3630). Les anomalies supplémentaires
détectées en SNP-A correspondent à des UPD dans un quart des cas, à
des microdélétions ou plus rarement à des micro-amplifications dans
le reste des cas et touchent, le plus souvent, des régions
jusqu’alors non impliquées dans les SMD. Ce point est confirmé
par une autre étude (Makishima, no 1483) comparant
cytogénétique conventionnelle (caryotype + FISH) et SNP-A, avec un
gain marginal de détection d’anomalies du chromosome 5, de trisomie
8 et de del 20q, mais un taux d’anomalies du 7, passant tout de
même de 8 à 17 %. Dans la principale cohorte (Tiu,
no 639), au moins une anomalie clonale était
découverte en SNP-A chez 98 des 180 patients avec un caryotype
normal. Une autre étude (Huh, no 1504) retrouve une
anomalie en SNP-A chez 70 % des patients en échec de caryotype.
Ces 98 patients avaient une survie globale inférieure à celle
des 82 patients avec SNP-A normal. La présence d’anomalies
additionnelles en SNP-A affectait également, de façon péjorative,
le pronostic des patients avec caryotype anormal, en survie sans
progression, voire en survie globale chez les patients IPSS bas ou
élevé. S’il ne saurait remplacer le caryotype conventionnel, ces
premières données indiquent que la réalisation d’un SNP-A permet
d’affiner le pronostic des patients, notamment pour ceux dont le
caryotype est normal ou a échoué. Il sera intéressant de
valider cet impact pronostique dans des cohortes prospectives
traitées uniformément, notamment par agents hypométhylants.
L’étude des SNP à haut débit avait initialement été mise au
point pour identifier des polymorphismes de prédisposition à des
pathologies polygéniques. Dans ce cas, c’est le matériel
constitutionnel du patient qui est étudié. Les pathologies
malignes peuvent également satisfaire ce modèle, notamment les SMD
et les LAM. C’est pourquoi, le groupe de J. Maciejewski a étudié,
en SNP-A, l’ADN constitutionnel de 189 patients porteurs de SMD ou
LAM, comparé à une cohorte de 119 témoins sains, afin d’identifier
des polymorphismes de prédisposition à ces hémopathies
(Przychodzen, no 638). Ils ont trouvé que les
11 polymorphismes les plus fréquemment retrouvés chez les patients
porteurs d’un SMD-LAM concernaient pour l’essentiel quatre gènes,
dont le gène FRAP1 qui code pour la protéine mTOR, dont
l’implication dans l’oncogenèse des LAM au sein de la voie de
signalisation Akt est désormais bien caractérisée [1].
Les SNP-A peuvent également permettre de mieux caractériser des
anomalies chromosomiques déjà connues, notamment en affinant la
connaissance des régions communes de délétion, connaissance
indispensable à l’identification de gènes candidats et donc de
cibles thérapeutiques. Cette technologie a ainsi été appliquée à la
délétion 20q, ce qui a permis de caractériser deux régions de
délétion communes (Huh, no 2056), dont l’une
comporte un gène suppresseur de tumeur potentiel, le gène MMP9,
puisque la copie génétiquement intacte de ce gène a été retrouvée
fréquemment inactivée par méthylation du promoteur. MMP9 est une
métalloprotéinase impliquée dans la micro-invasivité des cancers
solides [2], dans la pathogenèse des LLC [3], mais n’avait jamais
jusqu’alors été impliqué dans une hémopathie myéloïde.
Enfin, la découverte de zones de perte d’hétérozygotie (LOH),
sans anomalie de nombre de copies, peut identifier des gènes
suppresseurs de tumeur. C’est ainsi que le groupe de J. Maciejewski
a pu identifier, à partir d’une LOH récurrente en 11q chez 12
patients porteurs de SMD-SMP (essentiellement des LMMC), des
mutations faux sens du gène c-cbl (Makishima,
no 851 [4]). c-cbl est une protéine avec activité
U3 ubiquitine-ligase, impliquée dans la dégradation des récepteurs
de tyrosine kinase (RTK). Il est donc possible que
l’inactivation biallélique de ce gène participe à une signalisation
aberrante de voies RTK dans ces pathologies.
Témoignant d’une démarche analogue, un travail collaboratif
entre deux équipes françaises, conduites par O. Bernard et W.
Vainchenker, a été présenté par F. Delhommeau lors de la session
plénière late breaking abstract (Delhommeau F., lba-3).
Ces auteurs avaient identifié, parmi une cohorte de patients
porteurs de SMP JAKV617F+, deux sous-groupes caractérisés par des
cinétiques d’hématopoïèse JAK2+ distinctes. Les auteurs ont
émis l’hypothèse que dans le groupe avec la cinétique la plus
rapide, les patients étaient porteurs d’un événement oncogénique
additionnel, en plus de la mutation JAK2V617F. Ils ont donc
analysé les profils de LOH à haut-débit par (SNP-A, mais aussi par
CGH-array) de ces patients et ont retrouvé une LOH récurrente en
4q22 chez trois sur cinq d’entre eux. La région minimale de
LOH ne couvrait qu’un seul gène, TET-2 (ten-eleven
translocation-2). Sur une plus grande cohorte de SMP, une mutation
de TET-2 a été retrouvée chez 15 % des patients environ. TET-2 a
deux homologues (TET-1 et TET-3), mais ce gène n’a ni domaine ni
fonction caractérisée à ce jour. Les auteurs ont déjà obtenu
des premiers résultats suggérant que la perte de fonction de TET-2
est acquise, qu’elle peut intervenir avant la mutation de JAK2 et
qu’in vivo TET-2 régule l’hématopoïèse humaine. De façon
intéressante, une première cohorte de SMD a pu être analysée, et
une mutation de TET-2 est retrouvée dans une proportion similaire
de cas (15-20 %). Il s’agit donc là de la découverte
importante d’un nouveau gène suppresseur de tumeur, probablement
impliqué à un stade précoce de plusieurs hémopathies myéloïdes.
