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Prise en charge du myélome multiple : traitement standard et nouveautés thérapeutiques


Journal de Pharmacie Clinique. Volume 26, Numéro 1, 33-9, Janvier-Février-Mars 2007, Article original

DOI : 10.1684/jpc.2007.0033

Résumé   Summary  

Auteur(s) : X Armoiry, P Moreau, G Aulagner , Service pharmaceutique, Groupement hospitalier est, Hospices civils de Lyon, 28 avenue Doyen Lépine, 69500 Bron, Faculté de pharmacie, Université Henri Poincaré, Nancy, 5, rue Albert Lebrun, 54001 Nancy, Service d’hématologie clinique, CHU Hôtel-Dieu, 1, place Alexis Ricordeau, 44093 Nantes.

Résumé : Le myélome multiple est une hémopathie maligne grave caractérisée notamment par des atteintes osseuses. Pendant plusieurs décennies, la chimiothérapie orale associant melphalan et prednisone a constitué le traitement conventionnel de référence. Dans les années 1990, la chimiothérapie intensive avec autogreffe de cellules souches périphériques a montré une supériorité en terme de mortalité par rapport au traitement conventionnel. Le myélome multiple reste cependant une pathologie incurable. Récemment, de nouvelles molécules (thalidomide, bortézomib, lénalidomide) ont été intégrées dans la prise en charge des formes réfractaires ou en rechute et sont aussi en développement dans les formes nouvellement diagnostiquées. Nous présentons la prise en charge actuelle du myélome multiple et le développement clinique de ces traitements émergents.

Mots-clés : myélome multiple, chimiothérapie, transplantation de cellules souches

ARTICLE

Auteur(s) : X Armoiry1,2, P Moreau3, G Aulagner1,2

1Service pharmaceutique, Groupement hospitalier est, Hospices civils de Lyon, 28 avenue Doyen Lépine, 69500 Bron
2Faculté de pharmacie, Université Henri Poincaré, Nancy, 5, rue Albert Lebrun, 54001 Nancy
3Service d’hématologie clinique, CHU Hôtel-Dieu, 1, place Alexis Ricordeau, 44093 Nantes

Le myélome multiple ou maladie de Kahler est une hémopathie maligne grave d’étiologie inconnue. Elle est caractérisée par une prolifération de plasmocytes monoclonaux de la moelle osseuse [1]. Le diagnostic du myélome multiple se base principalement sur :
  • une infiltration médullaire par des plasmocytes supérieure à 10 % des cellules nucléées ;
  • des lésions osseuses caractéristiques visibles à la radiographie chez environ 80 % des patients ;
  • la présence d’une protéine monoclonale dans le sérum et/ou les urines.
Le myélome multiple représente 10 % des hémopathies malignes [2-4]. Son incidence annuelle en France varie entre 1 à 4 nouveaux cas pour 100 000 habitants [1]. L’âge médian des patients au moment du diagnostic est compris entre 63 et 70 ans [5], moins de 2 % des patients étant touchés avant l’âge de 40 ans [1, 6]. Le myélome multiple reste une pathologie incurable malgré les traitements. D’après la classification pronostique internationale ISS (International staging system), la médiane de survie est de l’ordre de 60 mois pour les stades I, 44 mois pour les stades II et 27 mois pour les stades III [7].Depuis plusieurs décennies, la chimiothérapie orale associant melphalan et prednisone constitue le traitement conventionnel de référence [8]. Cependant, l’intergroupe francophone du myélome (IFM) a montré qu’un traitement intensif avec autogreffe de cellules souches périphériques permettait de prolonger la survie en comparaison à la chimiothérapie conventionnelle chez les patients de moins de 65 ans [9]. L’intensification est aujourd’hui présente dans toutes les stratégies thérapeutiques des patients les plus jeunes [10, 11]. Récemment, de nouvelles molécules (thalidomide, bortézomib, lénalidomide) ont fait l’objet d’un développement clinique dans le traitement du myélome multiple.Notre objectif est de présenter les grandes lignes de traitement du myélome multiple en montrant la place actuelle de ces nouvelles thérapeutiques. Les traitements symptomatiques (antalgiques, biphosphonates, facteurs de croissance hématopoïétique) n’ont pas été envisagés dans ce travail.

