ARTICLE
Auteur(s) : X Armoiry1,2, P
Moreau3, G
Aulagner1,2
1Service pharmaceutique, Groupement hospitalier est,
Hospices civils de Lyon, 28 avenue Doyen Lépine, 69500 Bron
2Faculté de pharmacie, Université Henri Poincaré, Nancy,
5, rue Albert Lebrun, 54001 Nancy
3Service d’hématologie clinique, CHU Hôtel-Dieu, 1,
place Alexis Ricordeau, 44093 Nantes
Le myélome multiple ou maladie de Kahler est une hémopathie maligne
grave d’étiologie inconnue. Elle est caractérisée par une
prolifération de plasmocytes monoclonaux de la moelle osseuse [1].
Le diagnostic du myélome multiple se base principalement sur :
- – une infiltration médullaire par des plasmocytes
supérieure à 10 % des cellules nucléées ;
- – des lésions osseuses caractéristiques visibles à la
radiographie chez environ 80 % des patients ;
- – la présence d’une protéine monoclonale dans le sérum
et/ou les urines.
Le myélome multiple représente 10 % des hémopathies malignes
[2-4]. Son incidence annuelle en France varie entre 1 à 4 nouveaux
cas pour 100 000 habitants [1]. L’âge médian des patients
au moment du diagnostic est compris entre 63 et 70 ans [5],
moins de 2 % des patients étant touchés avant l’âge de
40 ans [1, 6]. Le myélome multiple reste une pathologie
incurable malgré les traitements. D’après la classification
pronostique internationale ISS (International staging system), la
médiane de survie est de l’ordre de 60 mois pour les stades I,
44 mois pour les stades II et 27 mois pour les stades III
[7].Depuis plusieurs décennies, la chimiothérapie orale associant
melphalan et prednisone constitue le traitement conventionnel de
référence [8]. Cependant, l’intergroupe francophone du myélome
(IFM) a montré qu’un traitement intensif avec autogreffe de
cellules souches périphériques permettait de prolonger la survie en
comparaison à la chimiothérapie conventionnelle chez les patients
de moins de 65 ans [9]. L’intensification est aujourd’hui
présente dans toutes les stratégies thérapeutiques des patients les
plus jeunes [10, 11]. Récemment, de nouvelles molécules
(thalidomide, bortézomib, lénalidomide) ont fait l’objet d’un
développement clinique dans le traitement du myélome multiple.Notre
objectif est de présenter les grandes lignes de traitement du
myélome multiple en montrant la place actuelle de ces nouvelles
thérapeutiques. Les traitements symptomatiques (antalgiques,
biphosphonates, facteurs de croissance hématopoïétique) n’ont pas
été envisagés dans ce travail.
Stratégies thérapeutiques dans la prise en charge du myélome
multiple
Les patients présentant un myélome multiple symptomatique doivent
être traités [2-6]. En revanche, des essais cliniques randomisés
ont montré que le traitement des myélomes multiples asymptomatiques
(Stade I de Salmon Durie) ne permettait pas d’améliorer la survie
par rapport à un traitement au stade symptomatique [12, 13].
Traitement d’induction
Le traitement d’induction correspond au traitement initial utilisé
chez un patient symptomatique dans le but d’obtenir une rémission.
La rémission est dite complète en cas de disparition de la protéine
monoclonale dans le sang et les urines d’une part, et de
disparition de la plasmocytose médullaire d’autre part. La réponse
au traitement est dite partielle lorsqu’il y a une régression d’au
moins 50 % de la protéine monoclonale et de la plasmocytose
médullaire.
Le traitement d’induction doit être différencié selon que le
patient est candidat ou non à une autogreffe de cellules souches
périphériques (ACSP).
Patients candidats à une chimiothérapie intensive avec
ACSP
La plupart des patients nouvellement diagnostiqués et âgés de moins
de 65 ans sont candidats à une chimiothérapie intensive avec
ACSP. L’utilisation d’agents alkylants tels que le melphalan est à
éviter avant le recueil de cellules souches en raison de leur
myélotoxicité [14].