Avancées sur le syndrome 5q
L’an passé, une étude de génomique fonctionnelle avait élégamment
identifié le gène RPS14, qui est haplo-insuffisant chez les
patients porteurs d’une del 5q, comme impliqué dans la
dysérythropoïèse de ce groupe de SMD. Cependant, il semble que la
perte d’une copie de RPS14 ne suffise pas à expliquer l’ensemble de
la pathologie 5q-, notamment parce que l’inactivation
mono-allélique de RPS14 chez la souris ne semble pas conférer
d’avantage prolifératif. Il est donc nécessaire d’identifier
d’autres gènes présents dans la « région délétée commune » (CDR) en
5q qui a désormais pu être affinée grâce à la technique SNP-A
(Mohamedali, Gondek, n° 225 et 2057). Un travail original
s’est penché non pas sur les gènes, mais sur les séquences codant
des micro-ARN (courtes séquences d’ARN qui sont impliquées dans la
régulation posttranscriptionnelle, et dont l’implication dans
l’hématopoïèse normale et pathologique est désormais bien établie
[5]) situés dans la région CDR (Starczynowski, n° 853).
Les auteurs ont découvert que deux micro-ARN, miR-145 et
miR-146a, sont sous-exprimés dans les syndromes 5q-.
Ces cibles ont pu être validées, puisque l’invalidation de ces
deux micro-ARN dans des CSH récapitule en partie le phénotype
plaquettaire particulier de la délétion 5q. Les auteurs ont de
plus identifié, par une étude bio-informatique, la voie de
signalisation en aval des récepteurs du TNF, et notamment le gène
TRAF6 qui en fait partie, comme fortement régulé par ces deux
micro-ARN. Ainsi, l’expression ectopique de TRAF6 dans des CSH
induit cette fois un phénotype myélodysplasique plus complet avec
anémie, neutropénie, thrombocytose avec mégacaryocytes monolobés,
puis progression leucémique. Un schéma grossier se dessine donc,
dans lequel l’invalidation de RPS14 induit l’anémie propre au
syndrome 5q-, tandis que l’invalidation de ces micro-ARN induit une
dérégulation de la voie de signalisation du TNF responsable des
autres cytopénies et de l’avantage prolifératif du clone.
Le modèle polygénique du syndrome 5q- se renforce donc et
attend sa validation dans des modèles murins, mais aussi
l’identification de nouveaux gènes ou micro-ARN candidats dans le
CDR.
Le groupe d’A. List a également présenté quelques données
supplémentaires sur les SMD avec délétion 5q : ils ont identifié
des régions de perte d’hétérozygotie additionnelles, soit
constitutionnelles, soit acquises, sans toutefois de lésion
récurrente, mais sur un nombre encore faible de patients.
Ils ont obtenu une signature d’expression génique corrélée à
la réponse au lénalidomide (LEN) qui diffère de celle publiée par
le groupe de T. Golub [6], peut-être parce que ce travail a étudié
les cellules CD34+ (qui sont clonales dans le syndrome 5q- [7]), et
non la moelle totale. Cette nouvelle signature est enrichie en
gènes impliqués dans les voies cytokiniques, ce qui souligne
l’importance de l’immunomodulation dans la pathogenèse du syndrome
5q-. Enfin, ces auteurs ont pu caractériser la persistance d’une
del 5q chez des patients en réponse cytogénétique complète sous
LEN. La technique de SNP-A, du fait de sa sensibilité
légèrement supérieure à la cytogénétique conventionnelle, pourrait
donc, à l’avenir, servir de technique d’étude de la maladie
résiduelle.
L’implication de RPS14 dans les syndromes 5q- a suscité
l’intérêt pour la voie biologique de la synthèse ribosomale dans
les SMD. Ainsi, une analyse de profils d’expression génique (PEG)
de cellules CD34+ issues de 64 SMD non 5q- (Sohal,
no 854) a identifié la classe des gènes impliqués
dans la synthèse ribosomale comme la plus altérée dans les SMD par
rapport à des cellules CD34+ témoins. Un sous-groupe de cas a pu
être étudié au niveau génomique par CGH-array, et épigénomique par
HELP, et a révélé des variations de nombre de copies mais pas de
méthylation aberrante de ces gènes. L’atteinte de la biogenèse
ribosomale est donc peut-être un phénomène fréquent dans les SMD,
en dehors même des syndromes 5q-, mais son rôle oncogénique dans
les SMD reste méconnu.
