ARTICLE
Auteur(s) : Agnès
Veyradier1,2, Chantal Loirat3,
Jean-Pierre Girma1, Anne-Sophie Ribba1,
Martine Wolf1,2, Paul Coppo4, Dominique
Meyer1,2
1Unité 143 Inserm, 80, rue du Général-Leclerc,
Hôpital de Bicêtre, 94276 Le Kremlin-Bicêtre Cedex
2Service d’hématologie biologique, hôpital
Antoine-Béclère, AP-HP, Clamart
3Service de néphrologie pédiatrique, hôpital
Robert-Debré, AP-HP, Paris
4Service d’hématologie clinique et de thérapie
cellulaire, hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris
Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) est une maladie
rare mais extrêmement grave en l’absence de traitement spécifique.
Le PTT est une microangiopathie thrombotique (MAT) définie par la
présence élective dans la microcirculation sanguine (capillaires et
artérioles) de lésions non spécifiques de souffrance endothéliale
associées à des lésions spécifiques constituées de thrombi
plaquettaires pauvres en fibrine mais riches en facteur von
Willebrand (VWF), une glycoprotéine multimérique plasmatique
indispensable à l’adhésion et à l’agrégation des plaquettes dans
les petits vaisseaux [1]. Le PTT survient dans 95 % des cas
chez l’adulte et dans 5 % des cas seulement chez l’enfant.
Alors que l’entité « PTT » a été décrite chez l’adulte
dès 1924 par Moschcovitz [2], l’analyse de la littérature
pédiatrique révèle que ce terme n’a été attribué à certaines MAT de
l’enfant que dans les années 1960 [3]. Cette revue générale
sur le PTT lié à un déficit héréditaire en ADAMTS13 ou syndrome
d’Upshaw-Schulman s’articule en cinq parties construites à partir
d’une analyse exhaustive de la littérature et de l’expérience de
notre groupe dans cette thématique : après une mise au point
historique soulignant les étapes ayant permis de progresser de la
description clinique initiale à l’identification du mécanisme
physiopathologique moléculaire, un chapitre consacré à la relation
structure/fonction d’ADAMTS13 et à ses variations physiologiques et
pathologiques servira de pierre angulaire à la compréhension du
phénotype de la maladie, de son génotype et des nombreuses
questions qui restent en suspens, sources d’applications tant
fondamentales que cliniques dans le domaine.
Historique : du syndrome d’Upshaw-Schulman au déficit
héréditaire en ADAMTS13
Se focaliser sur les critères de la définition du PTT chez l’adulte
(où anémie hémolytique mécanique avec schizocytes ( (figure 1A) ) et
thrombopénie périphérique sont nécessaires et suffisantes pour
porter le diagnostic en l’absence d’autre cause identifiée) permet
de mieux situer rétrospectivement le cadre historique du PTT
pédiatrique. C’est en effet au sein des anémies hémolytiques
atypiques que les premiers cas de PTT congénitaux ont été
décrits : en 1953, Dacie et al. [4] identifient un cas de
PTT congénital à début néonatal à l’issue d’une analyse
rétrospective de 12 observations d’anémie hémolytique
atypique ; en 1967, Monnens et al. [5] décrivent un cas
identique et, pour la première fois, l’autopsie authentifie le
diagnostic de PTT. Dans les 2 cas, les patients sont décédés
avant l’âge de 2 ans sans diagnostic ni traitement adapté.
En 1960, indépendamment de tout concept de PTT et d’anémie
hémolytique, Schulman et al. [3] décrivent le cas d’une petite
fille de 8 ans avec un « purpura thrombopénique
idiopathique » à début néonatal amélioré par la transfusion
régulière de sang total et de plasma qui permettent la survie de
l’enfant. En 1975, Wallace et al. [6] rapportent 4 cas de PTT
pédiatriques ayant débuté dans la petite enfance dans une famille
consanguine australienne d’origine irlandaise. En 1978, Upshaw
[7] fait pour la première fois le lien entre anémie hémolytique
mécanique, thrombopénie périphérique, PTT congénital et réponse à
la plasmathérapie en rapportant le cas d’une jeune femme de
29 ans dont l’histoire clinique est similaire à celle de
l’observation de Schulman. En 1979, Rennard et al. [8], à
l’issue d’une nouvelle observation de PTT congénital, propose la
nomenclature de « syndrome d’Upshaw-Schulman ».