Traitement standard
Le traitement le plus utilisé est actuellement une chimiothérapie à
base de dexaméthasone seule ou plus souvent associée à la
vincristine et la doxorubicine (protocole VAD) [2-6]. L’association
VAD permet d’obtenir un taux de réponse de l’ordre de 65 %,
incluant 5 à 10 % de réponse complète et 50 à 55 % de
réponse partielle [15]. Le schéma d’administration du protocole VAD
est le suivant : vincristine 0,4 mg/j en perfusion
intraveineuse continue de J1 à J4, doxorubicine
9 mg/m2/j en perfusion intraveineuse continue de J1
à J4, puis dexaméthasone per os 40 mg/j de J1 à J4, J9 à J12
puis J17 à J20, chaque cycle étant répété toutes les
4 semaines. L’ACSP sera proposée après une cytoréduction
initiale par 3 à 4 cures mensuelles de VAD. Elle repose sur un
traitement de chimiothérapie intensive à base de melphalan à haute
dose.
Alternatives : nouveautés thérapeutiques/thérapeutiques
d’avenir ou en cours d’évaluation
Le thalidomide (Pharmion, France) a été évalué dans les stades
précoces de myélome multiple. Ainsi, un essai randomisé mené par
l’Eastern cooperative oncology group (Ecog) a comparé l’association
thalidomide-dexaméthasone (Thal-Dex) à la dexaméthasone chez plus
de 200 patients présentant un myélome multiple nouvellement
diagnostiqué et avant ACSP [16]. Le taux de réponse a été de
63 % dans le groupe Thal-Dex versus 41 % dans le groupe
dexaméthasone seule, sans différence sur la qualité des cellules
souches collectées ultérieurement. Cette efficacité est à pondérer
en raison d’une plus grande toxicité dans le groupe Thal-Dex
incluant en particulier des thromboses veineuses profondes
(20 % versus 3 %). Sur la base de ces données, le
thalidomide (Thalidomid®, Celgene Corporation) a obtenu
aux États-Unis en mai 2006 une autorisation de
commercialisation dans le traitement du myélome multiple
nouvellement diagnostiqué.
Le bortézomib (Velcade®, Janssen Cilag) est également
évalué dans les formes précoces de la pathologie. Un premier essai
de phase II en monothérapie a montré un taux de réponse de l’ordre
de 40 % [17]. Des résultats préliminaires d’autres études en
association avec le dexaméthasone, les anthracyclines ou le
thalidomide rapportent des taux de réponse globale supérieurs à
75 % [4]. Un essai randomisé conduit par l’IFM est en cours
afin de comparer l’association bortézomib-dexaméthasone au régime
VAD en première ligne [1].
Le lénalidomide (Revlimid®, Celgene Corporation) est
également en cours de développement clinique dans les stades
précoces. Un essai non comparatif de phase II évaluant
l’association lénalidomide-dexaméthasone a montré un taux de
réponse globale de 91 % avec une toxicité qui semblerait
inférieure à celle observée avec l’association Thal-Dex [18]. Suite
aux résultats encourageants de cette première étude, un essai
randomisé de phase III a été initié comparant l’association
lénalidomide-dexaméthasone hautes doses (12 jours par mois)
par rapport à lénalidomide-dexaméthasone faibles doses
(4 jours par mois) [19].
L’un des intérêts de cette molécule, tout comme le thalidomide,
est d’être administré par voie orale. D’autres essais évaluant le
lénalidomide en traitement d’induction sont actuellement en
cours.
Patients non candidats à une chimiothérapie intensive avec
ASCP
Traitement standard
Certains patients ne peuvent bénéficier d’une intensification par
ACSP, en particulier en raison d’un âge trop élevé, de la présence
de facteurs de comorbidité ou d’un état général altéré. Les
diverses recommandations convergent pour proposer une
chimiothérapie à base d’un agent alkylant. Le traitement de
référence reste l’association par voie orale melphalan-prednisone
(MP) appelée communément protocole Alexanian [8], permettant
d’obtenir des taux de réponse partielle de l’ordre de 50 %
avec très peu de réponses complètes après administration de la
totalité des cures. Le schéma posologique recommandé est :
melphalan à la dose de 0,15 à 0,25 mg/kg/j pendant 4 à
7 jours associé à prednisone 2 mg/kg/j, toutes les 4 à
6 semaines ; 12 cures sont au maximum programmées.