Modèle immunologique des SMD
L’implication du système immunitaire dans la pathogenèse des SMD de
faible risque repose sur plusieurs constats cliniques, comme la
fréquence des manifestations auto-immunes chez ces patients [8] ou
l’efficacité des traitements immunosuppresseurs chez certains
d’entre eux [9]. Elle repose également sur la caractérisation
d’anomalies quantitatives et qualitatives du système immunitaire
dans cette pathologie [10]. Récemment, de nouvelles
sous-populations lymphocytaires T CD4+ distinctes des populations T
auxiliaires Th1 et Th2 ont été caractérisées. Les lymphocytes
T régulateurs (Treg) sont capables de moduler de façon négative une
réponse immune innée et adaptative, notamment via la synthèse
d’IL10 [11]. Plus récemment encore, une sous-population baptisée
Th17 a été identifiée, caractérisée notamment par la capacité de
synthèse de l’IL17. Les lymphocytes Th17 jouent un rôle
pro-inflammatoire et semblent impliqués dans la pathogenèse de
nombreuses pathologies dysimmunitaires [12]. En outre, les
populations Treg et Th17 semblent en équilibre dynamique, notamment
parce que la synthèse d’IL6 par les Th17 inhibe l’expansion des
Treg [11]. Le groupe de G. Mufti avait récemment décrit une
expansion des Treg dans les SMD de haut risque mais pas de faible
risque [13] sur la base d’un immunophénotypage lymphocytaire chez
52 patients. Ils ont cette fois étendu leur cohorte à 88
patients et analysé en parallèle les populations Th17 (Kodarsti,
no 637). Les auteurs ont retrouvé une
fréquence accrue de Th17 cette fois dans les SMD de faible risque,
mais pas de haut risque, par rapport aux témoins. Ils ont
confirmé l’existence d’une corrélation inverse pour les Treg,
tandis que les populations Th1 et Th2 ne sont pas affectées.
Les auteurs ont en outre vérifié que les Treg sont bien
fonctionnels (les expériences sont en cours pour les Th17). A
contrario, les Treg n’influent pas sur la production d’IL17 par les
Th17. Grâce à l’étude par la technique Luminex® de
profils cytokiniques sanguins et médullaires de SMD de faible et de
haut risque et la mesure par technique TUNEL de l’apoptose
médullaire, les auteurs font l’hypothèse que les cytokines
pro-inflammatoires dans l’apoptose intramédullaire des SMD de
faible risque [14] sont, en partie, produites par les Th17. Enfin,
le modèle proposé par les auteurs soulève une question intéressante
: la modification de l’équilibre Th17/Treg pourrait-elle en soi
constituer un mécanisme de progression dans certains SMD ?
Méthylation
Différentes techniques permettent l’étude pangénomique de l’état de
méthylation des promoteurs géniques [15]. Le groupe de A.
Melnick a mis au point l’une de ces stratégies, la technique HELP,
déjà présentée l’an passé (Itzykson I., Fenaux R. Hématologie 2008
; 14 [Suppl. 2] : 60-6). Les auteurs ont pu l’appliquer à un
nombre plus élevé d’échantillons, essentiellement de LAM. Un petit
nombre de méthylomes de SMD a pu être validé par PEG (Zou,
no 595).
Une autre stratégie d’étude du méthylome repose sur le couplage
d’une modification de l’ADN par le bisulfite suivie d’une
hybridation différentielle sur micropuce à ADN. C’est une telle
approche (plate-forme Illumina®) qui a été appliquée par
le groupe de J. Maciejewski (Ganetzky, no 850). Une
partie des résultats de ce groupe a fait l’objet d’une publication
récente [16]. Ce travail confirme que la méthylation de
promoteurs reste, même dans un SMD, un fait rare et hétérogène d’un
patient à l’autre (seuls 93 gènes hyperméthylés sont communs à au
moins la moitié de la cohorte) ; hétérogénéité qui semble moindre
dans le sous-groupe des SMD de haut risque (288 gènes hyperméthylés
communs). Les familles de gènes impliqués sont pour certains
gènes des suppresseurs de tumeur connus, pour d’autres des gènes
impliqués dans les voies de régulation du cycle cellulaire, de
réparation de l’ADN, d’apoptose et de différenciation. Cette
technique nécessite néanmoins une validation avant de l’appliquer
plus largement.
Les îlots CpG qui permettent la régulation épigénétique de la
transcription par méthylation ne sont pas situés que dans les
promoteurs de gènes, mais également dans les séquences promotrices
de micro-ARN. L’équipe de J.-P. Issa (Castoro,
no 598) s’est ainsi penchée sur la famille des
miR-124. Ces auteurs ont mis en évidence par pyroséquençage
bisulfite que la méthylation des miR-124 est fréquente dans les LAM
mais également dans les SMD. De façon intéressante, l’état de
méthylation des miR-124 est corrélé à la survie globale dans une
cohorte de SMD. De plus, lorsque les patients étaient traités
par décitabine (DAC) ± acide valproïque, la déméthylation à j5-j10
des miR-124 était corrélée à la réponse au DAC. Cet effet était
confirmé en niveau d’expression, et les auteurs proposent que
l’oncogène CDK6, réprimé par la réexpression des miR-124 sous
l’effet des hypométhylants, puisse être impliqué dans la réponse
clinique. Si ces avancées sont encore fragiles, elles suggèrent
qu’il importe de ne pas se focaliser que sur les promoteurs de
gènes, mais également de miR, lors de l’étude des profils de
méthylation. Cela signifie également qu’un traitement déméthylant
peut, par le biais d’un miR, aboutir à la répression d’un oncogène.
Ce nouveau modèle élargit donc un peu plus le spectre des
mécanismes d’action potentiels des hypométhylants.
Biologie des syndromes
myélodysplasiques/myéloprolifératifs
L’activation d’une voie de signalisation « RTK-Ras-MAPK » est un
événement fréquent dans les SMP. Dans les syndromes
myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) un tel mécanisme
peut également être suspecté, à l’instar des anomalies de la voie
Ras dans les leucémies myélomonocytaires juvéniles (LMMJ).
Ces anomalies sont d’autant plus intéressantes à caractériser
qu’elles peuvent représenter des cibles pharmacologiques.