Stratégies thérapeutiques dans la prise en charge du myélome multiple

Les patients présentant un myélome multiple symptomatique doivent être traités [2-6]. En revanche, des essais cliniques randomisés ont montré que le traitement des myélomes multiples asymptomatiques (Stade I de Salmon Durie) ne permettait pas d’améliorer la survie par rapport à un traitement au stade symptomatique [12, 13].

Traitement d’induction

Le traitement d’induction correspond au traitement initial utilisé chez un patient symptomatique dans le but d’obtenir une rémission. La rémission est dite complète en cas de disparition de la protéine monoclonale dans le sang et les urines d’une part, et de disparition de la plasmocytose médullaire d’autre part. La réponse au traitement est dite partielle lorsqu’il y a une régression d’au moins 50 % de la protéine monoclonale et de la plasmocytose médullaire.

Le traitement d’induction doit être différencié selon que le patient est candidat ou non à une autogreffe de cellules souches périphériques (ACSP).

Patients candidats à une chimiothérapie intensive avec ACSP

La plupart des patients nouvellement diagnostiqués et âgés de moins de 65 ans sont candidats à une chimiothérapie intensive avec ACSP. L’utilisation d’agents alkylants tels que le melphalan est à éviter avant le recueil de cellules souches en raison de leur myélotoxicité [14].

Traitement standard

Le traitement le plus utilisé est actuellement une chimiothérapie à base de dexaméthasone seule ou plus souvent associée à la vincristine et la doxorubicine (protocole VAD) [2-6]. L’association VAD permet d’obtenir un taux de réponse de l’ordre de 65 %, incluant 5 à 10 % de réponse complète et 50 à 55 % de réponse partielle [15]. Le schéma d’administration du protocole VAD est le suivant : vincristine 0,4 mg/j en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4, doxorubicine 9 mg/m2/j en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4, puis dexaméthasone per os 40 mg/j de J1 à J4, J9 à J12 puis J17 à J20, chaque cycle étant répété toutes les 4 semaines. L’ACSP sera proposée après une cytoréduction initiale par 3 à 4 cures mensuelles de VAD. Elle repose sur un traitement de chimiothérapie intensive à base de melphalan à haute dose.

Alternatives : nouveautés thérapeutiques/thérapeutiques d’avenir ou en cours d’évaluation

Le thalidomide (Pharmion, France) a été évalué dans les stades précoces de myélome multiple. Ainsi, un essai randomisé mené par l’Eastern cooperative oncology group (Ecog) a comparé l’association thalidomide-dexaméthasone (Thal-Dex) à la dexaméthasone chez plus de 200 patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et avant ACSP [16]. Le taux de réponse a été de 63 % dans le groupe Thal-Dex versus 41 % dans le groupe dexaméthasone seule, sans différence sur la qualité des cellules souches collectées ultérieurement. Cette efficacité est à pondérer en raison d’une plus grande toxicité dans le groupe Thal-Dex incluant en particulier des thromboses veineuses profondes (20 % versus 3 %). Sur la base de ces données, le thalidomide (Thalidomid®, Celgene Corporation) a obtenu aux États-Unis en mai 2006 une autorisation de commercialisation dans le traitement du myélome multiple nouvellement diagnostiqué.

Le bortézomib (Velcade®, Janssen Cilag) est également évalué dans les formes précoces de la pathologie. Un premier essai de phase II en monothérapie a montré un taux de réponse de l’ordre de 40 % [17]. Des résultats préliminaires d’autres études en association avec le dexaméthasone, les anthracyclines ou le thalidomide rapportent des taux de réponse globale supérieurs à 75 % [4]. Un essai randomisé conduit par l’IFM est en cours afin de comparer l’association bortézomib-dexaméthasone au régime VAD en première ligne [1].

Le lénalidomide (Revlimid®, Celgene Corporation) est également en cours de développement clinique dans les stades précoces. Un essai non comparatif de phase II évaluant l’association lénalidomide-dexaméthasone a montré un taux de réponse globale de 91 % avec une toxicité qui semblerait inférieure à celle observée avec l’association Thal-Dex [18]. Suite aux résultats encourageants de cette première étude, un essai randomisé de phase III a été initié comparant l’association lénalidomide-dexaméthasone hautes doses (12 jours par mois) par rapport à lénalidomide-dexaméthasone faibles doses (4 jours par mois) [19].