D’autres combinaisons d’agents alkylants peuvent être utilisées
tel le protocole VBMCP associant
vincristine-carmustine-melphalan-cyclophosphamide-prednisone dans
les situations où une réduction tumorale rapide est nécessaire en
cas d’insuffisance rénale ou de lésions osseuses multiples [2,
20].
Alternatives : nouveautés thérapeutiques/ thérapeutiques
d’avenir ou en cours d’évaluation
D’autres combinaisons à l’association MP ont été évaluées. Dans un
essai prospectif randomisé italien, l’association MP-thalidomide
(MP-Thal) a été comparée avec MP chez 251 patients nouvellement
diagnostiqués et âgés de 60 à 85 ans [21]. Les résultats sont
en faveur de l’association MP-Thal sur le taux de réponse globale
(76,0 % versus 47,6 %), complète (27,9 % versus
7,2 %) et le taux de survie sans progression à 2 ans
(54 % versus 27 % ; p = 0,0006). Le taux de survie à
3 ans a été de 80 % dans le bras MP-Thal et 64 %
dans le bras MP (p = 0,19).
Les effets indésirables de grade III et IV ont été plus
fréquents dans le bras MP-Thal (48 % des patients versus
25 %) avec notamment des thromboses veineuses profondes, des
neuropathies périphériques et de la constipation.
Un autre essai randomisé prospectif conduit par l’IFM a comparé
MP-Thal à MP chez des patients âgés entre 65 et 75 ans [22].
MP-Thal a été supérieur à MP en terme de survie sans progression
(28 mois versus 17 mois ; p < 0,0001) et de
survie globale (54 mois versus 32 mois ; p =
0,0008).
Les conclusions de ces deux études sont que MP-Thal devrait être
le traitement d’induction standard des patients non candidats à une
ACSP.
D’autres essais sont en cours afin d’évaluer l’intérêt d’ajouter
bortézomib ou lénalidomide à l’association MP.
Traitement intensif par greffe de cellules souches
Autogreffe de cellules souches périphériques (ACSP)
Simple autogreffe
Bien que non curative, la chimiothérapie intensive avec ACSP permet
une augmentation du taux de réponse complète et prolonge la médiane
de survie globale d’approximativement 12 mois [10] avec un
taux de mortalité de 1 à 2 %.
Le régime de conditionnement standard avant ACSP est le
melphalan utilisé à la dose de 200 mg/m2.
Il est en effet démontré que le régime associant melphalan
(140 mg/m2) et irradiation corporelle totale (ICT)
présentait une toxicité supérieure sans bénéfice en terme
d’efficacité par rapport au melphalan à
200 mg/m2[23].
Le bénéfice en terme de survie d’un traitement intensif avec
ACSP a clairement été démontré par des essais randomisés [9,
24-26].
Double autogreffe
La double autogreffe consiste à réaliser un deuxième traitement
intensif 2 à 3 mois après une première autogreffe, cette
dernière ayant permis ou non une rémission de la maladie. Le
premier essai randomisé à comparer la simple à la double autogreffe
a été conduit par l’IFM. La survie sans progression à 7 ans a
été de 10 % pour la simple autogreffe contre 20 % pour la
double autogreffe, avec un taux de survie à 7 ans de 21 et
42 % respectivement [27]. Ce bénéfice a également été retrouvé
dans un autre essai randomisé mené en Italie [28].
D’après les données françaises et italiennes, il semble que le
bénéfice d’une double autogreffe d’emblée concerne les patients
chez lesquels une réponse complète ou quasi complète (définie par
une réduction de plus de 90 % des protéines sériques) n’a pu
être obtenue après la première autogreffe. Il est aujourd’hui
recommandé de collecter suffisamment de cellules souches
périphériques pour permettre la réalisation d’une deuxième
autogreffe en cas de rechute après une première autogreffe [6].
Intensification avec allogreffe de cellules
souches (allo-CSH)
Les avantages de l’allogreffe de cellules souches (allo-CSH) sont
que le greffon n’est pas contaminé par des cellules tumorales et
qu’un effet greffon contre myélome (GVM) a pu être démontré [29,
30]. Cependant, la réalisation de cette procédure est déjà limitée
par la nécessité de disposer d’un donneur HLA compatible, et par la
tolérance d’un tel traitement intensif habituellement réservé aux
patients de moins de 50 ans. En pratique, seulement 5 à
10 % des patients sont candidats à une allo-CSH. Dans les
années 1990, les résultats de l’allo-CSH se sont améliorés, en
particulier grâce à une réduction de la mortalité toxique initiale,
même si des décès liés à la greffe étaient encore observés dans 20
à 30 % des cas à 6 mois [31].