Cependant, dans le SMD/SMP le plus fréquent, la leucémie
myélomonocytaire chronique (LMMC), aucune activation de ce type de
voie n’est connue à ce jour, hormis des mutations fréquentes de Ras
[17], dont le caractère primaire dans la pathogenèse des SMD est
discuté. De premiers résultats (Cilloni,
no 687) suggèrent que la protéine tyrosine-kinase
c-Ros, une tyrosine kinase orpheline à ce jour, est spécifiquement
exprimée dans les cellules CD34 et monocytaires de patients
atteints de LMMC, mais pas chez des sujets témoins. Cette
hyperexpression ne semble pas liée à une anomalie de nombre de
copies ni à une mutation dans les séquences promotrices.
L’hypothèse d’une dérégulation épigénétique peut donc être
soulevée, mais nécessite confirmation. Enfin, des résultats
préliminaires dans un système in vitro assez éloigné de la LMMC
confirment que l’activation de c-Ros induit bien une prolifération,
mais n’a pas d’effet sur l’apoptose. Si cette hyperactivation est
confirmée dans une série indépendante, il reste donc à caractériser
le mécanisme d’activation de c-Ros et à tester son effet dans les
LMMC. Enfin, l’inactivation d’un gène comme c-cbl (cf. supra)
semble indiquer une piste supplémentaire pour expliquer la
composante myéloproliférative des LMMC.
Pronostic : dépendance transfusionnelle, surcharge en fer
et nouveaux traitements chélateurs
Le score pronostique proposé par le MD Anderson et récemment publié
[18] a été à nouveau présenté (Kantarjian, no 635).
Il a l’avantage de pouvoir être utilisé non seulement au
diagnostic, comme les scores IPSS [19] ou WPSS [20], mais également
au cours de l’évolution de la maladie. De plus, il prend en
compte la profondeur des cytopénies, dont l’intérêt pronostique
semble intuitif, et avait été validé l’an passé à l’ASH (ASH 2007,
Kao, no 2457), ainsi que la dépendance
transfusionnelle (cf. infra). Les facteurs de mauvais
pronostic identifiés étaient les suivants : PS ≥ 2, âge ≥ 65,
plaquettes < 30 G/L, entre 30 et 50 G/L et >
50 G/L, Hb < 12 g/dL, blastes < 5 %, entre 5 et 10
% et ≥ 11 % (seuil à 11 et non 10 % comme dans l’IPSS),
hyperleucocytose > 20 G/L ; la cytogénétique défavorable
définie comme un caryotype complexe (≥ 3 anomalies) ou une
anomalie du chromosome 7 et enfin l’antécédent de transfusion. À
noter que ni les autres caryotypes défavorables selon l’IPSS ni la
notion de caryotype favorable de l’IPSS distinction
intermédiaire-favorable ne sont retenus. À titre indicatif, les
survies médianes sont de 54, 25, 14 et 6 mois pour,
respectivement, les scores bas, intermédiaire 1, intermédiaire 2 et
élevés. Ce score peut également être appliqué aux SMD/SMP
(notamment les LMMC). Outre la cohorte internationale qui, à partir
de 1 915 patients, avait servi à construire et valider le score,
les auteurs ont démontré cette année qu’il pouvait être appliqué
aux patients traités par la DAC dans le cadre d’un essai de phase
III [21]. Il semble donc s’agir du premier score pronostique
validé à l’ère des hypométhylants.
Ce nouveau score pronostique relance le débat sur la valeur
pronostique de la dépendance transfusionnelle qui soulève un
problème méthodologique, puisque les critères d’instauration d’un
support transfusionnel ne sont pas standardisés [22], et une
question clinique, puisque différentes hypothèses (non exclusives)
peuvent expliquer son impact pronostique :
- – l’hémochromatose post-transfusionnelle (comme déjà
retrouvé, notamment pour les SMD de faible risque [20, 22, 23]
;
- – la morbidité cardiovasculaire liée à une anémie
chronique ;
- – la gravité intrinsèque du SMD.
L’étude d’une très importante cohorte rétrospective de 902
patients, pour lesquels l’histoire transfusionnelle, la
ferritinémie et les paramètres pronostiques usuels étaient
parfaitement connus (Sanz, no 640), a démontré que
la dépendance transfusionnelle et la ferritinémie ont une valeur
pronostique péjorative indépendante en termes de survie globale
mais aussi de risque de transformation en LAM. Outre que cette
étude confirme l’importance de la prise en charge de la surcharge
en fer dans les SMD, notamment de faible risque, elle suscite
également des questions. Ainsi, pourquoi l’élévation de la
ferritinémie élève-t-elle le risque de progression en LAM de façon
indépendante du nombre de culots globulaires transfusés ? Une piste
a été proposée par certains auteurs, selon laquelle la surcharge en
fer induirait un stress oxydatif potentiellement oncogénique [24].
Il n’en reste pas moins qu’en l’absence d’étude prospective,
la controverse sur l’importance de la chélation du fer dans les SMD
persiste [25].
Traitement des SMD de faible risque
L’essentiel des communications portait sur la chélation du fer.
Le consensus international, même s’il est discuté, est de
recommander la chélation chez les patients ayant reçu plus de 20
culots globulaires ou ayant une ferritinémie supérieure à
1 000-1 500 ng/mL, à condition que leur IPSS soit faible
ou intermédiaire 1, ou bien qu’ils soient candidats à un traitement
susceptible d’allonger la survie (allogreffe et peut-être aussi
hypométhylants). Les modalités de la chélation reposaient
jusqu’alors sur la déféroxamine, dont le mode d’administration
(sous-cutané ou intraveineux) est peu pratique. La place des
nouveaux chélateurs par voie orale reste à établir.