Au plan physiopathologique, il est établi à ce stade que ces
formes congénitales de PTT ou syndrome d’Upshaw-Schulman sont
probablement dues au déficit d’un facteur plasmatique dont la
nature est inconnue. De plus, ce déficit apparaît héréditaire avec
une transmission autosomique récessive puisque plusieurs enfants,
filles ou garçons, d’une même fratrie sont parfois atteints alors
que les parents sont indemnes de toute pathologie [6].
En 1982, Moake et al. [9] décrivent la présence anormale de
formes excessivement larges (dits multimères de très haut poids
moléculaire (THPM)) du VWF dans le plasma de 4 patients adultes
atteints de PTT dont 2 formes à début néonatal (incluant
l’observation originale de Schulman en 1960) ( (figure 1B) ).
En 1985, Asada et al. [10] confirment la présence exclusive de
VWF et donc l’absence de fibrine dans les thrombi plaquettaires par
immunomarquage grâce à une étude anatomopathologique de tissus
ischémiés chez des patients décédés de PTT ( (figure 1C) ). L’hypothèse
d’un déficit en une « dépolymérase » ou en une protéase
plasmatique du VWF capable d’induire un excès de multimères de THPM
hyperadhésifs dans la circulation sanguine est évoquée pour la
première fois dans la physiopathologie du PTT. Cette hypothèse sera
validée en 1998 par le groupe de Furlan et celui de Tsai [11,
12] qui retrouvent chez des patients atteints de PTT familiaux, un
déficit sévère, a priori constitutionnel, de l’activité plasmatique
de la protéase spécifique de clivage du VWF, une métalloprotéase
partiellement purifiée en 1996 [13, 14]. Dans le PTT, un
déficit sévère de l’activité de la métalloprotéase spécifique du
VWF apparaît donc responsable de l’accumulation de multimères de
THPM du VWF en circulation ; en raison de leur forte capacité
adhésive, ces multimères de THPM entraînent la formation spontanée
de thrombi plaquettaires qui vont obstruer les microvaisseaux. En
2001, Levy et al. [15] isolent le gène codant pour la protéase
spécifique du VWF sur le chromosome 9q34 et identifient cette
métalloprotéase comme le 13e membre de la famille
ADAMTS (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type
1 repeats). En outre, l’étude génétique de 7 familles non
apparentées atteintes de PTT congénital associé à un déficit sévère
de l’activité plasmatique d’ADAMTS13 permet d’identifier 12
mutations différentes du gène d’ADAMTS13, les propositi étant soit
double hétérozygotes soit homozygotes.
ADAMTS13 : propriétés biochimiques, biosynthèse et
relations structure/fonction, variations physiopathologiques
Propriétés biochimiques d’ADAMTS13
En 1996, deux groupes indépendants [13, 14] purifient
partiellement la protéase spécifique de clivage du VWF à partir de
plasma humain. Cette enzyme est identifiée comme une
métalloprotéase d’environ 200 kDa différente des métalloprotéases
matricielles ou des sérines protéases plasmatiques puisque leurs
inhibiteurs habituels n’ont aucun effet sur sa propre activité
enzymatique in vitro. Son spectre d’action apparaît étroit
puisqu’elle ne dégrade ni le fibrinogène, ni l’albumine, ni le
collagène ; en revanche, elle hydrolyse le VWF par scission de
la liaison Tyr842-Met843 au sein de son domaine A2. In vitro, son
activité enzymatique est potentialisée par les cations divalents
(en particulier le Ba2+) et par un pH optimum compris
entre 8 et 9 ; elle est bloquée en présence d’EDTA. Sa
concentration plasmatique est de l’ordre de 1 μg/mL. Sa
demi-vie dans le plasma comprise entre 2 et 3 jours, est
inhabituellement longue pour une protéase [16] ce qui suggère
l’existence, en plus de sa forme soluble plasmatique, d’une forme
liée à un récepteur cellulaire et/ou à un transporteur plasmatique
qui ne sont pas encore identifiés.
