ARTICLE
Auteur(s) : Hélène Merle-Béral
Service d’hématologie biologique, groupe hospitalier
Pitié-Salpêtrière, 47-83 bd de l’Hôpital, 75651 Paris Cedex 13
En dépit des considérables avancées dans le décryptage des
mécanismes intimes du fonctionnement de la cellule leucémique, la
leucémie lymphoïde chronique (LLC) reste une maladie mystérieuse.
Le concept de maladie accumulative de cellules B fixées en stade
G0/G1 du cycle cellulaire, qui serait liée à un trouble de
l’apoptose, est rapidement apparu un peu simpliste devant
l’émergence de multiples interrogations. En effet, outre
l’incapacité à définir la nature de ce défaut, l’évidence d’une
évolution clonale traduisant une part proliférative de la
population leucémique, la sensibilité des cellules aux signaux
délivrés par le micro-environnement et enfin la multiplicité des
évolutions cliniques supposent des mécanismes intriqués et
infiniment plus complexes que ceux qui avaient été initialement
décrits [1-3].La LLC, la plus commune des hémopathies B dans le
monde occidental, de comportement clinique très hétérogène, est
caractérisée par l’accumulation des cellules B monoclonales CD5+
dans le sang, la moelle et les organes hématopoïétiques. L’étude du
récepteur pour l’antigène (BCR) a fourni d’importants indices pour
comprendre les mécanismes qui pourraient être à l’origine des
différentes présentations cliniques de la maladie, en particulier
la présence de mutations somatiques au niveau des gènes codants
pour la région variable des chaînes lourdes des immunoglobulines
(IgVH) qui est un puissant marqueur de pronostic [4-6]. L’existence
de ces mutations somatiques qui reflètent le stade de maturation de
la cellule stimulée par l’antigène au sein des centres germinatifs,
la nature de l’antigène en cause, son mode d’action via le BCR et
la persistance de son rôle potentiellement activateur au cours de
l’évolution de la maladie peuvent peut-être s’expliquer, au moins
en partie, par la présence de la protéine associée à la chaîne ζ
(ZAP 70) et la présence du marqueur d’activation CD38 [7-9].Il a
été proposé que les différents niveaux d’anergie observés dans la
maladie et qui sont influencés par le stade de maturation de la
cellule B, ainsi que la nature de l’antigène qui la stimule, sont
dépendants des signaux de prolifération/survie liés à la
stimulation antigénique du BCR dans des environnements spécifiques.
Nous envisagerons successivement les mécanismes de l’apoptose et de
la prolifération des cellules de la LLC, les facteurs qui les
contrôlent en particulier les signaux du micro-environnement, et
enfin nous évoquerons le rôle du BCR dans ces mécanismes.
Résistance à l’apoptose
Il est admis que, dans la LLC, il existe une dérégulation de
l’apoptose documentée par des altérations génétiques et des
changements dans l’expression de nombreux régulateurs apoptotiques
[10-12].
Il existe deux voies principales d’apoptose (( figure 1 ))
convergeant sur les caspases qui représentent les effecteurs clés
de l’exécution de la cascade apoptotique. La voie intrinsèque est
activée par un large spectre de signaux tels l’irradiation, les
drogues cytotoxiques, les stress cellulaires et la privation de
facteurs de croissance. Elle implique la libération, à partir de la
mitochondrie, de protéines incluant le cytochrome c qui va s’unir à
la protéine cytosolique APAF-1, l’ensemble provoquant l’activation
de la caspase 9 qui elle-même entraîne une cascade d’activations de
caspases jusqu’à l’étape de la caspase effectrice (la caspase 3),
aboutissant ainsi aux changements morphologiques et biochimiques
qui définissent l’apoptose. La voie extrinsèque est activée par des
récepteurs de mort, membres de la famille TNF présents à la surface
cellulaire mais possédant un domaine de mort commun
intracytoplasmique (DD). Ces récepteurs, dont le plus connu est la
molécule Fas (CD95), déclenchent directement la cascade des
caspases à partir de la caspase 8 qui va se lier à la protéine FA
(DD) et entraîner l’apoptose. Dans la LLC, c’est essentiellement
l’activation de la caspase 9 (voie intrinsèque) qui est en
cause.
Les molécules de la famille Bcl-2 peuvent agir comme des
activateurs ou des inhibiteurs de l’apoptose. Elles sont
caractérisées par la présence de 1 à 4 séquences courtes comportant
moins de 20 acides aminés, appelés domaine BH (Bcl-2 homologie).