Ces dernières années, le concept d’allogreffe à conditionnement
non myéloablatif appelé communément mini-allogreffe a été développé
afin de bénéficier de l’effet GVM tout en diminuant la toxicité
liée au conditionnement. Les résultats les plus prometteurs sont
issus du suivi d’une cohorte de 31 patients présentant un myélome
multiple à haut risque (nouvellement diagnostiqué ou en rechute et
ayant reçu au moins une ACSP). La réalisation d’une mini-allogreffe
a permis d’obtenir une rémission complète à 6 mois dans
61 % des cas [32]. L’avantage de cette procédure est que des
patients de plus de 65 ans pourraient en bénéficier.
Cependant, compte tenu du risque de survenue de complications
immunologiques tardives, comme la réaction chronique du greffon
contre l’hôte, cette approche reste en phase d’évaluation.
Traitement d’entretien
La prescription d’un traitement d’entretien afin d’accroître la
qualité d’une réponse ou de la maintenir se pose principalement
chez le sujet jeune. Interféron et prednisone ont donné des
résultats discordants, mais d’autres approches incluant bortézomib
et les immunomodulateurs sont à l’étude.
L’intérêt d’un traitement d’entretien par interféron
alpha est controversé. Les résultats d’une méta-analyse
publiée en 2001 [33] rapportent une légère augmentation de la
survie globale à 3 ans sous interféron alpha (53 % versus
49 % ; p = 0,01). Récemment, un essai multicentrique n’a
pas montré de bénéfices dans l’utilisation d’interféron, que ce
soit sur la survie sans progression ou la survie globale [34].
En pratique, compte tenu des données d’évaluation clinique, du
coût et de la toxicité du traitement, l’interféron alpha n’est pas
utilisé en routine.
L’intérêt de la prednisone a été évalué en traitement
d’entretien après chimiothérapie conventionnelle [35]. Les patients
recevaient 50 mg ou 10 mg, la survie globale et la survie
sans progression ont été améliorées dans le bras recevant
50 mg par jour. Il est cependant délicat d’extrapoler ces
données dans la mesure où les patients inclus dans cette étude
étaient initialement répondeurs aux glucocorticoïdes. Aucune donnée
n’est par ailleurs disponible chez des patients ayant bénéficié
d’un traitement initial par autogreffe de cellules souches
périphériques.
De nouvelles approches pour les traitements d’entretien des
myélomes multiples sont à l’étude. Dans l’essai prospectif
randomisé IFM 99-02 [36], des patients recevaient après autogreffe
de cellules souches périphériques un biphosphonate seul ou associé
au thalidomide ou ne recevaient pas de traitement. Les résultats
montrent à la fois une amélioration de la survie globale et de la
survie sans progression dans le sous-groupe de patients recevant le
thalidomide en entretien.
Le lénalidomide est également en cours d’évaluation en
traitement d’entretien après autogreffe de cellules souches
périphériques dans deux essais de phase III randomisés versus
placebo conduits par l’IFM et le Cancer and leukemia Group B
(CALGB).
Traitement du myélome multiple réfractaire ou en rechute
Un myélome est dit réfractaire lorsqu’un patient n’est pas
répondeur dans les 6 mois qui suivent l’instauration d’un
traitement. Le myélome est dit en rechute en cas de reprise
tumorale apparaissant après une période de réponse obtenue sous
traitement.
Malgré l’amélioration des résultats thérapeutiques en première
ligne, tous les patients porteurs de myélome vont rechuter. Le
traitement de rechute n’est pas standardisé et dépend de l’âge, du
traitement initial et de la durée de la première réponse. Ce
traitement de rechute peut reposer sur la reprise de la
chimiothérapie initiale, sur l’utilisation de traitement intensif
ou plus souvent sur l’utilisation de nouveaux agents (thalidomide,
bortézomib ou lénalidomide). Les patients réfractaires sont
également traités selon ces schémas.