Biosynthèse et relations structure/fonctions d’ADAMTS13
Le gène de la protéase spécifique du VWF a été identifié
simultanément grâce au séquençage de l’extrémité N-terminale de la
protéine [17-19] et à une stratégie de clonage positionnel [15]. Le
gène codant pour la protéase spécifique du VWF (ADAMTS13) est
localisé sur le chromosome 9q34 ; il comprend 29 exons et
l’ARNm complet (4,6 kb) est présent principalement au niveau
du foie. La synthèse d’ADAMTS13 ne semble cependant pas avoir lieu
dans les hépatocytes mais plutôt dans les cellules stellaires
périsinusoïdales hépatiques ou cellules de Ito [20]. La présence
d’au moins 7 isoformes de la protéine par épissage alternatif du
gène suggère l’existence de plusieurs variants fonctionnels.
ADAMTS13 appartient aux protéines de la famille ADAMTS dont une
vingtaine de membres sont actuellement identifiés. La
pré-pro-ADAMTS13 est une monochaîne de 1427 acides aminés (aa).
Elle comprend un peptide signal (33 aa) et un propeptide (41 aa)
dont la séquence C-terminale est compatible avec son élimination
par la furine. La protéase mature est glycosylée et cela explique
probablement la différence entre sa masse moléculaire calculée (145
kDa) et la masse moléculaire apparente de son produit de
purification plasmatique (190 kDa). Après clivage du propeptide, la
forme mature d’ADAMTS13 ( (figure 2) ) comprend un
domaine métalloprotéase (incluant le site actif enzymatique
HEXXHXXGXXHD) de type adamalysine qui contient deux sites
potentiels de coordination d’ions divalents (l’un pour le zinc et
l’autre pour le calcium), un domaine de type désintégrine, un
domaine thrombospondine de type 1 (TSP1), un domaine riche en
cystéines contenant une séquence RGDS potentiellement impliquée
dans des interactions avec des intégrines, un domaine de type
ADAMTS spacer. L’arrangement séquentiel spécifique de ces
précédents domaines définit les protéines de la famille ADAMTS. En
outre, les membres de la famille ADAMTS comprennent une combinaison
propre de domaines TSP1 additionnels et d’autres motifs
C-terminaux. Après son domaine spacer, ADAMTS13 contient 7 autres
domaines TSP1 et 2 domaines CUB ( (figure 2) ). En
particulier, ADAMTS13 se distingue des autres membres de la famille
ADAMTS par son propeptide particulièrement court et la présence de
domaines CUB. La signification fonctionnelle de ces
caractéristiques distinctives est inconnue jusqu’à présent. Le
clivage du propeptide n’apparaît pas indispensable à l’activité
enzymatique [21]. Les domaines TSP-1 et CUB pourraient permettre à
ADAMTS13 de se fixer in vivo aux cellules endothéliales ou aux
plaquettes par son extrémité C-terminale, cet ancrage cellulaire
pouvant alors être un prérequis à son interaction avec le VWF. En
outre, des études réalisées in vitro à partir de protéines
recombinantes tronquées [22, 23] ont montré que l’activité
enzymatique d’ADAMTS13 vis-à-vis du VWF ne peut être assurée par le
seul domaine métalloprotéase mais requiert au contraire la présence
additionnelle des domaines riche en cystéines et spacer. Ces
domaines sont donc des sites potentiels de fixation d’ADAMTS13 au
VWF et sont, le cas échéant, probablement impliqués dans le
mécanisme de reconnaissance du substrat. À ce jour, la seule
fonction connue d’ADAMTS13 est de cliver spécifiquement le VWF (au
niveau du pont peptidique Tyr842-Met843) afin de limiter la taille
(et ainsi le pouvoir adhésif vis-à-vis des plaquettes) des
multimères de VWF circulant dans le plasma et par conséquent, de
réguler la formation du clou plaquettaire en réponse à une brèche
vasculaire ( (figure
3) ).