Plus de 20 membres ont été identifiés et sont classés en trois
sous-familles (( figure 2 )) : le
sous-groupe antiapoptotique : Bcl-2, BclXL et Mcl-1
qui contiennent 4 domaines BH (BH1-BH4) ; le groupe des
protéines pro-apoptotiques telles que Bax, Bak et Bok contenant 3
domaines BH (BH1-BH3) ; le troisième groupe de protéines
pro-apoptotiques telles que Bim, Bad et Bid contenant seulement un
domaine BH3. C’est l’expression relative de l’activité de ces
protéines de la famille Bcl-2 qui va déterminer de façon critique
la sensibilité à l’apoptose. La coordination de ces fonctions n’est
pas clairement connue mais une cible clé apparaît être la
libération par la mitochondrie du cytochrome c et par là,
l’activation de la cascade des caspases [13].
S’il est admis que le défaut d’apoptose dans la LLC est une des
composantes majeures de la dérégulation de l’homéostasie de la
cellule B normale, la question critique est de savoir si cette
résistance à l’apoptose est autonome (par exemple, s’il y a des
altérations génétiques ou épigénétiques des régulateurs de
l’apoptose à l’intérieur de la cellule leucémique) ou si ces
mécanismes de résistance sont liés à des signaux de l’environnement
reçus par la cellule leucémique [13]. L’apoptose spontanée rapide
des cellules de la LLC observée lorsqu’elles sont cultivées ex vivo
conduirait à penser que l’environnement joue un rôle important dans
ces mécanismes.
Cependant, cette explication n’est pas satisfaisante puisque, si
l’on considère le modèle du lymphome folliculaire qui possède la
translocation t(14;18) qui lui confère une hyperexpression de Bcl-2
et par conséquent une résistance constitutive à l’apoptose, on
observe que les cellules lymphomateuses cultivées ex vivo sont
capables d’entrer en apoptose [14]. Une des caractéristiques de la
cellule de LLC est l’hyperexpression de la protéine Bcl-2 dont le
mécanisme reste à éclaircir. Dans la majorité des cas, la région du
promoteur est hypométhylée [15], ce qui peut contribuer à une
augmentation de la transcription de la protéine Bcl-2, mais il
n’est pas clairement expliqué si ce phénomène est acquis durant la
leucémogenèse ou si la LLC a son origine à partir de cellules
hyperexprimant cette protéine.
Bien que cette question soit non résolue, l’expression de Bcl-2
et de Bax, et peut-être plus significativement l’expression
relative de leurs antagonistes fonctionnels, représentent une
variable importante dans la LLC. La variation individuelle du
rapport Bcl-2/Bax corrèle avec l’apoptose et l’évolution
clinique : une diminution de ce rapport est associée à une
augmentation de la sensibilité aux drogues cytotoxiques in vitro et
une meilleure réponse des patients à la chimiothérapie. De plus,
des expériences utilisant des oligonucléotides antisens et qui
interfèrent spécifiquement avec l’expression de Bcl-2, augmentent
l’apoptose spontanée et la sensibilité au Chloraminophène et à
l’inverse, des expériences avec un oligonucléotide anti-Bax
retardent l’apoptose spontanée. En revanche, il est à noter que la
variation de la susceptibilité à l’apoptose et de l’expression des
protéines de régulation de la famille Bcl-2 ne corrèle de façon
significative ni avec le stade clinique ni avec les deux sous-types
de la maladie identifiés selon l’état mutationnel des gènes IgVH
[16-18].
Des altérations de la séquence dans le promoteur de Bax
contribuent à diminuer l’expression de la protéine dans quelques
cas de LLC et il a été montré qu’un polymorphisme hétérozygote
était présent dans 69 % des LLC, tous stades confondus, et
qu’il était lié à la progression vers un stade clinique avancé et
un échec à obtenir la rémission complète [14-20]. Des travaux
récents ont rapporté un rôle important dans la LLC pour une autre
protéine de la famille Bcl-2, Mcl-1, où son expression est
significativement associée à un échec d’obtention de la rémission
après chimiothérapie. Une des caractéristiques de Mcl-1 est sa
régulation rapide et on pense qu’il joue un rôle fondamental dans
la régulation de l’apoptose en réponse aux stimuli
environnementaux. L’identification récente des petites insertions
séquentielles dans le promoteur du gène Mcl-1 d’une sous-population
de LLC confirme le rôle important que joue Mcl-1 dans la LLC, la
présence de ces insertions corrélée avec une expression élevée de
Mcl-1 étant associée à une progression rapide de la maladie et de
façon encore significative à une plus courte survie. Ces insertions
étant le plus souvent retrouvées chez des patients CD38-, leur
présence suggère qu’elle peut représenter un sous-groupe de mauvais
pronostic au sein d’un groupe avec un pronostic relativement
favorable [21, 22].
