ARTICLE
Auteur(s) : Catherine
Roche-Lestienne1,2, Claude
Preudhomme1,3
1Unité Inserm 817, Institut de recherche contre le
cancer de Lille, 1, place de Verdun, 59045 Lille cedex, France
2Laboratoire de génétique médicale, CHRU de Lille,
Hôpital Jeanne-de-Flandre, avenue Eugène-Avinée, 59037 Lille cedex,
France
3Laboratoire d’hématologie A, CHRU de Lille, Hôpital
Albert-Calmette, rue du Professeur-Leclerq, 59037 Lille cedex,
France
La mise sur le marché de l’imatinib mésylate (IM ;
Glivec®, Novartis) a révolutionné la prise en charge de
la leucémie myéloïde chronique (LMC). Sous traitement, la maladie
peut être contrôlée et maintenue à un très faible niveau résiduel,
offrant ainsi au patient une survie prolongée. Cet état de
quiescence de la leucémie peut persister pendant plusieurs années.
Cependant, des altérations génomiques et/ou génétiques
additionnelles à l’acquisition de la t(9;22)(q34;q11) peuvent
survenir et être associées à une rechute clinique et/ou à une
résistance au traitement.
Définition de la résistance et de la réponse suboptimale à
l’IM
Lorsque l’on est confronté à une résistance à l’IM, il est
important de distinguer les patients qui sont réfractaires au
traitement (résistance primaire) des patients qui échappent au
traitement après avoir obtenu une réponse initiale (résistance
secondaire). Une résistance primaire à l’IM se définit selon les
critères suivants : absence de rémission hématologique après
trois mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique
(plus de 95 % de cellules médullaires Ph+) après six mois
d’IM ; absence de réponse cytogénétique majeure (moins de
35 % de cellules médullaires Ph+) à 12 mois ;
absence de réponse cytogénétique complète (RCC) au traitement à
18 mois. Une résistance secondaire à l’IM correspond à la
perte des réponses acquises par la thérapie. Il peut donc s’agir de
la perte de la réponse hématologique associée à une progression de
la LMC ; de la perte de la RCC et/ou d’une augmentation du
nombre de mitoses médullaires Ph+ ; de l’acquisition
d’anomalies additionnelles au caryotype dans les clones cellulaires
Ph+ ; et enfin d’une augmentation du taux de transcrits
BCR-ABL de plus de 0,5 log confirmée au cours de deux examens
successifs à moins d’un mois d’intervalle [1]. D’autres critères ou
des signaux d’alarme pouvant survenir à tout moment ont également
été précisés, comme la détection de mutations dans le domaine TK
(tyrosine kinase) de c-ABL. Ces critères qui définissent la
résistance ou une réponse suboptimale à l’imatinib mésylate sont
repris dans le tableau 1( Tableau 1 ).
L’absence ou la perte d’un ou de plusieurs de ces facteurs peut
affecter de manière cruciale la survie sans progression.
Actuellement, l’obtention d’une rémission hématologique associée
à une réponse cytogénétique complète (RCC, absence de chromosome
Philadelphie) et l’obtention d’une diminution de la maladie
résiduelle (par quantification du taux de transcrits de fusion
BCR-ABL) d’au moins 3 log par rapport au diagnostic (réponse
moléculaire majeure, RMM) représentent les objectifs thérapeutiques
à atteindre sous traitement.
Tableau 1 Définitions de l’échec ou de la réponse
suboptimale du traitement par imatinib mésylate
|
Suivi
|
Échec
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Réponse suboptimale
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Signal d’alarme
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Diagnostic
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Score de Sokal élevé
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Del(9q)
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Anomalies chromosomiques additionnelles Ph+
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3 mois
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Absence de réponse hématologique
|
Réponse hématologique partielle
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6 mois
|
Réponse hématologique partielle
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Absence de réponse cytogénétique partielle (Ph ≥ 35 %)
|
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Absence de réponse cytogénétique (Ph ≥ 95 %)
|
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12 mois
|
Absence de réponse cytogénétique partielle
|
Absence de réponse cytogénétique complète
|
Absence de réponse moléculaire majeure
(BCR-ABL/ABL ≥ 0,1 %)
|
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18 mois
|
Absence de réponse cytogénétique complète
|
Absence de réponse moléculaire majeure
|
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À tout moment
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Perte de la réponse hématologique complète
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Présence d’anomalies chromosomiques additionnelles Ph+
|
Augmentation du taux de transcrit BCR-ABL
|
|
Perte de la réponse cytogénétique complète
|
Perte de la réponse moléculaire majeure
|
Présence d’anomalies chromosomiques additionnelles Ph-
|
|
Détection de mutations
|
Détection de mutations
|
|
La résistance est multifactorielle
L’étude des mécanismes de la résistance à l’IM a été menée
principalement sur des lignées cellulaires rendues résistantes par
des expositions à des doses croissantes d’IM.
