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Auteur(s) : Société Française d’Hématologie
La splénomégalie myéloïde est le plus rare des syndromes
myéloprolifératifs (incidence de 3 à 7 nouveaux cas/million
d’habitants/an) touchant essentiellement des sujets âgés (âge moyen
au diagnostic entre 60 et 65 ans).
Bilan initial
La maladie est le plus souvent asymptomatique mais peut parfois
s’accompagner d’une asthénie, d’un syndrome anémique et de signes
généraux, signant le plus souvent une maladie évolutive ou en
transformation.
Le diagnostic est suspecté devant la découverte d’une
splénomégalie et/ou d’anomalies de l’hémogramme.
La splénomégalie est la caractéristique prédominante, quasi
constante au diagnostic et de taille croissante avec l’évolution,
son absence persistante doit faire remettre en cause le diagnostic.
Une échographie ou un scanner abdominal peuvent être utiles pour
les formes infracliniques ou pour confirmer la splénomégalie, sa
taille et son caractère homogène. L’hépatomégalie est présente dans
la moitié des cas, des adénopathies périphériques sont très rares
et de volume modéré.
L’hémogramme est très évocateur avec des déformations
caractéristiques des hématies (en larmes) et une érythromyélémie
quasi-constante. L’hyperleucocytose est habituellement modérée, le
taux de plaquettes est variable. Il existe une anémie dans les
trois-quarts des cas. Un taux d’hémoglobine normal, voire élevé,
justifie la réalisation d’une mesure isotopique du volume
globulaire (la polyglobulie exclut le diagnostic selon les
critères classiques du PVSG). La numération des progéniteurs CD34+
circulants peut être utile dans les cas difficiles, une
augmentation étant caractéristique de la maladie (mais non
spécifique), un taux normal (inférieur à 10/μL) permettant
quasiment d’éliminer le diagnostic.
La ponction médullaire est habituellement vouée à l’échec en
raison de la fibrose.
La biopsie ostéo-médullaire est indispensable au diagnostic,
montrant l’association d’une fibrose constante, d’une prolifération
mégacarytocytaire dystrophique et d’une néoangiogénèse.
La recherche de la mutation V617F de JAK2, si elle est positive,
confirme le diagnostic de syndrome myéloprolifératif.
L’analyse cytogénétique, rarement réalisable sur la moelle faute
de possibilité d’aspiration, est souvent fructueuse sur prélèvement
sanguin. Elle répond à l’exigence d’éliminer le diagnostic de
leucémie myéloïde chronique (absence de chromosome de Philadelphie
et de remaniement bcr-abl) mais a surtout un intérêt pronostique
(caractère péjoratif d’un caryotype anormal). D’autres examens
paracliniques (scintigraphie médullaire, étude ferrocinétique, IRM)
sont rarement utiles, sauf dans les formes atypiques.
Évolution, pronostic et surveillance
L’évolution, chronique et insidieuse, est émaillée de complications
souvent multifactorielles. La médiane de survie est aux alentours
de 4 à 5 ans, avec de grandes variations individuelles. L’âge
élevé et le caractère symptomatique de la maladie sont défavorables
(médiane de survie autour de 12 ans pour les moins de
55 ans). L’anémie est le paramètre pronostique majeur avec une
limite à 10 g/dL d’hémoglobine. Les valeurs extrêmes de la
numération leucocytaire (inférieure à 4 ou supérieure à
30.109/L) sont péjoratives ainsi que les anomalies
cytogénétiques. Le score pronostique le plus utilisé est le score
de Lille, établi de façon simple en fonction du taux d’hémoglobine
(< 10 contre > 10 g/dL), de la leucocytose (< 4
ou > 30.109/L contre 4 à 30.109/L) et du
caryotype (pour les faibles risques). Ces éléments sont importants
pour les décisions thérapeutiques, notamment l’allogreffe chez les
patients jeunes. La surveillance de la maladie est simple,
essentiellement clinique (état général, splénomégalie) aidée de
l’hémogramme. Les critères de réponse au traitement ont été
récemment définis.
Traitement
Traitements conventionnels symptomatiques
Ils visent à améliorer la myéloprolifération et/ou les cytopénies.
Des transfusions sont habituellement nécessaires en cours
d’évolution, sans oublier la correction d’éventuelles carences.
La chimiothérapie orale est surtout fondée sur l’hydroxyurée à
doses limitées (500 mg à 1 g par jour) avec une efficacité
d’environ 50 % sur la splénomégalie volumineuse (débord
splénique de plus de 10 cm) et/ou symptomatique,
l’hyperleucocytose (supérieure à 30.109/L), et la
thrombocytose. Le pipoproman et la mercaptopurine sont parfois
utilisés. Le melphalan et la 2-CdA ont été plus récemment essayés
avec une efficacité limitée et variable.
L’androgénothérapie, et notamment le danazol (à la dose de 600 à
800 mg/jour), peut améliorer les cytopénies (anémie dans 1/3 des
cas, thrombopénie dans la moitié des cas) avec une toxicité réduite
et réversible et une efficacité lente (3 à 6 mois).
La corticothérapie (à la dose initiale de 0,5 à 1 mg/kg/jour)
est d’efficacité plus rapide sur les cytopénies (dans 1/3 des cas)
mais s’accompagne souvent d’une cortico-dépendance nécessitant le
maintien de petites doses ultérieures.