Les microRNAs, nouvelle classe de gènes non codants impliqués
dans la tumorogenèse humaine et récemment décrits [23] apportent
une réponse au moins partielle au mécanisme de l’hyperexpression de
Bcl-2. En effet, C. Croce et son équipe ont montré que deux
microRNAs, miR-15a et miR-16-1, situés au locus 13q14.3, sont
délétés ou hypoexprimés dans la majorité des LLC et qu’ils régulent
négativement Bcl-2 au niveau post-transcriptionnel avec une
importante conséquence fonctionnelle : l’activation de la voie
intrinsèque de l’apoptose [24, 25].
La présence d’un haut niveau d’expression de Bcl-2 chez la
majorité des patients, associée à des dérégulations des protéines
de la même famille et les altérations génétiques de Mcl-1 dans une
sous-population contribuent à attribuer un rôle majeur à leur
dysfonctionnement dans la LLC. Toutefois, il est important de
considérer que d’autres régulateurs classiques de l’apoptose tels
la P53 et ATM sont aussi altérés dans les cellules leucémiques [26,
27].
Prolifération
Si un dysfonctionnement des mécanismes de l’apoptose est observé
chez tous les patients atteints de LLC, plusieurs arguments
témoignent qu’il existe une part proliférative dans la population
leucémique qui se traduit par la variabilité des présentations
cliniques et une hétérogénéité des marqueurs biologiques qui lui
sont reliés et qui ont aussi une valeur pronostique : le temps
de doublement de la lymphocytose, l’augmentation du taux sérique de
la thymidine kinase et du CD23 soluble, la présence de marqueurs
d’activation à la surface cellulaire en particulier le CD38,
l’expression de la protéine ZAP-70.
Le compartiment prolifératif, localisé dans la moelle et dans
les ganglions au sein des centres de prolifération ou
pseudofollicules, a pu être mis en évidence et quantifié par des
études in vivo utilisant en particulier des techniques de marquage
avec l’eau deutériée (2H2O) [28]. Ces études
ont révélé que les cellules de LLC sont plus dynamiques que ce qui
avait été initialement décrit. En effet, le taux de croissance
compris entre 0,1 à plus de 1 % du clone par jour, conduit à
évaluer que 109 à 1010 nouvelles cellules
leucémiques sont fabriquées par jour pour un patient qui a
approximativement 1012 cellules leucémiques. Ces taux de
division cellulaire sont suffisants pour permettre l’apparition de
nouveaux clones. En effet, il y a une association entre un taux de
croissance cellulaire actif et une maladie rapidement progressive.
Le taux de croissance des cellules leucémiques est par conséquent
plus significatif cliniquement que la numération des lymphocytes du
sang ou l’examen clinique car la lymphocytose périphérique est le
reflet de la capacité proliférative des cellules leucémiques et
leur potentiel à promouvoir les lésions du DNA alors que la taille
du ganglion et de la rate à l’examen clinique est le résultat de la
balance entre prolifération et mort cellulaire. Ces découvertes
peuvent expliquer pourquoi les télomères, qui protègent les
terminaisons des chromosomes, peuvent être raccourcis à chaque
division cellulaire et sont plus petits chez les patients
appartenants aux sous-groupes de LLC avec des évolutions
péjoratives [26].
Rôle du microenvironnement
Les signaux qui sont délivrés par le contact direct de cellule à
cellule ou par des facteurs solubles et qui peuvent survenir ou non
en même temps que l’engagement du BCR favorisent probablement la
croissance des cellules B [29, 30]. La résistance à l’apoptose in
vivo qui définit la maladie et à l’inverse l’augmentation de
l’apoptose spontanée lorsque les cellules sont cultivées ex vivo
impliquent que ces cellules ont perdu des facteurs nécessaires à
leur survie. Les cellules leucémiques possèdent à leur surface le
récepteur de chemokine CXCR4 (CD184) dont le ligand CXCL12/SDF-1,
secrété par les cellules stromales de la moelle et les cellules
nurse-like dérivées des monocytes du sang, leur permet d’échapper à
l’apoptose par contact direct de cellule à cellule [31].