Aujourd’hui, l’utilisation de nouveaux agents thérapeutiques est
donc de plus en plus admise dans les myélomes multiples
réfractaires ou en rechute, en particulier pour le bortézomib qui
bénéficie d’une autorisation de mise sur le marché en première
rechute.
Cette indication repose sur deux essais de phase II et une étude
de phase III. Le premier essai de phase II était mené chez des
patients en situation d’échec après au moins deux lignes de
traitement (étude Summit sur 202 patients). Le taux de réponse
globale rapporté a été de 35 %, la réponse ayant duré en
moyenne 12 mois [37]. Dans le deuxième essai de phase II
(étude Crest 54 patients), le bortézomib était évalué à deux
posologies différentes chez des patients en échec après une ligne
de traitement [38]. Le taux de réponse a été de 38 %. L’essai
de phase III (étude Apex) était randomisé, prospectif et
multicentrique, et a comparé le bortézomib à la dexaméthasone chez
près de 670 patients en échec thérapeutique après une à trois
lignes de traitement [39]. Le délai sans progression a été
supérieur dans le bras bortézomib (5,7 mois versus
3,6 mois ; p < 0,001). Des données issues des études
Summit et Crest suggèrent par ailleurs que l’addition de
dexaméthasone au bortézomib peut être bénéfique chez des patients
dont la réponse au bortézomib n’est pas optimale [40].
Le thalidomide a fait l’objet de nombreux essais cliniques chez
des patients présentant un myélome multiple réfractaire ou en
rechute. Une récente revue de 42 essais cliniques ayant évalué le
thalidomide en monothérapie sur plus de 1 600 patients rapporte un
taux de réponse de l’ordre de 30 % (réponse partielle ou
complète) avec une survie globale de l’ordre de 14 mois
[41].
L’addition de dexaméthasone au thalidomide permet d’obtenir des
taux de réponse plus élevés, de l’ordre de 50 % [42]. Des
données issues d’essais de phase II rapportent des taux de réponse
supérieurs avec des triples associations
thalidomide-dexaméthasone-cyclophosphamide [43, 44].
L’efficacité du lénalidomide dans le myélome multiple
réfractaire ou en rechute repose sur deux études randomisées de
phase III versus placebo ayant comparé l’association
lénalidomide-dexaméthasone (Rev-Dex) à la dexaméthasone seule
(Dex). Les patients avaient reçu une à trois lignes de traitement
[45, 46]. Ces études ont été interrompues avant d’avoir recruté le
nombre de patients initialement prévu par le protocole à la suite
des résultats des analyses intermédiaires qui mettaient déjà en
évidence la supériorité du groupe avec le lénalidomide. Dans
l’étude nord-américaine conduite sur 354 patients, le taux de
réponse globale a été de 61 % dans le bras Lénalidomide-Dex et
de 23 % dans le bras Dex. Dans l’étude menée en Europe et en
Australie sur 351 patients, le taux de réponse a également été
supérieur pour Lénalidomide-Dex (58 % versus 22 %) ainsi
que le temps sans progression (15 mois dans l’essai
nord-américain et 13,3 mois dans l’essai Europe-Australie
versus 5,1 mois pour les bras Dex).
Sur la base des deux essais de phase III, le lénalidomide
(Revlimid®) a obtenu en juin 2006 une autorisation
de commercialisation par la Food and drug administration aux
États-Unis pour les patients avec un myélome multiple ayant reçu
préalablement au moins une ligne thérapeutique.
Thérapeutiques nouvelles ou d’avenir : mécanisme d’action,
optimisation thérapeutique, prévention de l’iatropathologie
Bortézomib
Le bortézomib (Velcade®, Janssen Cilag) [47-50] dispose
d’une autorisation de mise sur le marché dans le traitement du
myélome multiple en progression chez des patients ayant reçu au
moins un traitement antérieur et qui ont déjà bénéficié ou qui sont
inéligibles pour une greffe de moelle osseuse.
Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Il est
spécifiquement conçu pour inhiber l’activité chymotrypsine-like du
protéasome 26S des cellules des mammifères. Le protéasome 26S est
un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur
lesquelles est fixée l’ubiquitine. La voie ubiquitine-protéasome
joue un rôle essentiel dans l’organisation du renouvellement des
protéines spécifiques, maintenant ainsi l’homéostasie à l’intérieur
des cellules. L’inhibition du protéasome 26S empêche cette
protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à
l’intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la
cellule cancéreuse.