La splénectomie est à envisager en cas de splénomégalie massive,
symptomatique, accompagnée de cytopénies (hypersplénisme), après
échec du traitement médical. La morbidité postopératoire reste
importante, liée essentiellement à des complications
thromboemboliques justifiant l’utilisation systématique
d’hydroxyurée. Il est utile d’effectuer auparavant une exploration
ferrocinétique afin d’éliminer les rares formes aplasiques
pures.
La radiothérapie splénique à petites doses peut être utilisée
lorsque la chirurgie est contre-indiquée, de même que l’irradiation
de certains foyers d’hématopoïèse ectopique.
Actuellement, seules les formes symptomatiques doivent être
traitées afin d’améliorer la qualité de vie. Les formes
asymptomatiques sont à surveiller.
Aucune étude n’a démontré à ce jour d’amélioration de la survie
par le traitement, en dehors de la greffe de progéniteurs
hématopoïétiques allogéniques, seule thérapeutique curative.
Les décisions sont individuelles et très dépendantes de
l’expérience de chaque médecin en l’absence de protocole
établi.
Greffe de moelle osseuse (ou de progéniteurs
hématopoïétiques)
L’allogreffe est le seul traitement curateur qui puisse être
proposé actuellement aux patients atteints de MMM ; ses
modalités sont l’affaire de services spécialisés. En considérant
l’ensemble des patients rapportés dans les études disponibles, elle
offre une probabilité de survie à 5 ans de la greffe aux
alentours de 50 %, mais lorsque les patients sont proposés à
la greffe de façon optimisée ces résultats atteignent 75 %
avec des donneurs HLA identiques de la fratrie. Le greffon
allogénique peut provenir d’un membre de la fratrie HLA compatible
ou d’un donneur non apparenté HLA compatible. Le conditionnement
utilisé peut être myéloablatif ou non.
C’est la mortalité engendrée par la procédure de greffe, plus
que les rechutes de la maladie, qui est responsable de la majeure
partie des échecs des greffes allogéniques dans cette indication.
Cette mortalité liée à la greffe est d’autant plus importante que
la maladie est à un stade avancé et le patient âgé au moment de la
greffe.
Une greffe allogénique est le plus souvent indiquée chez les
patients de moins de 65 ans (conditionnements myéloablatifs ou
d’intensité réduite), avec un score pronostique intermédiaire ou
élevé selon Dupriez et al. ou Cervantes et al., c’est-à-dire
lorsque leur survie médiane estimée est inférieure à 4 ans.
Compte tenu du fait que les principaux facteurs permettant
d’évaluer le pronostic des patients non greffés sont aussi
pronostiques quant à la survie des patients greffés, il semble
recommandable de proposer rapidement la greffe aux patients venant
d’acquérir l’un des facteurs pronostiques suivants : anémie
avec hémoglobine < 10 g/dL ou nécessité de transfusions
érythrocytaires, myélofibrose de grade III, anomalie cytogénétique
clonale, ou thrombopénie.
Compte tenu des progrès réalisés dans le domaine du typage HLA
et de la prise en charge des patients greffés à partir de donneurs
non apparentés, il paraît raisonnable de suivre un schéma identique
en l’absence de donneur HLA identique de la fratrie, si l’on
dispose d’un donneur non apparenté HLA compatible 10/10, voire
9/10.
L’âge physiologique des patients, la présence de comorbidités et
l’expérience du centre greffeur sont les principaux éléments du
choix entre conditionnements myéloablatifs et conditionnements
d’intensité réduite. En 2006, la barrière d’âge entre les deux
types de conditionnements semble se situer autour de 50 ans
dans cette indication.
La splénectomie prégreffe programmée est souvent discutée chez
les patients atteints d’une MMM du fait du risque suspecté d’échec
de prise du greffon par séquestration splénique des cellules
souches hématopoïétiques allogéniques, surtout s’il existe une
importante splénomégalie avant greffe. Compte tenu de l’absence de
données prospectives sur de larges séries de patients, cette option
peut être proposée pour accélérer la récupération hématopoïétique
ou l’efficacité des transfusions pendant la période d’aplasie
induite, notamment lors d’un conditionnement myéloablatif.
L’autogreffe n’a pas donné de résultat probant. Elle n’est pas
curative et non recommandée.
Les autres traitements récents
L’interferon alpha (à doses modérées) donne des résultats très
variables, essentiellement sur la myéloprolifération et rarement,
après utilisation prolongée, sur l’anémie, mais au prix d’une
tolérance médiocre.
Les érythropoïétines sont parfois efficaces sur l’anémie.
Le thalidomide est efficace sur les cytopénies dans 30 à
50 % des cas dans un délai rapide (moins de 3 mois) avec
un effet limité, voire délétère sur les signes de prolifération. La
toxicité en est réduite par l’usage de faibles doses (50 à 100
mg/jour) et l’intérêt accru par l’association, notamment avec une
corticothérapie à faible dose.
De nombreux autres traitements (anagrelide, ciclosporine,
cytarabine, imatinib…) sont décevants, voire dangereux.
En conclusion, compte tenu de la complexité de la maladie, le
suivi nécessite une prise en charge hématologique spécialisée afin
de décider du moment et du traitement idéal et espérer pouvoir
enfin améliorer la survie des patients.
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