De la même manière, l’interaction du CD38 à la surface de la
cellule B et de son ligand naturel le CD31 exprimé par les mêmes
cellules du microenvironnement, favorise la croissance de la
population leucémique, d’autant plus que le contact de ces deux
molécules entraîne l’expression du récepteur CD100, une
sémaphorine impliquée dans le maintien de la croissance cellulaire
des cellules proliférantes [32, 33]. Les cellules de LLC expriment
aussi à leur surface le CD40 qui, sous l’action de son ligand
spécifique (CD40L/CD154), secrété par les cellules T CD4 activées,
vont déclencher la synthèse de la survivine, molécule inhibitrice
de l’apoptose. Ainsi, la stimulation du CD40 qui appartient à la
famille des récepteurs du TNF, contribue à protéger les cellules de
LLC de l’apoptose et à favoriser leur prolifération [34]. Ces
phénomènes qui favorisent la croissance cellulaire surviennent
préférentiellement dans les pseudo-follicules ou centres de
croissance ganglionnaires et médullaires, ce qui peut être mis en
évidence par l’expression du marqueur des cellules en cycle Ki-67
par les cellules leucémiques dans ces sites. Un autre mécanisme de
survie des cellules leucémiques qui a été proposé est l’induction
de Mcl-1 par les cellules folliculaires dendritiques via le CD44
[35]. D’autres cytokines qui peuvent être augmentées dans la LLC
contribuent à la survie et/ou la prolifération du clone leucémique,
en particulier l’IL4, le VEGF, et un facteur de croissance
spécifique des cellules, B APRIL [36-38]. Le rôle promoteur du
microenvironnement est visualisé sur la ( figure 3 ).
Rôle de la stimulation antigénique à partir du récepteur pour
l’antigène (BCR)
De nouvelles données suggèrent que la stimulation antigénique, en
parallèle avec les interactions des cellules accessoires et des
cytokines, est un facteur de promotion qui entraîne la
prolifération des cellules de LLC et qui permet d’éviter l’apoptose
(( figure 3
)). Ses effets peuvent varier dans les sous-groupes de LLC et
aboutir à des évolutions cliniques différentes.
Les BCR des cellules de LLC des divers patients sont souvent
structurellement très proches, suggérant que les antigènes qui
lient ces récepteurs sont semblables et sont déterminants dans la
pathogenèse de la maladie. Ces ressemblances font supposer qu’un
nombre limité d’antigènes est capable d’induire la division des
cellules leucémiques en augmentant la fréquence de survenue de
mutations du DNA. Ces antigènes restent encore inconnus mais il est
possible que des virus latents ou des bactéries commensales
activent répétitivement des clones de cellules B particuliers par
leur BCR ; la LLC serait la conséquence directe ou indirecte
d’infections spécifiques et serait entretenue par elles d’une
manière semblable à ce qui a été décrit pour les lymphomes
gastriques qui évoluent en réponse à l’Helicobacter pylori.
Alternativement, des antigènes de l’environnement ou des
autoantigènes pourraient entraîner une expansion clonale car les
LLC ont fréquemment des récepteurs polyréactifs qui lient des
antigènes multiples incluant les autoantigènes, permettant la
stimulation simultanée par des autoantigènes et des antigènes
microbiens.
De plus, l’antigène peut ne pas être nécessaire pour la
persistance de l’expansion clonale et une stimulation indépendante
de l’antigène pourrait survenir à travers le BCR en raison d’une
autre lésion génétique. Les conséquences de la traduction du signal
via le BCR sont inattendues. En effet, une fois que la traduction
du signal est initiée, le lymphocyte B va progresser dans le cycle
cellulaire ou mourir. Le lien avec l’IgM de surface peut provoquer
ou inhiber l’apoptose alors que le lien avec l’IgD aboutit toujours
à l’inhibition de l’apoptose. En conséquence, l’évolution finale de
la cellule leucémique individuelle dépendra de la balance entre les
signaux médiés par les deux molécules [29-39].