Les résultats de deux essais de phase II de l’un d’entre eux,
le déférasirox (DFX, Exjade®), ont été présentés.
Les résultats de l’étude d’un sous-groupe de 341 patients de
l’étude EPIC (essai multicentrique d’efficacité du DFX) ayant un
syndrome myélodysplasique dépendants des transfusions et porteurs
d’une hémosidérose post-transfusionnelle prouvée par une
ferritinémie supérieure à 1 000 ng/mL, ont été rapportés
en communication orale (Gattermann, no 633).
La moitié de ces patients avait déjà reçu un traitement
chélateur, le plus souvent de la déféroxamine en monothérapie.
La dose de DFX était adaptée de façon protocolaire tous les
trois mois, et en moyenne les patients ont reçu 20 mg/kg par
jour de DFX. L’objectif principal a été atteint, puisqu’une
réduction significative de la ferritinémie, à un an, a été obtenue
sur l’ensemble de la cohorte (de l’ordre de 30 %). Si presque un
patient sur deux a interrompu le traitement en cours d’étude, les
effets secondaires imputables à la substance n’étaient en cause que
dans environ 13 % des arrêts de traitement. La grande majorité
(95 %) des effets secondaires objectivés était de grades 1-2,
notamment gastro-intestinaux. À noter qu’une élévation de la
créatinine de plus de 33 % a été constatée chez 15 % des
patients.
Ce profil de toxicité était superposable à celui rapporté sur
les premiers 93 patients inclus dans l’étude US03, une étude de
phase II ouverte multicentrique d’évaluation à plus long terme
(trois ans) du DFX et qui n’inclut que des patients porteurs de SMD
de faible risque (List, no 634).
Ainsi, il semble que le DFX soit un peu moins bien toléré chez
les patients porteurs de SMD que dans d’autres indications,
possiblement du fait de leur âge plus avancé, de leurs
comorbidités, ou de leurs traitements concomitants. Il n’en
reste pas moins que pour les patients porteurs de SMD traités
auparavant par déféroxamine, le DFX leur est apparu tout aussi
efficace, et bien plus supportable sur le long terme (Porter,
no 1306).
Traitement des SMD de risque élevé
Faisant suite aux résultats de l’étude de phase III de l’essai
AZA-001, de nombreux résultats concernant les agents hypométhylants
étaient attendus.
Agents hypométhylants, seuls ou en combinaison
Il s’agissait notamment de ceux de l’essai de phase III comparant
DAC et soins de support conduit par l’EORTC, deux ans après la
publication d’un premier essai américain posant la même question,
et qui n’avait pas retrouvé de bénéfice au DAC en termes de survie
globale [26].
L’essai de l’EORTC et du groupe allemand des SMD a été conduit
entre 2002 et 2007 sur 233 patients de plus de 60 ans, d’IPSS
intermédiaire ou élevé (Wijermans, no 226). Dans le
groupe DAC, le schéma d’administration « hospitalier » avait été
retenu à l’initiation de l’étude, soit trois injections par jour
pendant trois jours, les cycles étant espacés de six semaines. Une
évaluation de la réponse était prévue tous les deux cycles, les
patients en échec dès deux cycles sortant de l’étude. Celle-ci
prévoyait l’administration au plus de huit cycles. De ce fait,
le nombre médian de cycles reçus par les patients randomisés dans
le groupe DAC était donc de trois seulement. Enfin, le groupe
comparateur ne comportait que des « soins de support », soit un
groupe a priori plus défavorable que le comparateur de l’étude
AZA-001 (qui pouvait comporter de la chimiothérapie, y compris
intensive). Le taux de réponse global de 34 % dans le groupe
DAC (rémission complète [RC] : 13 %, rémission partielle [RP] : 6
%, amélioration hématologique : 15 %) est, bien entendu, supérieur
au groupe « soins de support » (0 %) avec les nouveaux critères IWG
[27]. Cela se traduit par un bénéfice significatif en termes de
survie sans progression (6,6 contre 3,0 mois ; p =
0 ,04), mais malheureusement pas en retard à la transformation
ni surtout en survie globale. Ces résultats décevants pour DAC
peuvent d’abord s’expliquer par le faible nombre de cycles reçus
(trois en médiane contre neuf cycles d’AZA dans l’essai AZA-001).
Le schéma d’administration retenu en 2002 n’est non seulement
pas le plus ambulatoire, mais aussi probablement pas le plus
efficace [21]. Enfin, reste l’hypothèse que malgré la proximité
chimique des deux substances, le radical « déoxy » qui sépare la
5-azacytidine (AZA) de la 5-aza-2’déoxy-cytidine (DAC) puisse
entraîner des différences intrinsèques entre ces deux substances.
In vitro, seule l’AZA peut s’incorporer à l’ARN et inhiber la
synthèse protéique [28]. Enfin, l’AZA échappe à la métabolisation
par la désoxycytidine-kinase, qui pourrait être en cause dans la
résistance à la DAC [29].