Le schéma posologique du bortézomib est de
1,3 mg/m2 en bolus intraveineux de 3 à 5 secondes à
J1, J4, J8 et J11 répété tous les 21 jours. Il est recommandé
que les patients en réponse complète confirmée reçoivent deux
cycles supplémentaires après confirmation de la réponse. Il est
également recommandé que les patients répondeurs, mais n’obtenant
pas une rémission complète, reçoivent un total de huit cycles de
traitement.
Les effets indésirables les plus fréquents du bortézomib sont
l’asthénie (grades I à III), les troubles digestifs à type de
nausées, vomissements, constipation, et diarrhées (jusqu’à grade
III), les thrombocytopénies (grades I à IV) et les neuropathies
périphériques. La fréquence de survenue des neuropathies est de
36 % tout grade dont 8 % de grade III-IV dans l’étude
Apex. Elles sont réversibles dans environ 50 % des cas. Elles
imposent une réduction posologique à 1 ou 0,7 mg/m2
voire un arrêt du traitement. Les neuropathies périphériques
peuvent être atténuées par la prise de gabapentine, amitryptiline
ou clonazépam.
Une couverture antivirale par aciclovir est parfois prescrite
suite à des réactivations de zona observées chez certains patients
dans l’étude Apex.
Il est également rapporté des hypotensions orthostatiques
(grades I à III) chez environ 10 % des patients nécessitant
une précaution d’emploi en cas de déshydratation ou de traitement
antihypertenseur associé. Ce risque de complication peut être
réduit par l’administration de sérum salé isotonique à chaque
injection de bortézomib.
Des complications pulmonaires (dyspnée, toux) parfois sévères
ont été observées.
D’après les données issues des études Summit et Crest, il semble
que la fréquence des effets indésirables soit majorée en cas
d’altération de la fonction rénale. Dans l’attente de données
pharmacocinétiques complémentaires, ce type de patient doit être
étroitement surveillé.
Thalidomide
Le thalidomide (Pharmion, France) [51-53] fait l’objet en France
d’une Autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte dans
les myélomes réfractaires et/ou en rechute après au moins une ligne
thérapeutique.
Le thalidomide a été initialement commercialisé dans les années
1950 comme traitement sédatif-hypnotique puis comme antiémétique
chez les femmes enceintes, avant d’être retiré du marché compte
tenu de ses effets tératogènes. Le rôle de l’angiogenèse dans la
physiopathologie du myélome multiple et la mise en évidence des
propriétés anti-angiogéniques du thalidomide ont conduit à la
réalisation d’essais cliniques avec ce médicament dans le
traitement du myélome multiple. Le mécanisme d’action à l’origine
des propriétés anti-inflammatoires, immunomodulatrices et
anti-angiogéniques, est notamment l’inhibition de la production du
TNFα, la stimulation des lymphocytes T et l’induction de sécrétions
d’INFγ et d’IL-2.
La posologie initiale recommandée est de 200 mg par jour
pendant 2 à 3 semaines puis peut être augmentée en fonction de
la tolérance et du niveau de réponse à 400 mg par jour. Il
n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients
présentant une insuffisance rénale.
Du fait de ses propriétés sédatives, le thalidomide est
susceptible d’induire somnolence et vertiges. Il est donc
recommandé de l’administrer le soir, une heure avant le coucher.
L’association de thalidomide avec des médicaments dépresseurs du
système nerveux central doit se faire avec précautions, compte tenu
de la majoration de la dépression centrale. La consommation
d’alcool est également déconseillée en raison de la majoration de
l’effet sédatif.
Le thalidomide est également responsable de neuropathies
périphériques sévères chez 10 à 60 % des patients selon les
séries, inconstamment réversibles et imposant une surveillance
neurologique.
Il est recommandé de rechercher la survenue de manifestations
cutanées de grades II-III (prurit, desquamation, éruptions
vésiculeuses…).
Des effets digestifs à type de nausées, vomissements et
constipation (grades I à IV) sont aussi fréquemment rapportés.
Ces effets indésirables surviennent souvent au début du
traitement, peuvent être réduits avec la diminution de la posologie
et sont réversibles à l’arrêt du traitement.