Conclusion
Il existe dans la LLC un défaut constitutif de l’apoptose,
principalement de la voie intrinsèque, via une dérégulation de
l’expression et du fonctionnement des molécules de la famille
Bcl-2. Des signaux de stimulation et de croissance venant de
l’environnement des cellules de LLC leur permettent d’éviter
l’apoptose et de proliférer. Ces signaux sont délivrés par le BCR,
les récepteurs pour les cytokines ou les chemokines et leurs
ligands, lors de contacts directs avec des cellules accessoires ou
stromales. Les effets sur la croissance les plus importants médiés
par le BCR apparaissent survenir dans les cas où le récepteur est
stimulé par des autoantigènes et garde la capacité de transmettre
les signaux au noyau cellulaire, c’est-à-dire le plus souvent les
récepteurs avec des gènes IgVH non mutés. Ce modèle exclut que le
défaut de l’apoptose intrinsèque soit présent dans tous les
éléments du clone leucémique. Si la division cellulaire est
continue, qu’elle soit facilitée ou non par des signaux externes,
le niveau de renouvellement de la cellule leucémique in vivo peut
suffire à promouvoir le développement et l’émergence de sous-clones
avec de nouvelles lésions génétiques et une augmentation de la
croissance.
Références
1 Caligaris-Cappio F, Hamblin TJ. B-cell chronic
lymphocytic leukaemia : a bird of a different feather. J Clin
Oncol 1999 ; 17 : 399-408.
2 Schimmer AD, Munk-Pederson I, Minden MD,
Reed JC. Bcl-2 and apoptosis in chronic lymphocytic leukaemia.
Curr Treat Options Oncol 2003 ; 4 : 211-8.
3 Jewell AP. Role of apoptosis in the pathogenesis of
B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Br J Biomed Sci 2002 ;
59 : 235-8.
4 Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al.
Unmutated IgV(H) genes are associated with a more aggressive form
of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999 ; 94 :
1848-54.
5 Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. IgV gene
mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators
in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999 ; 94 :
1840-7.
6 Fais F, Ghiotto F, Hashimoto S, et al.
Chronic lymphocytic leukemia B cells express restricted sets of
mutated and unmutated antigen receptors. J Clin Invest 1998 ;
102 : 1515-25.
7 Cosulich E, Ferrarini M. CD38 expression
distinguishes two groups of B-cell chronic lymphocytic leukemias
with different responses to anti-IgM antibodies and propensity to
apoptosis. Blood 1996 ; 88 : 1365-74.
8 Chen L, Widhopf G, Hyunh L, et al.
Expression of ZAP-70 is associated with increased B-cell receptor
signalling in chronic lymphocytix leukaemia. Blood 2002 ;
100 : 4609-14.
9 Chen L, Apgar J, Huynh L, et al. ZAP-70
directly enhances IgM signalling in chronic lymphocytic leukaemia.
Blood 2005 ; 105 : 2036-41.
10 Green DR, Kroemer G. The pathophysiology of
mitochondrial cell death. Science 2004 ; 305 : 626-9.
11 Cory S, Huang DC, Adams JM. The Bcl-2
family : roles in cell survival and oncogenesis. Oncogene
2003 ; 22 : 8590-607.
12 Kirkin V, Joos S, Zornig M. The role of Bcl-2
family members in tumorigenesis. Biochim Biophys Acta 2004 ;
1644 : 229-49.
13 Packham G, Stevenson FK. Bodyguards and
assassins : Bcl-2 family proteins and apoptosis control in
chronic lymphocytic leukaemia. Immunology 2005 ; 114 :
441-9.
14 Ghia P, Boussiotis VA, Schultze JL,
et al. Unbalanced expression of bcl-2 family proteins in
follicular lymphoma : contribution of CD40 signaling in
promoting survival. Blood 1998 ; 91 : 244-51.
15 Hanada M, Delia D, Aiello A, et al. Bcl-2
gene hypomethylation and high-level expression in B-cell chronic
lymphocytic leukemia. Blood 1993 ; 82 : 1820-8.
16 Pepper C, Hoy T, Bentley DP. Bcl-2/Bax ratios
in chronic lymphocytic leukaemia and their correlation with in
vitro apoptosis and clinical resistance. Br J Cancer 1997 ;
76 : 935-8.
17 Pepper C, Hooper K, Thomas A, et al.
Bcl-2 antisense oligonucleotides enhance the cytotoxicity of
chlorambucil in B-cell chronic lymphocytic leukaemia cells. Leuk
Lymphoma 2001 ; 42 : 491-8.
18 Pepper C, Thomas A, Hoy T, Bentley P.
Antisense oligonucleotides complementary to Bax transcripts reduce
the susceptibility of B-cell chronic lymphocytic leukaemia cells to
apoptosis in a bcl-2 independent manner. Leuk Lymphoma 2002 ;
43 : 2003-9.