L’un des intérêts de cette molécule, tout comme le thalidomide, est d’être administré par voie orale. D’autres essais évaluant le lénalidomide en traitement d’induction sont actuellement en cours.

Patients non candidats à une chimiothérapie intensive avec ASCP

Traitement standard

Certains patients ne peuvent bénéficier d’une intensification par ACSP, en particulier en raison d’un âge trop élevé, de la présence de facteurs de comorbidité ou d’un état général altéré. Les diverses recommandations convergent pour proposer une chimiothérapie à base d’un agent alkylant. Le traitement de référence reste l’association par voie orale melphalan-prednisone (MP) appelée communément protocole Alexanian [8], permettant d’obtenir des taux de réponse partielle de l’ordre de 50 % avec très peu de réponses complètes après administration de la totalité des cures. Le schéma posologique recommandé est : melphalan à la dose de 0,15 à 0,25 mg/kg/j pendant 4 à 7 jours associé à prednisone 2 mg/kg/j, toutes les 4 à 6 semaines ; 12 cures sont au maximum programmées.

D’autres combinaisons d’agents alkylants peuvent être utilisées tel le protocole VBMCP associant vincristine-carmustine-melphalan-cyclophosphamide-prednisone dans les situations où une réduction tumorale rapide est nécessaire en cas d’insuffisance rénale ou de lésions osseuses multiples [2, 20].

Alternatives : nouveautés thérapeutiques/ thérapeutiques d’avenir ou en cours d’évaluation

D’autres combinaisons à l’association MP ont été évaluées. Dans un essai prospectif randomisé italien, l’association MP-thalidomide (MP-Thal) a été comparée avec MP chez 251 patients nouvellement diagnostiqués et âgés de 60 à 85 ans [21]. Les résultats sont en faveur de l’association MP-Thal sur le taux de réponse globale (76,0 % versus 47,6 %), complète (27,9 % versus 7,2 %) et le taux de survie sans progression à 2 ans (54 % versus 27 % ; p = 0,0006). Le taux de survie à 3 ans a été de 80 % dans le bras MP-Thal et 64 % dans le bras MP (p = 0,19).

Les effets indésirables de grade III et IV ont été plus fréquents dans le bras MP-Thal (48 % des patients versus 25 %) avec notamment des thromboses veineuses profondes, des neuropathies périphériques et de la constipation.

Un autre essai randomisé prospectif conduit par l’IFM a comparé MP-Thal à MP chez des patients âgés entre 65 et 75 ans [22]. MP-Thal a été supérieur à MP en terme de survie sans progression (28 mois versus 17 mois ; p < 0,0001) et de survie globale (54 mois versus 32 mois ; p = 0,0008).

Les conclusions de ces deux études sont que MP-Thal devrait être le traitement d’induction standard des patients non candidats à une ACSP.

D’autres essais sont en cours afin d’évaluer l’intérêt d’ajouter bortézomib ou lénalidomide à l’association MP.

Traitement intensif par greffe de cellules souches

Autogreffe de cellules souches périphériques (ACSP)

Simple autogreffe

Bien que non curative, la chimiothérapie intensive avec ACSP permet une augmentation du taux de réponse complète et prolonge la médiane de survie globale d’approximativement 12 mois [10] avec un taux de mortalité de 1 à 2 %.

Le régime de conditionnement standard avant ACSP est le melphalan utilisé à la dose de 200 mg/m2.

Il est en effet démontré que le régime associant melphalan (140 mg/m2) et irradiation corporelle totale (ICT) présentait une toxicité supérieure sans bénéfice en terme d’efficacité par rapport au melphalan à 200 mg/m2[23].

Le bénéfice en terme de survie d’un traitement intensif avec ACSP a clairement été démontré par des essais randomisés [9, 24-26].

Double autogreffe

La double autogreffe consiste à réaliser un deuxième traitement intensif 2 à 3 mois après une première autogreffe, cette dernière ayant permis ou non une rémission de la maladie. Le premier essai randomisé à comparer la simple à la double autogreffe a été conduit par l’IFM. La survie sans progression à 7 ans a été de 10 % pour la simple autogreffe contre 20 % pour la double autogreffe, avec un taux de survie à 7 ans de 21 et 42 % respectivement [27]. Ce bénéfice a également été retrouvé dans un autre essai randomisé mené en Italie [28].