Cette approche in vitro a été complétée par des études réalisées
sur des prélèvements de cellules sanguines ou médullaires de
patients atteints de LMC (et, dans certains cas, de leucémie aiguë
lymphoblastique Ph+, LAL-Ph+) résistants ou ayant échappé au
traitement par IM. À l’heure actuelle, la recherche des mécanismes
de la résistance par l’analyse comparée des profils d’expression
des gènes des cellules leucémiques alimente la littérature
scientifique. Plusieurs mécanismes impliqués dans la résistance au
traitement par IM ont été identifiés.
Résistance par réactivation de l’activité tyrosine kinase de
BCR-ABL
Des études initiales réalisées chez des patients en phase blastique
de la LMC, et pour lesquels la réponse au traitement par IM est
transitoire, ont montré que l’activité tyrosine kinase (TK) de
BCR-ABL est réactivée dans la plupart des cas. Malgré la présence
d’altérations génétiques secondaires fréquemment acquises au cours
de l’évolution de la LMC, ces observations démontrent que BCR-ABL
reste une cible majeure dans les situations de résistance
secondaire.
Amplification de BCR-ABL
Environ 10 % des résistances à l’IM seraient associées à une
augmentation de la production de la protéine de fusion, typiquement
par amplification du gène BCR-ABL ou par l’acquisition d’un second
chromosome Ph [2, 3]. Bien que cela ne soit pas clairement
démontré, une concentration insuffisante intracellulaire d’IM
serait alors responsable du manque d’efficacité d’inhibition de la
cible amplifiée.
Mutations dans le domaine kinase de BCR-ABL
Les mutations ponctuelles dans le domaine kinase de BCR-ABL
constituent le mécanisme de résistance secondaire à l’IM le plus
fréquent (50 à 90 % des cas de résistance, selon les études)
[2-6]. Pas moins de 40 mutations différentes ont été décrites. La
cristallisation du site catalytique de c-ABL a permis de montrer
que 21 acides aminés sont impliqués dans l’interaction avec l’IM
[7, 8]. La conformation stérique de cette interaction a notamment
montré que l’IM se lie à sa cible lorsque l’élément majeur de la
régulation de l’activité TK (la boucle A) est sous une forme
inactive. Ce mode de liaison explique la grande spécificité de
l’IM, puisque parmi toutes les protéines à activité TK, la
conformation de la boucle A du site catalytique est surtout très
similaire sous forme active. La caractérisation des mutants in
vitro a montré une résistance variable selon les mutations
impliquées, et il est à noter que dans certains cas une
augmentation de la dose d’IM in vivo peut permettre d’obtenir à
nouveau une réponse favorable au traitement [9, 10].