Une présentation de l’essai AZA-001 centrée sur les patients
répondeurs à l’AZA (Silverman, no 227) a permis de
discuter la question du nombre de cycles à administrer, tant aux
patients répondeurs que non répondeurs. Ainsi, bien que 50 % des
réponses soient obtenues dans les trois premiers cycles, celles-ci
peuvent apparaître de façon retardée, 10 % des réponses de l’essai
AZA-001 ayant été obtenues au-delà du neuvième cycle. Une autre
question est de savoir quand il faut arrêter l’AZA chez un patient
en réponse. Dans l’essai AZA-001, la poursuite de l’AZA chez les
répondeurs permettait, dans 40 % des cas, d’améliorer la qualité de
la réponse, et ce en médiane après l’administration de quatre
cycles supplémentaires. De plus, il semble que l’arrêt des
agents hypométhylants entraîne rapidement une rechute du SMD, comme
le suggère notamment la différence de durée de réponse entre
l’essai DAC de l’EORTC et AZA-001. L’ensemble de ces résultats
suggère donc que les agents hypométhylants ne sont pas en mesure
d’éradiquer le clone SMD, mais agissent de façon suspensive en
retardant la progression et/ou en corrigeant les cytopénies.
Le profil de toxicité de l’AZA a été analysé dans l’étude
AZA-001, au cours de laquelle les patients n’ont pas reçu de
traitement de soutien par EPO ou G-CSF. Les cycles ont pu être
administrés dans un cas sur deux sans délai (Santini,
no 1653). Une adaptation de dose, le plus souvent
unique, n’a été nécessaire que chez 14 % des patients.
Les effets secondaires non hématologiques sont le plus souvent
transitoires, ne requièrent que rarement une hospitalisation et ne
sont qu’exceptionnellement (1 % des cas) responsables d’un arrêt de
l’AZA. Si la toxicité hématologique est marquée lors des deux
premiers cycles, entraînant même un arrêt du traitement dans 5 %
des cas, elle s’estompe lors des cycles ultérieurs. Si la
neutropénie peut éventuellement bénéficier d’une prophylaxie par
G-CSF, le problème de la thrombopénie demeure, puisque 29 % des
patients nécessitent des transfusions plaquettaires dans ce
contexte (Santini, no 1653).
Le problème de la thrombopénie liée à l’administration d’AZA
pourrait être surmonté grâce à l’utilisation de facteurs
thrombopoïétiques, en particulier les agonistes du récepteur de la
TPO comme le romiplostim. Il s’agit d’un « peptimimétique »
sans analogie de séquence avec la thrombopoïétine humaine, dont
l’utilisation semble possible dans les SMD, comme en témoignent les
premiers résultats d’une étude de phase I rapportés l’an passé à
l’ASH (Kantarjian, no 250, ASH 2007). Un essai
multicentrique de phase II randomisé a donc été conduit pour
évaluer sa place dans la prévention des thrombopénies induites par
l’AZA. Quarante patients traités par AZA selon le schéma
conventionnel ont donc été randomisés pour recevoir en plus de
l’AZA soit une injection placebo, soit 500, soit 750 μg
hebdomadaire de romiplostim. L’objectif principal de l’étude, un
index composite, tenant compte des transfusions plaquettaires et
des périodes de thrombopénies, inférieur à 50 G/L au-delà de
j21 du cycle d’AZA, était évalué après quatre cycles.
Les résultats des 27 premiers patients ayant atteint quatre
cycles ont été présentés (Kantarjian, no 224).
Le profil de tolérance est satisfaisant, puisqu’aucun effet
indésirable imputable au romiplostim n’a été observé. En
particulier, un seul patient a progressé au cours de l’essai, et il
n’a donc pas été observé de « poussées blastiques » comme dans
l’essai de phase I, poussées qui sont régressives à l’interruption
du romiplostim et qui semblent dose-dépendantes. L’efficacité du
romiplostim dans ce contexte semble intéressante, puisqu’une
réduction significative du critère de jugement a été observée.
Les patients inclus dans cette étude étaient probablement plus
thrombopéniques que ceux inclus de la population générale des SMD
de haut risque si l’on en juge par la proportion de patients ayant
requis des transfusions plaquettaires. Ainsi, si 69 % des patients
recevant le placebo ont nécessité au moins une transfusion, cela
n’a été le cas que pour 46 et 39 % des patients recevant 500 et
750 μg par semaine de romiplostim, respectivement. Aucun des
patients traités par romiplostim n’a eu de nadir plaquettaire
inférieur à 25 G/L. Enfin, deux événements hémorragiques
graves (grades 3-4) sont survenus dans le groupe placebo et aucun
dans les groupes recevant le romiplostim. Il semble donc que
le romiplostim, à une dose inférieure à 1 000 μg par semaine, soit
bien toléré et puisse contribuer à faire passer le cap des premiers
cycles d’AZA.
De nombreuses études de phase II avaient testé la combinaison
d’un agent hypométhylant avec un inhibiteur d’histone-déacétylase,
avec des taux de réponse globale qui ne semblaient pas différer de
ceux obtenus par hypométhylants seuls, du moins dans les SMD [30].
Le MD Anderson a rapporté le premier essai de phase II
randomisé dans cette catégorie (Issa, no 228).
Il comparait au DAC seul (administré cette fois selon le
schéma ambulatoire validé dans cette même institution [21])
l’adjonction d’acide valproïque à forte dose (50 mg/kg par
jour) de j1 à j7 de chaque cycle, schéma validé dans des essais
antérieurs [31] (Raffoux, no 763).