D’après les données françaises et italiennes, il semble que le bénéfice d’une double autogreffe d’emblée concerne les patients chez lesquels une réponse complète ou quasi complète (définie par une réduction de plus de 90 % des protéines sériques) n’a pu être obtenue après la première autogreffe. Il est aujourd’hui recommandé de collecter suffisamment de cellules souches périphériques pour permettre la réalisation d’une deuxième autogreffe en cas de rechute après une première autogreffe [6].

Intensification avec allogreffe de cellules souches (allo-CSH)

Les avantages de l’allogreffe de cellules souches (allo-CSH) sont que le greffon n’est pas contaminé par des cellules tumorales et qu’un effet greffon contre myélome (GVM) a pu être démontré [29, 30]. Cependant, la réalisation de cette procédure est déjà limitée par la nécessité de disposer d’un donneur HLA compatible, et par la tolérance d’un tel traitement intensif habituellement réservé aux patients de moins de 50 ans. En pratique, seulement 5 à 10 % des patients sont candidats à une allo-CSH. Dans les années 1990, les résultats de l’allo-CSH se sont améliorés, en particulier grâce à une réduction de la mortalité toxique initiale, même si des décès liés à la greffe étaient encore observés dans 20 à 30 % des cas à 6 mois [31].

Ces dernières années, le concept d’allogreffe à conditionnement non myéloablatif appelé communément mini-allogreffe a été développé afin de bénéficier de l’effet GVM tout en diminuant la toxicité liée au conditionnement. Les résultats les plus prometteurs sont issus du suivi d’une cohorte de 31 patients présentant un myélome multiple à haut risque (nouvellement diagnostiqué ou en rechute et ayant reçu au moins une ACSP). La réalisation d’une mini-allogreffe a permis d’obtenir une rémission complète à 6 mois dans 61 % des cas [32]. L’avantage de cette procédure est que des patients de plus de 65 ans pourraient en bénéficier. Cependant, compte tenu du risque de survenue de complications immunologiques tardives, comme la réaction chronique du greffon contre l’hôte, cette approche reste en phase d’évaluation.

Traitement d’entretien

La prescription d’un traitement d’entretien afin d’accroître la qualité d’une réponse ou de la maintenir se pose principalement chez le sujet jeune. Interféron et prednisone ont donné des résultats discordants, mais d’autres approches incluant bortézomib et les immunomodulateurs sont à l’étude.

L’intérêt d’un traitement d’entretien par interféron alpha est controversé. Les résultats d’une méta-analyse publiée en 2001 [33] rapportent une légère augmentation de la survie globale à 3 ans sous interféron alpha (53 % versus 49 % ; p = 0,01). Récemment, un essai multicentrique n’a pas montré de bénéfices dans l’utilisation d’interféron, que ce soit sur la survie sans progression ou la survie globale [34].

En pratique, compte tenu des données d’évaluation clinique, du coût et de la toxicité du traitement, l’interféron alpha n’est pas utilisé en routine.

L’intérêt de la prednisone a été évalué en traitement d’entretien après chimiothérapie conventionnelle [35]. Les patients recevaient 50 mg ou 10 mg, la survie globale et la survie sans progression ont été améliorées dans le bras recevant 50 mg par jour. Il est cependant délicat d’extrapoler ces données dans la mesure où les patients inclus dans cette étude étaient initialement répondeurs aux glucocorticoïdes. Aucune donnée n’est par ailleurs disponible chez des patients ayant bénéficié d’un traitement initial par autogreffe de cellules souches périphériques.

De nouvelles approches pour les traitements d’entretien des myélomes multiples sont à l’étude. Dans l’essai prospectif randomisé IFM 99-02 [36], des patients recevaient après autogreffe de cellules souches périphériques un biphosphonate seul ou associé au thalidomide ou ne recevaient pas de traitement. Les résultats montrent à la fois une amélioration de la survie globale et de la survie sans progression dans le sous-groupe de patients recevant le thalidomide en entretien.

Le lénalidomide est également en cours d’évaluation en traitement d’entretien après autogreffe de cellules souches périphériques dans deux essais de phase III randomisés versus placebo conduits par l’IFM et le Cancer and leukemia Group B (CALGB).

Traitement du myélome multiple réfractaire ou en rechute

Un myélome est dit réfractaire lorsqu’un patient n’est pas répondeur dans les 6 mois qui suivent l’instauration d’un traitement. Le myélome est dit en rechute en cas de reprise tumorale apparaissant après une période de réponse obtenue sous traitement.