Les mutations sont retrouvées dans différentes régions de la TK,
mais il est possible de distinguer quatre régions fonctionnelles
principales (tableau 2( Tableau 2 ) et (
figure 1
)) :
- – la région impliquée dans le site de fixation de l’ATP
(boucle P). Les mutations dans cette région (acides aminés 248 à
255) sont les plus fréquemment retrouvées. Par comparaison avec la
protéine native, les TK mutées dans cette région sont dix fois
moins sensibles aux tests d’inhibition de la prolifération in vitro
en présence d’IM. Mise à part la mutation affectant la tyrosine
253, les mutations dans cette région déstabilisent la conformation
inactive de c-ABL vers une conformation active impropre à la
fixation de l’IM ;
- – la thréonine 315 (mutation T315I). Un second groupe de
mutations concerne principalement la thréonine en position 315 qui
forme un pont hydrogène avec l’IM dans le site actif de c-ABL. On
peut également considérer dans ce groupe, mais dans une moindre
mesure, la phénylalanine en position 317 qui interagit avec l’IM
par des liaisons hydrophobes. Alors que la mutation F317L présente
in vitro une résistance modérée à l’IM, la mutation T315I confère à
la TK une grande résistance à l’IM. Cette mutation est la plus
fréquente chez les patients ayant échappé au traitement par
Glivec®. Elle conduit à la perte de la liaison hydrogène
avec l’IM. De plus, la présence d’une isoleucine en position 315
représenterait un obstacle allostérique à la fixation de l’IM dans
sa cible. Il est intéressant de noter qu’une mutation équivalente
dans le site actif de la TK du récepteur au PDGFA a également été
retrouvée chez un patient atteint d’hyperéosinophilie essentielle
résistant à l’IM [11] ;
- – la méthionine 351 (mutation M351T). Bien que BCR-ABL
soit activée de manière constitutive, le mécanisme
d’auto-inhibition de l’activité de la TK native est en partie
maintenu malgré la fusion de BCR avec c-ABL. Or la méthionine 351,
par son interaction avec la région SH2 de c-ABL, stabilise la TK
sous une conformation d’auto-inhibition. Ainsi, la substitution de
la méthionine 351 en thréonine déstabilise l’interaction avec le
domaine SH2, abolit l’auto-inhibition partielle et déplace ainsi
l’équilibre de conformation de la TK vers une forme
active ;
- – la boucle A. Comprenant les acides aminés 381 à 402,
la boucle A est une structure flexible qui régule l’activité de la
TK. Sa conformation dépend de l’état de phosphorylation de la
tyrosine 393. Lorsque celle-ci est phosphorylée, la conformation
« ouverte » de la boucle A permet une grande
accessibilité du site catalytique aux molécules d’ATP. Les
mutations dans cette région affectent le changement de conformation
de la boucle A en stabilisant la conformation active, impropre à la
liaison de l’IM. En général, les mutations dans la boucle A sont
associées à une faible résistance à l’IM in vitro, suggérant un
bénéfice probable d’une augmentation de dose de l’IM chez les
patients mutés dans cette région.
Des mutations en dehors de ces régions hotspots ont également
été retrouvées, dont certaines ne présentent pas d’effet sur la
résistance in vitro, comme par exemple les mutations F311L ou F359V
[12]. Ces mutations ne sont probablement pas à l’origine de la
résistance à l’IM in vivo, ou alors seulement si elles sont
associées à d’autres mécanismes moléculaires. Peu d’informations
sont disponibles concernant la présence de mutations en dehors du
domaine TK puisque leur recherche est effectuée essentiellement
dans le domaine TK de BCR-ABL. Une étude mentionne cependant
l’absence de mutation dans les régions SH2 et SH3 chez
43 patients résistants à l’IM [13]. In vitro, des mutations en
dehors du site catalytique associées à une faible résistance à l’IM
ont été décrites [14], mais leurs conséquences cliniques restent
inconnues.
Par ailleurs, il est possible que la présence de certaines
mutations puisse conférer un avantage de prolifération au clone
muté, comme cela a été démontré pour la mutation Y253F [15]. De
plus, il est actuellement admis que les mutations dans le domaine
TK de BCR-ABL peuvent être présentes dès le diagnostic de la
LMC : le traitement par IM peut sélectionner les clones
résistants mutés en éliminant les cellules sensibles, et ainsi
aggraver le pronostic de la maladie [4, 16].
Tableau 2 Position des mutations dans le domaine TK de
c-ABL retrouvées in vitro et in vivo
|
In vivo
|
In vitro uniquement
|
|
M244V
|
|
|
Boucle P
|
L248V
|
|
|
|
G250A ; G250V
|
|
E255K ; E255V
|
E255D ; E255R
|
|
- A269V
- D276G
- T277A
- F311L ; F311I
- T315I*
- F317L*
- M343T
|
- M237I
- E275K
- M278L
- E279K
- E281K
- E282D
- K285N
- Y289S
- E292Q
- V299L
- Q300H
- F311V
- T315A* ; T315S*
- E316D
- F317C*
- G321W
- D325N
- Q346H
- S348L
|
|
Domaine catalytique/Boucle C
|
- M351T ; M351V
- E355D ; E355G
- F359V*
|
|
|
A380T*
|
A380S
|
|
Boucle A
|
- F382L
- L387M; L387F
- H396P; H396R
|
|
|
|
- M451L
- E450K
- G463D
- M472T
- E494A
- E499K
|
Résistance indépendante de l’activité tyrosine kinase de
BCR-ABL
La pompe d’efflux PgP
Par analogie avec d’autres modèles cancéreux, une augmentation de
l’expression du gène MDR1 (déterminant la synthèse de la pompe
d’efflux de la PgP – glycoprotéine P) a été initialement décrit au
sein d’une lignée cellulaire LAMA84R résistante à l’IM [17]. Bien
qu’ayant été confirmé dans d’autres études, ce mécanisme de
résistance ne semble pas être universel [18]. Cependant, la
résistance liée à MDR1 est difficile à évaluer in vivo en raison de
l’expression physiologique importante de ce gène dans les cellules
sanguines.