Quatre-vingt-quatre patients sont inclus à ce jour (44 SMD, 30
LAM, dix LMMC). Après une médiane de quatre cycles, le taux de
réponse global de la cohorte est de 67 % (RC : 39 %, RP : 10 %,
amélioration hématologique : 18 %) et ne diffère pas entre les deux
groupes. De même, les survies globales ne semblent pas
différentes (neuf mois pour les LAM, 15 mois pour les SMD),
mais le recul est pour l’instant faible. Les auteurs mettent
en cause la toxicité neurologique du VPA, puisqu’un patient sur
deux dans le groupe DAC + VPA a dû interrompre le VPA. Outre les
résultats définitifs de cette étude avec un recul suffisant, il
faudra attendre la conduite d’essais analogues avec des inhibiteurs
de HDAC moins toxiques pour juger de l’efficacité de ces
stratégies.
Le spectre d’activité du LEN s’est récemment étendu au-delà de
son efficacité remarquable dans les SMD de faible risque avec
délétion 5q [32], comme l’ont récemment prouvé deux essais conduits
dans les SMD sans délétion 5q mais dépendants des transfusions
[33], et dans les SMD avec délétion 5q mais de haut risque [34].
L’association de LEN et d’AZA dans les SMD de haut risque
paraissait donc séduisante mais pouvait achopper sur la toxicité
hématologique cumulée de chacune de ces drogues. Les résultats
définitifs d’un essai de phase I, testant la tolérance de cette
association selon la méthodologie classique « 3 + 3 », ont été
présentés (Sekeres, no 221). L’essai a inclus 18
patients, répartis en six cohortes testant des doses croissantes
d’AZA (cinq jours ou deux fois cinq jours d’AZA
75 mg/m2/j) et de LEN (5 mg/j, 14 ou
21 jours et 10 mg/j, 21 jours), les cycles étant
répétés tous les 21 jours. La tolérance de cette
association semble correcte, puisque le début du deuxième cycle n’a
dû être décalé du fait de la toxicité hématologique que chez cinq
patients sur 18. L’incidence des neutropénies fébriles (5/18)
incite cependant à une administration en milieu hospitalier.
Les résultats préliminaires en termes de réponse sur 17
patients sont très encourageants, avec sept RC, une RP, trois
améliorations hématologiques et deux rémissions médullaires, soit
un taux de réponse global de 72 %, sans effet-dose évident.
Les auteurs vont donc poursuivre l’évaluation de cette
association sous la forme d’une phase II qui retiendra a priori le
schéma AZA 75 mg/m2, j1-5 + LEN 10 mg/j,
j1-21. Une alternative pour limiter potentiellement la toxicité
hématologique de cette association consisterait en une
administration séquentielle, par exemple AZA, puis LEN, voire à
n’introduire le LEN qu’après les premiers cycles d’AZA seul.
Chimiothérapie
Les derniers résultats des agents hypométhylants semblent faire
diminuer les indications de chimiothérapie intensive dans les SMD
de haut risque. Pour autant, cette stratégie reste, à ce jour,
l’option thérapeutique apportant le plus haut taux de RC (du moins
en l’absence de caryotype défavorable), ce qui peut être utile
avant allogreffe. Les nouvelles molécules sont peu nombreuses,
et les résultats présentés cette année portaient essentiellement
sur la clofarabine (CLO), un analogue nucléosidique de deuxième
génération qui a déjà montré son intérêt dans les LAM à la fois
chez le sujet jeune en échec et le sujet âgé en première ligne,
soit seule, soit en combinaison avec l’AraC [35,36] (Erba,
no 558). S. Faderl du MDACC présentait de façon
groupée les premiers résultats de deux études de phases I-II
conduites chez des patients avec cytogénétique défavorable ou excès
de blastes, avec CLO intraveineuse (à la dose de 15 ou de
30 mg/m2 par jour, cinq jours, selon un schéma
d’adaptation bayesien) ou orale (40 puis 30 mg/m2
par jour, cinq jours) (Faderl, no 222). Sur 61
patients évaluables (25 traités per os et 36 intraveineux), le taux
de réponse global est de 46 %, dont 30 % de RC, la plupart des
réponses étant observées après une seule cure. À noter également le
taux de réponse global intéressant des patients en échec d’agent
hypométhylant (33 %), un groupe de patients dont le pronostic est
sombre, y compris avec la chimiothérapie conventionnelle (Jabbour,
no 1659). La toxicité de la CLO reste
cependant importante avec 10 % de décès toxiques, notamment dans le
schéma intraveineux, où 78 % des patients ont dû être hospitalisés
contre seulement 16 % dans le schéma oral, alors même que le taux
de réponse avec la formulation orale ne semble pas inférieur.
L’étude de doses atténuées de CLO s’éloignant des schémas de LAM
pourrait donc s’avérer intéressante dans les SMD, ce, d’autant
qu’un rôle hypométhylant de la CLO à faible dose a été proposé
(Zhang, no 379). De façon parallèle, de
faibles doses de CLO induisent l’expression de gènes codant pour
des antigènes tumoraux de la famille des cancer testis antigens,
qui sont la cible de stratégies de vaccination antitumorale [37].
Il n’est cependant pas démontré de lien entre ces deux
activités, même s’il est possible que l’expression de ces gènes
soit la conséquence de la déméthylation de leurs promoteurs.