Parmi les effets indésirables de grades III-IV, le thalidomide
est également susceptible d’induire des accidents thromboemboliques
essentiellement veineux (phlébites, embolies pulmonaires).
L’incidence des thromboses veineuses profondes est de l’ordre de 1
à 3 % en cas de traitement par thalidomide seul, mais augmente
à environ 10 à 15 % en cas d’association au dexaméthasone, et
jusqu’à 25 % chez les patients traités par polychimiothérapie
incluant notamment la doxorubicine. Ce risque peut nécessiter la
mise en œuvre d’un traitement prophylactique.
Il convient enfin de rappeler que la grossesse est une
contre-indication absolue au traitement par thalidomide qui est le
médicament le plus tératogène actuellement connu. Ce traitement
impose des conditions de suivi et de délivrance très strictes à la
fois chez les hommes traités et les femmes en âge de procréer.
Lénalidomide
Le lénalidomide [54-57] est actuellement disponible en France dans
le cadre d’une ATU nominative dans le traitement du myélome
multiple en rechute ou réfractaire à tout traitement.
Ce dérivé structurel du thalidomide fait partie d’une nouvelle
classe thérapeutique appelée immunomodulateurs. Les médicaments de
la classe des immunomodulateurs, dont fait partie le lénalidomide,
sont plus puissants in vitro que le thalidomide, en particulier sur
leur effet inhibiteur du TNFα.
Le schéma posologique du lénalidomide est de 25 mg/j de J1
à J21 suivi d’une semaine sans traitement puis reprise à J28 pour
un nouveau cycle. Le traitement est poursuivi jusqu’à progression
tumorale.
Les effets indésirables les plus fréquemment décrits avec le
lénalidomide sont des troubles hématologiques à type de neutropénie
(de l’ordre de 40 % dont 15 % de grades III-IV dans les
essais), de thrombopénie (26 %) et plus rarement d’anémie
(9 %). Fatigue, faiblesse musculaire, neuropathie, anxiété,
insomnie et constipation ont été les effets non hématologiques les
plus fréquemment rapportés dans les essais, et pour la majorité
d’entre eux de grades I et II.
D’autres effets indésirables ont été décrits moins fréquemment.
Il s’agit de nausées, malaises, tremblements, vertiges, douleurs
abdominales, dyspnée et rash cutané.
Tout comme pour le thalidomide, il existe un risque de
complications thromboemboliques qui semble majoré lors de
l’association avec la dexaméthasone ou en cas d’utilisation
concomitante de médicaments tels que l’érythropoïétine. Ce type de
complication a été observé chez 15,3 et 8,5 % des patients
traités par l’association lénalidomide-dexaméthasone dans l’essai
américain et celui associant l’Europe-Australie respectivement
contre 3,5 et 4,5 % des patients traités par l’association
placebo-dexaméthasone. Certains auteurs recommandent un traitement
prophylactique systématique pour les patients recevant lénalidomide
et dexaméthasone comprenant au minimum de l’aspirine. Le recours
aux héparines de bas poids moléculaire peut également être envisagé
pour des patients recevant des doses élevées de dexaméthasone.
Les données actuelles sur le potentiel tératogène du
lénalidomide n’ont pas permis d’exclure totalement l’absence
d’effet tératogène du produit. Les conditions de surveillance et de
délivrance du lénalidomide suivent celles requises pour le
thalidomide.
Le lénalidomide étant principalement excrété par voie rénale,
les patients présentant une insuffisance rénale devront faire
l’objet d’une surveillance particulière et d’un ajustement des
doses en fonction de la clairance de la créatinine.
Conclusion
La prise en charge initiale de la maladie semble bien codifiée et
les traitements utilisés visent à obtenir la meilleure réponse le
plus longtemps possible. Selon l’âge du patient, elle repose sur
l’autogreffe de cellules souches ou des associations avec
melphalan-prednisone.
Le traitement des formes réfractaires ou en rechute a bénéficié
d’avancées importantes avec l’arrivée du thalidomide, du bortézomib
et dernièrement du lénalidomide. Des essais cliniques sont
actuellement en cours pour évaluer l’intérêt de ces nouvelles
molécules dans les stades précoces de la maladie ou en association.
Ces nouveaux médicaments peuvent être utilisés successivement et le
myélome pourrait devenir progressivement une maladie chronique.
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