La concentration plasmatique d’IM
En plus de l’accessibilité de l’IM à sa cible, il est à noter que
la résistance peut également être liée à une concentration
plasmatique insuffisante d’IM. Une récente étude de dosage
plasmatique de l’IM par HPLC démontre que certains patients traités
à la dose de 400 mg/j n’atteignent pas une concentration
plasmatique efficace [19]. Cet examen biologique permet de dépister
d’éventuelles interactions médicamenteuses susceptibles de diminuer
la concentration plasmatique d’IM, ou les défauts d’observance de
certains patients. Il semble donc apparaître comme un des examens
nécessaires en cas de réponse suboptimale ou de résistance à l’IM.
L’altération d’autres voies de signalisation et de la stabilité
génomique
Dans les cellules leucémiques, en plus de l’avantage de
prolifération que confère BCR-ABL, il a été démontré que l’activité
de ce gène de fusion peut être à l’origine d’une instabilité
génétique en affectant les voies de réparation de l’ADN [20, 21].
De même, une diminution de l’expression du gène déterminant la
synthèse d’un des composants de la télomérase (hTERT) explique le
raccourcissement des séquences télomériques (qui protègent les
extrémités des chromosomes de la fusion ou de la perte de matériel
génétique) observé lors de la progression de la LMC [22]. Cette
instabilité génomique et génétique peut conduire, de façon
séquentielle au cours de l’évolution de la maladie, à l’acquisition
d’altérations secondaires qui peuvent alors rendre compte du
phénotype observé en phase chronique et en phase blastique. Dans ce
contexte, la résistance à l’IM peut alors être liée à la
dérégulation des voies de signalisation en amont ou en aval de
BCR-ABL, affectant ainsi la prolifération, la survie, la
différenciation et l’intégrité du génome. L’identification de tels
événements peut être réalisée par des approches ciblées ou
globales.
Approches ciblées
Une approche ciblée sur certains gènes permet de suggérer
l’implication possible de la voie de signalisation des Src kinases,
car la surexpression de LYN a été démontrée dans une lignée K562
résistante à l’IM et chez des patients en phase accélérée de leur
LMC et résistants au Glivec®. De plus, le traitement par
un inhibiteur de Src kinases affecte la prolifération de la lignée
résistante mais n’a pas d’effet sur la lignée parentale [23].
Enfin, le traitement de progéniteurs leucémiques résistants à l’IM
par des siRNA ciblant lyn permet de restaurer une activité
apoptotique de ces cellules, suggérant une dépendance des voies de
signalisation des Src kinases dans la prolifération de cellules Ph+
[24]. D’autres études concernant les voies de transduction du
signal dépendantes de BCR-ABL identifient actuellement de nouveaux
mécanismes possibles. La régulation de l’activité de signalisation
peut être réalisée par le contrôle de la traduction d’ARNm. CEPBβ
fait partie des gènes cibles de la régulation traductionnelle des
cellules à l’origine de la lignée myéloïde. Inhibiteur de la
prolifération cellulaire, son expression est diminuée par
l’activité de BCR-ABL. Une récente étude démontre que la
restauration de l’expression de CEBPβ in vitro permet l’inhibition
de la prolifération et la différenciation de cellules 32D-BCR/ABL
[25]. De ce fait, l’induction de l’expression de ce gène contribue
à l’effet cytotoxique de l’IM. De même, l’induction de son
expression prolonge la survie de souris rendues leucémiques par
transfection de bcr-abl. Comme il a été montré que l’expression de
CEBPβ est inversement proportionnelle à l’activité de BCR-ABL, et
que son expression est très faible au sein de cellules de patients
en phase blastique de la maladie, ce travail pourrait offrir de
nouvelles perspectives thérapeutiques dans les phases avancées de
la LMC. De manière similaire, la restauration de l’activité du gène