Malgré l’amélioration des résultats thérapeutiques en première ligne, tous les patients porteurs de myélome vont rechuter. Le traitement de rechute n’est pas standardisé et dépend de l’âge, du traitement initial et de la durée de la première réponse. Ce traitement de rechute peut reposer sur la reprise de la chimiothérapie initiale, sur l’utilisation de traitement intensif ou plus souvent sur l’utilisation de nouveaux agents (thalidomide, bortézomib ou lénalidomide). Les patients réfractaires sont également traités selon ces schémas.

Aujourd’hui, l’utilisation de nouveaux agents thérapeutiques est donc de plus en plus admise dans les myélomes multiples réfractaires ou en rechute, en particulier pour le bortézomib qui bénéficie d’une autorisation de mise sur le marché en première rechute.

Cette indication repose sur deux essais de phase II et une étude de phase III. Le premier essai de phase II était mené chez des patients en situation d’échec après au moins deux lignes de traitement (étude Summit sur 202 patients). Le taux de réponse globale rapporté a été de 35 %, la réponse ayant duré en moyenne 12 mois [37]. Dans le deuxième essai de phase II (étude Crest 54 patients), le bortézomib était évalué à deux posologies différentes chez des patients en échec après une ligne de traitement [38]. Le taux de réponse a été de 38 %. L’essai de phase III (étude Apex) était randomisé, prospectif et multicentrique, et a comparé le bortézomib à la dexaméthasone chez près de 670 patients en échec thérapeutique après une à trois lignes de traitement [39]. Le délai sans progression a été supérieur dans le bras bortézomib (5,7 mois versus 3,6 mois ; p < 0,001). Des données issues des études Summit et Crest suggèrent par ailleurs que l’addition de dexaméthasone au bortézomib peut être bénéfique chez des patients dont la réponse au bortézomib n’est pas optimale [40].

Le thalidomide a fait l’objet de nombreux essais cliniques chez des patients présentant un myélome multiple réfractaire ou en rechute. Une récente revue de 42 essais cliniques ayant évalué le thalidomide en monothérapie sur plus de 1 600 patients rapporte un taux de réponse de l’ordre de 30 % (réponse partielle ou complète) avec une survie globale de l’ordre de 14 mois [41].

L’addition de dexaméthasone au thalidomide permet d’obtenir des taux de réponse plus élevés, de l’ordre de 50 % [42]. Des données issues d’essais de phase II rapportent des taux de réponse supérieurs avec des triples associations thalidomide-dexaméthasone-cyclophosphamide [43, 44].

L’efficacité du lénalidomide dans le myélome multiple réfractaire ou en rechute repose sur deux études randomisées de phase III versus placebo ayant comparé l’association lénalidomide-dexaméthasone (Rev-Dex) à la dexaméthasone seule (Dex). Les patients avaient reçu une à trois lignes de traitement [45, 46]. Ces études ont été interrompues avant d’avoir recruté le nombre de patients initialement prévu par le protocole à la suite des résultats des analyses intermédiaires qui mettaient déjà en évidence la supériorité du groupe avec le lénalidomide. Dans l’étude nord-américaine conduite sur 354 patients, le taux de réponse globale a été de 61 % dans le bras Lénalidomide-Dex et de 23 % dans le bras Dex. Dans l’étude menée en Europe et en Australie sur 351 patients, le taux de réponse a également été supérieur pour Lénalidomide-Dex (58 % versus 22 %) ainsi que le temps sans progression (15 mois dans l’essai nord-américain et 13,3 mois dans l’essai Europe-Australie versus 5,1 mois pour les bras Dex).

Sur la base des deux essais de phase III, le lénalidomide (Revlimid®) a obtenu en juin 2006 une autorisation de commercialisation par la Food and drug administration aux États-Unis pour les patients avec un myélome multiple ayant reçu préalablement au moins une ligne thérapeutique.

Thérapeutiques nouvelles ou d’avenir : mécanisme d’action, optimisation thérapeutique, prévention de l’iatropathologie

Bortézomib

Le bortézomib (Velcade®, Janssen Cilag) [47-50] dispose d’une autorisation de mise sur le marché dans le traitement du myélome multiple en progression chez des patients ayant reçu au moins un traitement antérieur et qui ont déjà bénéficié ou qui sont inéligibles pour une greffe de moelle osseuse.

Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome. Il est spécifiquement conçu pour inhiber l’activité chymotrypsine-like du protéasome 26S des cellules des mammifères. Le protéasome 26S est un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l’ubiquitine. La voie ubiquitine-protéasome joue un rôle essentiel dans l’organisation du renouvellement des protéines spécifiques, maintenant ainsi l’homéostasie à l’intérieur des cellules. L’inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l’intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.

Le schéma posologique du bortézomib est de 1,3 mg/m2 en bolus intraveineux de 3 à 5 secondes à J1, J4, J8 et J11 répété tous les 21 jours. Il est recommandé que les patients en réponse complète confirmée reçoivent deux cycles supplémentaires après confirmation de la réponse. Il est également recommandé que les patients répondeurs, mais n’obtenant pas une rémission complète, reçoivent un total de huit cycles de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquents du bortézomib sont l’asthénie (grades I à III), les troubles digestifs à type de nausées, vomissements, constipation, et diarrhées (jusqu’à grade III), les thrombocytopénies (grades I à IV) et les neuropathies périphériques. La fréquence de survenue des neuropathies est de 36 % tout grade dont 8 % de grade III-IV dans l’étude Apex. Elles sont réversibles dans environ 50 % des cas. Elles imposent une réduction posologique à 1 ou 0,7 mg/m2 voire un arrêt du traitement. Les neuropathies périphériques peuvent être atténuées par la prise de gabapentine, amitryptiline ou clonazépam.

Une couverture antivirale par aciclovir est parfois prescrite suite à des réactivations de zona observées chez certains patients dans l’étude Apex.

Il est également rapporté des hypotensions orthostatiques (grades I à III) chez environ 10 % des patients nécessitant une précaution d’emploi en cas de déshydratation ou de traitement antihypertenseur associé. Ce risque de complication peut être réduit par l’administration de sérum salé isotonique à chaque injection de bortézomib.

Des complications pulmonaires (dyspnée, toux) parfois sévères ont été observées.

D’après les données issues des études Summit et Crest, il semble que la fréquence des effets indésirables soit majorée en cas d’altération de la fonction rénale. Dans l’attente de données pharmacocinétiques complémentaires, ce type de patient doit être étroitement surveillé.

Thalidomide

Le thalidomide (Pharmion, France) [51-53] fait l’objet en France d’une Autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte dans les myélomes réfractaires et/ou en rechute après au moins une ligne thérapeutique.

Le thalidomide a été initialement commercialisé dans les années 1950 comme traitement sédatif-hypnotique puis comme antiémétique chez les femmes enceintes, avant d’être retiré du marché compte tenu de ses effets tératogènes. Le rôle de l’angiogenèse dans la physiopathologie du myélome multiple et la mise en évidence des propriétés anti-angiogéniques du thalidomide ont conduit à la réalisation d’essais cliniques avec ce médicament dans le traitement du myélome multiple. Le mécanisme d’action à l’origine des propriétés anti-inflammatoires, immunomodulatrices et anti-angiogéniques, est notamment l’inhibition de la production du TNFα, la stimulation des lymphocytes T et l’induction de sécrétions d’INFγ et d’IL-2.

La posologie initiale recommandée est de 200 mg par jour pendant 2 à 3 semaines puis peut être augmentée en fonction de la tolérance et du niveau de réponse à 400 mg par jour. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Du fait de ses propriétés sédatives, le thalidomide est susceptible d’induire somnolence et vertiges. Il est donc recommandé de l’administrer le soir, une heure avant le coucher. L’association de thalidomide avec des médicaments dépresseurs du système nerveux central doit se faire avec précautions, compte tenu de la majoration de la dépression centrale. La consommation d’alcool est également déconseillée en raison de la majoration de l’effet sédatif.

Le thalidomide est également responsable de neuropathies périphériques sévères chez 10 à 60 % des patients selon les séries, inconstamment réversibles et imposant une surveillance neurologique.

Il est recommandé de rechercher la survenue de manifestations cutanées de grades II-III (prurit, desquamation, éruptions vésiculeuses…).

Des effets digestifs à type de nausées, vomissements et constipation (grades I à IV) sont aussi fréquemment rapportés.

