ARTICLE
Auteur(s) : Florence
Cymbalista
Hôpital Avicenne, Université Paris XIII, 125 route de
Stalingrad, 93009 Bobigny Cedex
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une hémopathie difficile
à prendre en charge sur le plan thérapeutique pour deux raisons
majeures :
- – Son évolution clinique est très variable, depuis une
maladie indolente compatible avec une espérance de vie normale sans
traitement, jusqu’à une maladie mortelle en moins de 3 ans
quelle que soit la chimiothérapie utilisée ;
- – L’absence d’apoptose est le mécanisme principal
d’accumulation des cellules malignes, présent chez tous les
patients, suggérant que la chimiothérapie conventionnelle pourrait
avoir une efficacité plus limitée que dans d’autres hémopathies
plus prolifératives.
Comme décrit dans les chapitres précédents, l’association des
chimiothérapies conventionnelles avec des anticorps monoclonaux
permet d’augmenter la durée de réponse aux traitements, mais la LLC
reste à ce jour une maladie incurable par la chimiothérapie [1]. De
nombreuses études ont donc testés l’efficacité de différentes
molécules sur les cellules de LLC in vitro, d’autant que ces
cellules sont accessibles en grand nombre dans le sang circulant.
Ces composés entraînent souvent une apoptose in vitro, mais cette
apoptose n’est pas le garant de leur efficacité in vivo, et ne
préjuge évidemment pas de leur toxicité. Ainsi, peu de molécules
sont arrivées jusqu’au stade des essais thérapeutiques.Les
développements actuels des chimiothérapies tentent le plus souvent
de suivre un rationnel physiopathologique, d’avoir une action plus
ciblée sur les cellules malignes ou d’agir sur le
microenvironnement tumoral [2]. Nous envisagerons donc les
nouvelles drogues sous cet angle.
Nouvelles thérapeutiques dirigées contre l’ensemble de la
population cellulaire
Celles-ci sont de trois types suivant leur cible cellulaire :
les anticorps monoclonaux ciblent les protéines de surface, les
oligonucléotides antisens l’ARN, et les molécules chimiques les
protéines, le plus souvent intracellulaires.
Anticorps monoclonaux dirigés contre les molécules de
surface
Les cellules de LLC ont un phénotype particulier qui a suscité des
tentatives d’utilisation d’anticorps monoclonaux dirigés contre les
antigènes de surface des cellules leucémiques. De façon logique,
des essais avaient été tentés avec des anticorps anti-CD5.
Malheureusement ceux-ci ont dû être abandonnés en raison de leur
toxicité [3]. Comme décrit précédemment, les anticorps monoclonaux
dirigés contre le CD20, bien que le CD20 soit très faiblement
exprimé à la surface des cellules de LLC, ont une efficacité
certaine. De même l’anti-CD52, bien que non spécifique des
lymphocytes B, constitue un progrès thérapeutique dans la LLC [1,
4, 5].
Les cellules de LLC expriment le CD23, le récepteur de faible
affinité aux IgE. Un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le
CD23 (IDEC-152 - lumiliximab) a été développé. Celui-ci entraîne
une réaction d’ADCC par fixation sur le FcγRI et RII et semble
avoir une synergie avec le rituximab. Vingt-cinq patients ayant
reçu au moins trois lignes de traitements antérieurs, ont été
traités par cet anticorps au cours d’une phase I/II. La tolérance a
été correcte et chez 24/25 patients, une réduction de la
lymphocytose a été observée, ainsi qu’une réduction du volume
ganglionnaire chez certains [6]. Cet anticorps est actuellement en
cours d’étude en association avec fludarabine, endoxan et
rituximab.
La chaîne α de HLADR, présente sur les cellules B et les
monocytes normaux et pathologiques, a également été utilisée comme
épitope pour développer un anticorps monoclonal. Il s’agit de
l’apolizumab (HU1D10 – anti-MHC II). L’apolizumab peut induire
l’apoptose dans les cellules de lymphome et de LLC in vitro.
Parallèlement à cette apoptose, l’existence d’une phosphorylation
soutenue d’Akt observée in vivo chez des patients traités suggère
que l’apolizumab pourrait également soutenir la survie cellulaire
[7]. Un essai clinique de phase I/II chez des patients atteints de
LLC réfractaires ou en rechute a permis de déterminer la dose
maximale tolérée. Compte tenu du double effet sur l’apoptose et la
survie, cet anticorps monoclonal sera testé en association avec une
chimiothérapie.
Molécules proapoptotiques
Les membres antiapoptotiques de la famille Bcl-2 sont surexprimés
dans la LLC et constituent de bonnes cibles thérapeutiques
potentielles. Oblimersen est un oligonucléotide antisens dirigé
contre Bcl-2 [8]. Un essai thérapeutique de phase I/II a été publié
dans la LLC. La tolérance a été limitée par la survenue d’un
syndrome de relargage de cytokines. Sur 26 cas de LLC de stade
avancé, et précédemment traitées, une réponse partielle a été
obtenue dans 2 cas [9]. Une étude de phase II en association avec
fludarabine et rituximab a débuté aux États-Unis.
L’efficacité limitée d’un antisens anti-Bcl-2 peut s’expliquer
par le fait que celui-ci ne cible qu’un membre d’une famille de
gènes.
Parmi les molécules chimiques proapoptotiques, la voie des BH3
mimétiques en cours de développement semble prometteuse [10].
Ceux-ci, mimant le domaine actif des protéines proapoptotiques,
permettent de piéger les molécules antiapoptotiques, et non un
membre de la famille seulement, autorisant ainsi l’oligomérisation
des molécules proapoptotiques et leur activité. Un essai de phase I
avec la molécule GX15-070 a été présenté à l’ASH l’année dernière
et une phase II est en cours.