CEBPα au sein de lignées 32D BCR-ABL sensibles ou résistantes à
l’IM permet la différentiation granulocytaire, inhibe la
prolifération cellulaire et permet l’éradication de la maladie dans
un modèle murin [26]. Il est à noter que ces résultats démontrent
également la capacité antileucémique de CEBPα sur un modèle
cellulaire présentant une mutation T315I. Ces dernières
observations peuvent être corrélées au fait que des mutations
dominantes négatives de CEBPα sont décrites chez certains patients
atteints de leucémie aiguë myéloïde, renforçant ainsi son
implication probable dans les mécanismes de la leucémogenèse. Au
cours de l’évolution de la LMC, des délétions ou l’inactivation de
plusieurs autres gènes ont été décrites, dont P53, P16, RB et
EVI-1. Wendel et al. ont démontré que l’expression de P53 est
sélectivement activée par l’IM dans un modèle de lignée cellulaire,
ceci étant une conséquence de la répression de l’activité de
BCR-ABL [27]. De ce fait, l’altération de P53 observée chez des
patients en phase évoluée de la LMC peut être un des facteurs
contribuant à la résistance au traitement par IM.
Approches globales transcriptomiques
Différentes équipes ont tenté d’identifier des profils d’expression
de gènes caractérisant un état de réponse–résistance à l’IM.
Cependant, aucune de ces analyses n’a pu être validée sur des
cohortes de patients indépendantes, car l’hétérogénéité des
échantillons ne permet pas de caractériser de manière précise des
acteurs communs de la résistance au Glivec®. Crossman et
al. ont décrit par ailleurs des profils d’expression de gènes très
similaires entre patients répondeurs et non répondeurs à l’IM
d’après des critères cytogénétiques [28]. Afin d’augmenter la
sensibilité de la recherche de nouvelles cibles par des analyses
comparatives du transcriptome, certains auteurs ont réalisé des
études sur une population cellulaire triée (les progéniteurs
leucémiques CD34+) et ont considéré des critères moléculaires de la
réponse ou de la résistance au traitement par IM. Aucune différence
significative du profil d’expression n’a été observée entre des
cellules triées saines et des cellules triées issues de patients en
phase chronique de la LMC en RMM. En revanche, l’analyse
comparative des profils d’expressions de CD34+ prélevés chez des
patients non traités ou chez des individus sains permet de mettre
en évidence une signature moléculaire de la LMC (782 gènes
différemment exprimés) [29]. Cependant, aucun profil prédictif de
la RMM n’a pu être mis en évidence dans cette étude. En revanche,
il a été décrit des profils de réponses associés au stade
d’évolution de la LMC, avec notamment un groupe de 34 gènes qui
permettent de discriminer les phases chroniques des phases
blastiques de la maladie dans une récente étude [30].
Les mutations suffisent-elles à expliquer la
résistance ?
Plusieurs observations semblent montrer que les mutations ne sont
pas forcément le siège principal de la résistance. Khorashad et al.
ont réalisé le suivi quantitatif de clones mutés au cours du temps
pour 12 patients résistants.
Leur étude montre trois cinétiques différentes : dans un
premier groupe ( (figure
2A) ), le taux de transcrit BCR-ABL reste élevé avec une
prédominance de clones mutés. Dans ce groupe, il est raisonnable de
penser que les mutations sont le siège principal de la
résistance.
Dans le deuxième groupe ( (figure 2B) ), la maladie
résiduelle décroît mais les clones mutés restent majoritaires. Pour
ces patients, il est possible de penser que les mutations
participent à la résistance et que l’IM est capable de supprimer
une partie des cellules leucémiques.
Dans le troisième groupe ( (figure 2C) ), malgré une
proportion constante de clones mutés minoritaires, la maladie
résiduelle reste élevée ou décroît sans atteindre une RMM. Dans ce
dernier groupe, la sensibilité à l’IM des patients semble
variable.