Ces effets indésirables surviennent souvent au début du traitement, peuvent être réduits avec la diminution de la posologie et sont réversibles à l’arrêt du traitement.

Parmi les effets indésirables de grades III-IV, le thalidomide est également susceptible d’induire des accidents thromboemboliques essentiellement veineux (phlébites, embolies pulmonaires). L’incidence des thromboses veineuses profondes est de l’ordre de 1 à 3 % en cas de traitement par thalidomide seul, mais augmente à environ 10 à 15 % en cas d’association au dexaméthasone, et jusqu’à 25 % chez les patients traités par polychimiothérapie incluant notamment la doxorubicine. Ce risque peut nécessiter la mise en œuvre d’un traitement prophylactique.

Il convient enfin de rappeler que la grossesse est une contre-indication absolue au traitement par thalidomide qui est le médicament le plus tératogène actuellement connu. Ce traitement impose des conditions de suivi et de délivrance très strictes à la fois chez les hommes traités et les femmes en âge de procréer.

Lénalidomide

Le lénalidomide [54-57] est actuellement disponible en France dans le cadre d’une ATU nominative dans le traitement du myélome multiple en rechute ou réfractaire à tout traitement.

Ce dérivé structurel du thalidomide fait partie d’une nouvelle classe thérapeutique appelée immunomodulateurs. Les médicaments de la classe des immunomodulateurs, dont fait partie le lénalidomide, sont plus puissants in vitro que le thalidomide, en particulier sur leur effet inhibiteur du TNFα.

Le schéma posologique du lénalidomide est de 25 mg/j de J1 à J21 suivi d’une semaine sans traitement puis reprise à J28 pour un nouveau cycle. Le traitement est poursuivi jusqu’à progression tumorale.

Les effets indésirables les plus fréquemment décrits avec le lénalidomide sont des troubles hématologiques à type de neutropénie (de l’ordre de 40 % dont 15 % de grades III-IV dans les essais), de thrombopénie (26 %) et plus rarement d’anémie (9 %). Fatigue, faiblesse musculaire, neuropathie, anxiété, insomnie et constipation ont été les effets non hématologiques les plus fréquemment rapportés dans les essais, et pour la majorité d’entre eux de grades I et II.

D’autres effets indésirables ont été décrits moins fréquemment. Il s’agit de nausées, malaises, tremblements, vertiges, douleurs abdominales, dyspnée et rash cutané.

Tout comme pour le thalidomide, il existe un risque de complications thromboemboliques qui semble majoré lors de l’association avec la dexaméthasone ou en cas d’utilisation concomitante de médicaments tels que l’érythropoïétine. Ce type de complication a été observé chez 15,3 et 8,5 % des patients traités par l’association lénalidomide-dexaméthasone dans l’essai américain et celui associant l’Europe-Australie respectivement contre 3,5 et 4,5 % des patients traités par l’association placebo-dexaméthasone. Certains auteurs recommandent un traitement prophylactique systématique pour les patients recevant lénalidomide et dexaméthasone comprenant au minimum de l’aspirine. Le recours aux héparines de bas poids moléculaire peut également être envisagé pour des patients recevant des doses élevées de dexaméthasone.

Les données actuelles sur le potentiel tératogène du lénalidomide n’ont pas permis d’exclure totalement l’absence d’effet tératogène du produit. Les conditions de surveillance et de délivrance du lénalidomide suivent celles requises pour le thalidomide.

Le lénalidomide étant principalement excrété par voie rénale, les patients présentant une insuffisance rénale devront faire l’objet d’une surveillance particulière et d’un ajustement des doses en fonction de la clairance de la créatinine.

Conclusion

La prise en charge initiale de la maladie semble bien codifiée et les traitements utilisés visent à obtenir la meilleure réponse le plus longtemps possible. Selon l’âge du patient, elle repose sur l’autogreffe de cellules souches ou des associations avec melphalan-prednisone.

Le traitement des formes réfractaires ou en rechute a bénéficié d’avancées importantes avec l’arrivée du thalidomide, du bortézomib et dernièrement du lénalidomide. Des essais cliniques sont actuellement en cours pour évaluer l’intérêt de ces nouvelles molécules dans les stades précoces de la maladie ou en association. Ces nouveaux médicaments peuvent être utilisés successivement et le myélome pourrait devenir progressivement une maladie chronique.

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