19 Meijerink JP, Mensink EJ, Wang K, et al.
Hematopoietic malignancies demonstrate loss-of-function mutations
of BAX. Blood 1998 ; 91 : 2991-7.
20 Saxena A, Moshynska O, Sankaran K, et al.
Association of novel single nucleotide polymorphism, G (-248) A, in
the 5’-UTR of BAX gene in chronic lymphocytic leukaemia with
disease progression and treatment resistance. Cancer Lett
2002 ; 187 : 199-205.
21 Michels J, O’Neill JW, Dallman CL, et al.
Mcl-1 is required for Akata6 B-lymphoma cell survival and is
converted to a cell death molecule by efficient caspase-mediated
cleavage. Oncogene 2004 ; 23 : 4818-27.
22 Craig RW. MCL1 provides a window on the role of the BCL2
family in cell proliferation, differentiation and tumorigenesis.
Leukemia 2002 ; 16 : 444-54.
23 Bartel DP. MicroRNAs : genomics, biogenesis,
mechanism, and function. Cell 2004 ; 116 : 281-97.
24 Cimmino A, Calin GA, Fabbri M, et al.
miR-15 and miR-16 induce apoptosis by targeting BCL2. Proc Natl
Acad Sci USA 2005 ; 102 : 13944-9. Erratum in: Proc Natl
Acad Sci USA 2006 ; 103 : 2464.
25 Calin GA, Ferracin M, Cimmino A, et al. A
MicroRNA signature associated with prognosis and progression in
chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2005 ; 353 :
1793-801.
26 Bouley J, Deriano L, Delic J,
Merle-Béral H. New molecular markers in resistant B-CLL. Leuk
Lymphoma 2006 ; 47 : 791-801.
27 Trbusek M, Malcikova J, Smardova J,
et al. Inactivation of p53 and deletion of ATM in B-CLL
patients in relation to IgVH mutation status and previous
treatment. Leukemia 2006 ; 20 : 1159-61.
28 Messmer BT, Messmer D, Allen SL, et al.
In vivo measurements document the dynamic cellular kinetics of
chronic lymphocytic leukemia B cells. J Clin Invest 2005 ;
115 : 755-64.
29 Chiorazzi N, Rai KR, et al. Chronic
lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2005 ; 352 :
804-15.
30 Caligaris-Cappio F. Role of the microenvironment in
chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2003 ; 123 :
380-8.
31 Burger JA, Burger M, Kipps TJ. Chronic
lymphocytic leukemia B cells express functional CXCR4 chemokine
receptors that mediate spontaneous migration beneath bone marrow
stromal cells. Blood 1999 ; 94 : 3658-67.
32 Deaglio S, Vaisitti T, Bergui L, et al.
CD38 and CD100 lead a network of surface receptors relaying
positive signals for B-CLL growth and survival. Blood 2005 ;
105 : 3042-50.
33 Deaglio S, Vaisitti T, Aydin S, et al.
In-tandem insight from basic science combined with clinical
research : CD38 as both marker and key component of the
pathogenetic network underlying chronic lymphocytic leukemia. Blood
2006 ; 108 : 1135-44.
34 Granziero L, Ghia P, Circosta P, et al.
Survivin is expressed on CD40 stimulation and interfaces
proliferation and apoptosis in B-cell chronic lymphocytic
leukaemia. Blood 2001 ; 97 : 2777-83.
35 Pederson IM, Kitada S, Leoni LM, et al.
Protection of CLL B cells by a follicular dendritic cell line is
dependent on induction of Mcl-1. Blood 2002 ; 100 :
1795-801.
36 Ghia P, Circosta P, Scielzo C, et al.
Differential effects on CLL cell survival exerted by different
microenvironmental elements. Curr Top Microbiol Immunol 2005 ;
294 : 135-45.
37 Kern C, Cornuel JF, Billard C, et al.
Involvement of BAFF and APRIL in the resistance to apoptosis of
B-CLL through an autocrine pathway. Blood 2004 ; 103 :
679-88.
38 Hahne M, Kataoka T, Schroter M, et al.
APRIL, a new ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates
tumor cell growth. J Exp Med 1998 ; 188 : 1185-90.
39 Chiorazzi N, Ferrarini M. B cell chronic
lymphocytic leukemia : lessons learned from studies of the B
cell antigen receptor. Annu Rev Immunol 2003 ; 21 :
841-94.
|
Version imprimable
Version PDF