Cette étude démontre clairement que la présence de cellules
leucémiques mutées n’est pas suffisante pour expliquer la
résistance chez la totalité des patients étudiés [31]. La présence
des mutations ne confère pas systématiquement un avantage de
croissance aux cellules résistantes exposées à une pression de
sélection par l’IM. De même, Shebernou et al. ont démontré la
présence d’une mutation BCR-ABL par une technique sensible chez
12 % de patients en RCC : la totalité de ces mutations
n’a donc pas été à l’origine d’une progression [32]. Cette
observation démontre qu’à faible taux, la signification clinique de
la présence de cellules mutées n’est certainement pas la même qu’à
un taux élevé. Aucune étude n’a encore démontré un bénéfice
possible pour le patient de la détection très précoce de mutations.
Il n’existe pas, à l’heure actuelle, de consensus concernant la
sensibilité avec laquelle la recherche de mutations doit être
faite, la technique de séquençage restant la méthode de référence
(sensibilité 20 %).
Si la présence de mutations ne suffit pas à expliquer
complètement la résistance à l’IM, d’autres mécanismes,
indépendants de BCR-ABL, doivent intervenir seuls ou en synergie.
Ces mécanismes de résistance sont probablement prépondérants chez
les patients réfractaires à l’IM puisque deux tiers d’entre eux ne
présentent pas de mutation.
Éradiquer les cellules souches leucémiques quiescentes :
le prochain défi
Vaincre la résistance dans la LMC et apporter un espoir curatif,
c’est aussi et surtout vaincre la maladie résiduelle. En effet,
moins de 10 % des patients traités par IM ont une maladie
résiduelle non détectable, c’est-à-dire inférieure au seuil de
détection par la RT-PCR quantitative de BCR-ABL (sensibilité de
10–5/10–6). Une étude française du groupe
Fi-LMC a rapporté une interruption de traitement par IM réalisée
pour huit patients qui présentaient une maladie résiduelle
indécelable depuis plus de deux ans : pour la moitié des
patients, une perte de la rémission moléculaire a été observée deux
à quatre mois après l’arrêt de l’IM [33]. Les quatre autres
patients pour lesquels la rémission moléculaire a été maintenue
(avec un recul de 8 à 13 mois) ont initialement bénéficié d’un
traitement par interféron-α. Cette observation est importante
puisqu’elle suggère que le système immunitaire participe
certainement au contrôle de l’évolution de la LMC, et offre ainsi
de nouvelles perspectives thérapeutiques.
La persistance de la maladie résiduelle est expliquée par la
présence d’un « réservoir » de cellules souches
leucémiques insensibles à l’IM. La nature exacte de ces cellules
est encore largement méconnue. L’IM est actif sur des cellules en
division, mais il a été montré qu’il existe des cellules
leucémiques quiescentes, insensibles à l’IM. Les nouveaux
inhibiteurs tels que le dasatinib sont capables de cibler une
partie des progéniteurs leucémiques (les cellules CD34+, CD38-,
BCR-ABL+) mais, comme l’IM, cette molécule reste incapable
d’éradiquer la population cellulaire quiescente [34]. Leur ciblage
par des associations de médicaments agissant sur plusieurs voies de
signalisation (comme la voie des farnésyl transférases [FTI] par
exemple) ou sur des mécanismes différents tels que la
stabilisation–destruction des oncoprotéines (via les protéines
HSP90) pourrait représenter de nouvelles alternatives
thérapeutiques contre la résistance. Notons également que la
persistance des cellules leucémiques peut aussi dépendre de stimuli
exogènes : en effet, l’interaction des cellules avec le stroma
médullaire et la matrice extracellulaire est perturbée dans le cas
des cellules leucémiques. L’inhibition de BCR-ABL pourrait donc
restaurer ces interactions avec le stroma médullaire, participant
ainsi à la protection des cellules leucémiques contre l’apoptose et
contribuant à la persistance de la maladie résiduelle.
L’IM représente, en conclusion, une véritable révolution dans la
prise en charge de la LMC, et bien que la résistance soit
minoritaire, son étude a permis une évolution considérable des
connaissances sur les mécanismes de la leucémogenèse en révélant
ainsi l’aspect hétérogène de cette maladie. Cependant, reste la
notion essentielle que ce traitement, bien que ciblé, ne guérit pas
la LMC dans la majorité des cas. L’allogreffe de cellules souches
hématopoïétiques reste encore le seul moyen d’éradiquer la maladie.
La caractérisation de nouvelles cibles et l’émergence de nouvelles
molécules donnent cependant beaucoup d’espoir, avec le défi de
vaincre la maladie résiduelle.
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