Les résultats actualisés de l’essai du groupe Nordique
concernant la place de l’AZA en entretien après une chimiothérapie
intensive (Grovdal, no 223) n’ont pas montré, à ce
jour, d’intérêt de l’AZA dans ce contexte. Le groupe nordique
avait déjà présenté l’an passé le schéma de leur essai d’AZA en
entretien après chimiothérapie intensive, auquel est accolée une
étude biologique, qui avait déjà permis d’identifier sur trois
promoteurs un profil de méthylation prédictif de la réponse à la
chimiothérapie intensive [38]. Les résultats de la phase
d’entretien de cet essai de phase II multicentrique ont été
rapportés cette année, portant désormais sur 60 patients, porteurs
de SMD de haut risque (n = 23) ou transformés (n = 37), dont 24 ont
obtenu une RC après chimiothérapie intensive mais étaient
considérés non éligibles à l’allogreffe. Les 24 patients en RC ont
reçu des cycles d’AZA jusqu’à la rechute. La dose
conventionnelle (75 mg/m2 par jour pendant sept
jours) s’est avérée trop toxique au décours de la chimiothérapie,
et les patients ont donc reçu une dose de 60 mg/m2
de j1 à j5. La survie globale et la durée médiane de RC de
cette cohorte sont de 20 et 13,5 mois respectivement, ce qui
semble analogue aux résultats de la chimiothérapie intensive seule
[39]. L’état de méthylation de p15/INK4b avant entretien
n’influence pas le pronostic. La plupart des patients ont pu
être suivis de façon prospective pour la méthylation de certains
gènes et, de façon intéressante, chez certains, l’apparition d’une
hyperméthylation du promoteur de p15 a précédé la survenue d’une
rechute hématologique, ce qui suggère que le suivi de ce promoteur
de manière quantitative, par pyroséquence après traitement au
bisulfite par exemple, pourrait servir de marqueur de MRD. Enfin,
la méthylation du promoteur de l’E-cadhérine confirme avec plus de
recul son impact pronostique péjoratif [38]. À noter que le groupe
francophone des myélodysplasies mène actuellement une étude
similaire d’AZA en maintenance, dans des SMD ayant obtenu une RC ou
RP avec la chimiothérapie intensive.
Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH)
Bien que l’allogreffe de CSH demeure, à ce jour, la seule option
thérapeutique curative dans les SMD, la plupart des patients
restent non éligibles pour une allogreffe à conditionnement
standard, du fait d’un âge avancé. L’essor des stratégies dites de
conditionnement atténué constitue donc une avancée importante, et
leur étude dans les SMD repose le plus souvent sur des cohortes
rétrospectives de taille limitée ou hétérogène. La plus grande
série prospective publiée à ce jour comporte 93 patients [40].
Le CIBMTR rapportait cette année une série, certes
rétrospective, mais incluant néanmoins 551 patients, ayant
bénéficié d’une telle stratégie entre 1995 et 2005 (McClune,
no 346). Bien qu’hétérogène, la série comportait
une majorité de donneurs non apparentés, de greffons recueillis en
périphérie, et de conditionnements à base de fludarabine. À trois
ans de l’allogreffe, un tiers des patients est décédé du fait de la
procédure, un tiers des patients a rechuté, enfin le dernier tiers
est vivant sans rechute. En analyse multivariée, l’âge n’exerçait
pas d’influence sur le pronostic des patients, ce qui, compte tenu
du caractère rétrospectif de l’étude, suggère essentiellement que,
même sans outils sophistiqués d’évaluation des comorbidités, les
cliniciens savent assez bien sélectionner les « bons » candidats à
l’allogreffe.
Par ailleurs, l’analyse d’une très importante cohorte
rétrospective multicentrique, comportant plus de 5 000 patients
allogreffés entre 1997 et 2004 pour une LAM ou un SMD permet de
faire deux constatations intéressantes (Luger,
no 348). D’une part, il semble que la toxicité à
long terme d’un conditionnement non myéloablatif rejoigne celle
d’un conditionnement standard, du fait notamment de l’incidence
accrue de maladie du greffon contre l’hôte chronique. D’autre part,
si le risque de rechute et la survie sans leucémie sont plus
favorables dans le groupe ayant reçu un conditionnement standard,
cela ne se traduit pas par un bénéfice en survie globale, alors
même que l’IPSS moyen des patients SMD inclus dans cette cohorte ne
différait pas entre les deux groupes de conditionnement.
Ces résultats concordent avec ceux déjà observés chez des
patients allogreffés en situation de RC [41], et les résultats de
deux études prospectives randomisées comparant ces stratégies, dont
une européenne, sont donc attendus avec intérêt. Enfin, la
persistance d’un risque de rechute élevé après allogreffe incite à
mettre au point des stratégies de maintenance après allogreffe, qui
pourraient par exemple reposer sur l’emploi d’agents
hypométhylants, à condition d’en maîtriser la toxicité
hématologique, qui semble accrue dans ce contexte, ainsi qu’en
témoignent les premiers résultats d’une étude de phases I-II (de
Lima, no 1134).
Conclusion
L’édition 2008 du congrès de l’ASH n’a pas apporté de
bouleversement dans le traitement des SMD, mais elle a permis de
consolider les évolutions récentes des stratégies thérapeutiques,
notamment avec les hypométhylants, et pour la première fois, de
confirmer l’efficacité d’un chélateur par voie orale du fer, le
DFX, dans les SMD.
Sur le plan biologique, l’utilisation des techniques de SNP-A
est en train de faire découvrir des zones génétiques « d’intérêt »
pour la découverte de gènes potentiellement impliqués dans la
physiopathologie des SMD, comme le gène TET2 en 4q ou le gène c-cbl
en 11q. Ces méthodes devraient permettre de combler le retard
existant de ce point de vue dans les SMD par rapport aux leucémies
aiguës et la LMC, où l’existence de translocations équilibrées a
permis depuis de nombreuses années de détecter des gènes d’intérêt,
et dans le cas des translocations t(9;22) et t(15;17) la mise au
point de thérapeutiques « ciblées ».
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