Plusieurs autres voies d’apoptose sont actuellement ciblées par
des molécules chimiques. FLIP, formation de l’apoptotsome,
activation des caspases. Ces molécules n’ont pas encore fait
l’objet d’études cliniques publiées mais semblent prometteuses.
Enfin, une exposition prolongée au CD40-ligand (CD154) est
capable d’augmenter l’expression de Fas à la surface des cellules
restaurant ainsi la sensibilité à Fas ligand, permettant de rendre
les cellules de LLC sensibles à la cytotoxicité des lymphocytes T
activés et de faire exprimer plusieurs autres molécules
proapoptotiques dans les cellules de LLC [11]. Ces observations ont
mené au développement d’essais de phase I/II actuellement en cours
avec injection de cellules autologues transduites avec un
adénovirus recombinant CD154. Des réponses sanguines et
ganglionnaires, parfois prolongées, sont observées après ces
injections.
Autres molécules
Les inhibiteurs des histones déacétylases, notamment le
depsipeptide (FK228), ont une grande efficacité in vitro sur les
cellules de LLC. Le depsipeptide induit l’acétylation des histones
H3 et H4. Il induit l’apoptose des cellules de LLC de façon
caspase-dépendante, par le biais d’une diminution de l’expression
de FLIP, et d’un clivage de p27kip1 [12]. Un essai de phase II dans
la LLC a montré son efficacité en monothérapie, mais son
développement est actuellement limité par la toxicité cardiaque et
les signes généraux induits [13].
Molécules ciblant la population proliférative
Le flavopiridol, d’abord considéré comme un inhibiteur des cdk,
s’est avéré un inhibiteur de l’élongation, réduisant la synthèse de
l’ARN. Cet effet provoque la diminution de l’expression des
molécules proapoptotiques de demi-vie courte, et provoque une
apoptose violente in vitro, indépendante de la p53 [14]. Le premier
essai de phase II utilisant du flavopiridol prévoyait des
perfusions continues et n’a pas eu d’efficacité thérapeutique [15].
En revanche, un essai est en cours sous forme de bolus, donnant des
résultats plus prometteurs [16].
La bryostatine module l’activité de la PKC, mais provoque
également l’activation de molécules antiapoptotiques [17]. Ce n’est
donc pas un agent susceptible d’avoir une efficacité en
monothérapie. Par contre, son association avec des chimiothérapies
et avec le rituximab est actuellement testée [18].
L’inhibition de la molécule chaperone hsp-90 est une approche
également prometteuse dans la LLC. En effet, des travaux récents
montrent l’implication de hsp-90 dans la stabilisation de la
protéine ZAP-70 [19]. Il semble que l’affinité de hsp-90 activée
pour les inhibiteurs chimiques type geldanamycine (17AAG) soit
augmentée dans les cellules de LLC ZAP-70+ tandis qu’elle est
faible dans les lymphocytes T normaux. Des études in vitro
suggèrent en effet que les cellules de LLC sont plus sensibles à
ces inhibiteurs que les cellules T normales. Il semble exister une
synergie avec l’apoptose induite par la fludarabine. Enfin, la
geldanamycine aurait un effet cytoprotecteur sur les cellules CD34+
qui serait également bénéfique dans la LLC. Il n’y a pas encore à
ce jour d’essai thérapeutique publié.
Molécules ciblant le microenvironnement
Molécules antiangiogéniques
Les cellules de LLC expriment les trois récepteurs VEGF et il
semble que le VEGF soit un facteur de croissance autocrine de ces
cellules en dehors de son effet proangiogénique [20]. Plusieurs
inhibiteurs du VEGF sont actuellement en phase clinique dans
diverses pathologies malignes. La plus grande famille de molécules
anti-VEGF actuellement utilisée est celle de la thalidomide et de
ses dérivés, tels le lénalidomide. In vivo, l’efficacité de la
thalidomide seule est modérée mais celle-ci a été testée chez des
patients en rechute ou réfractaires ; son effet semble
augmentée par son association à la fludarabine [21]. Le
lénalidomide.est un composé moins toxique et plus puissant. Les
résultats d’une première étude a été présentée à l’ASH en 2005 et
montre chez des patients réfractaires et en rechute, plus de
50 % de réponse, avec 15 % de réponses cliniques
complètes [22]. Un protocole de phase II comportant deux modalités
d’administration en monothérapie va bientôt débuter aux États-Unis
et en Europe, auquel la France participe. Si les résultats sont
encourageants, ce protocole devrait être suivi de protocole de
phase III combinant lénalidomide et fludarabine et/ou rituximab.
D’autres molécules anti-VEGF sont également disponibles telles
le bevacizumab [23], anticorps dirigé contre le VEGFR et deux
autres inhibiteurs chimiques dirigé contre le VEGFR, le sorafenid
et l’AZD 2171 [24].
Immunothérapie
Les lymphocytes T sont également des acteurs majeurs du
microenvironnement. Les méthodes de stimulation et d’amplification
des lymphocytes T et la vaccination font partie des nouvelles voies
thérapeutiques prometteuses.
Conclusion
Les connaissances récemment acquises grâce aux études génomiques et
à l’utilisation des nouveaux facteurs pronostiques ont permis de
rapprocher la LLC des autres hémopathies malignes en montrant
l’importance du pool prolifératif dans son évolutivité. Des
thérapeutiques plus ciblées sont maintenant concevables. Un nombre
croissant de nouvelles molécules sont synthétisées et certaines
d’entre elles ont déjà montré une efficacité in vivo chez des
patients ayant une maladie évolutive et parfois réfractaire,
ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques
prometteuses.
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