Variations physiologiques et pathologiques d’ADAMTS13
En l’absence de disponibilité immédiate d’une méthode de mesure de
l’antigène d’ADAMTS13, les variations physiopathologiques
d’ADAMTS13 connues à ce jour concernent uniquement son activité
enzymatique. L’activité d’ADAMTS13 peut être mesurée par
différentes méthodes qui sont aujourd’hui relativement bien
standardisées et dont l’objectif principal est d’avoir une
excellente sensibilité pour la détection des déficits enzymatiques
sévères (taux inférieurs à 5 %) [1].
L’activité d’ADAMTS13 mesurée dans le plasma de centaines de
sujets sains adultes révèle une distribution paramétrique
permettant de calculer une norme (moyenne ± 2DS) comprise entre 50
et 140 % [1]. En physiologie, l’activité circulante d’ADAMTS13
semble varier en sens inverse du taux de VWF plasmatique : les
nouveau-nés [24, 25] et les femmes enceintes [26] dont le taux
circulant de VWF est physiologiquement augmenté, ont des taux
fonctionnels d’ADAMTS13 de l’ordre de 40-50 %. Un argument qui
vient appuyer cette observation est que l’administration de
desmopressine (un analogue de la vasopressine ayant pour propriété
de stimuler la sécrétion de VWF par les cellules endothéliales dans
le plasma) entraîne une diminution significative de l’activité
plasmatique d’ADAMTS13 [27, 28].
En pathologie, des taux d’ADAMTS13 modérément diminués (compris
entre 20 et 40 %) ont été décrits dans diverses hépatopathies
[29] incluant l’atteinte hépatique du HELLP syndrome [30]. Une
activité subnormale (taux de l’ordre de 30-40 %) ou normale
d’ADAMTS13 a également été rapportée dans un éventail de
pathologies extrêmement diverses incluant, entre autres, des
maladies anémiantes et thrombopéniantes [29, 31]. Dans le syndrome
hémolytique et urémique (SHU), une autre MAT se distinguant du PTT
par une atteinte rénale à la fois plus fréquente et plus grave, les
taux d’ADAMTS13 sont également normaux ou subnormaux [11, 12, 32].
La signification de ces variations modérées de l’activité
d’ADAMTS13 dans le plasma n’est pas clairement identifiée, mais il
est très probable qu’elles n’aient aucun lien de causalité avec les
maladies associées et qu’elles soient uniquement le reflet d’une
anomalie transitoire de synthèse d’ADAMTS13 (hépatopathies) ou
d’une augmentation de sa consommation secondaire à une élévation
des taux circulants de son substrat (libération de VWF par
stimulation de l’endothélium dans un contexte inflammatoire,
infectieux ou d’angiopathie) [33].
Jusqu’à présent, des taux d’ADAMTS13 effondrés (activité
plasmatique indétectable, inférieure à 5 %) ont été retrouvés
uniquement dans le PTT, avec une fréquence respective de l’ordre de
90 % dans le PTT de l’adulte (PTT idiopathiques et associées à
un contexte auto-immun principalement) et de 100 % dans le PTT
de l’enfant (syndrome d’Upshaw-Schulman) [1, 34]. Un déficit sévère
de l’activité plasmatique d’ADAMTS13 relève de deux mécanismes
distincts : le mécanisme le plus fréquent est acquis par le
biais d’auto-anticorps anti-ADAMTS13 et il se superpose globalement
au PTT de l’adulte [1, 11, 12, 32] ; le second mécanisme,
beaucoup plus rare, est héréditaire par le biais de mutations du
gène d’ADAMTS13 et il correspond au PTT de l’enfant ou syndrome
d’Upshaw-Schulman (cf. infra) [35-37].
Phénotype du PTT héréditaire (syndrome d’Upshaw-Schulman)
Nomenclature des MAT de l’enfant revisitée par ADAMTS13
Chez l’enfant, le PTT est extrêmement rare et ne représente qu’un
sous-groupe minime des MAT pédiatriques. Lorsque l’on considère les
MAT pédiatriques dans leur ensemble, il est clair que les formes de
loin les plus fréquentes (environ 90 % des cas) correspondent
à une entité bien identifiée, le SHU post-diarrhéique lié à une
infection à E. Coli producteur d’une verotoxine. Ces formes dites
SHU « typiques » atteignent surtout des enfants de moins
de 3 ans mais jamais des nouveau-nés. Elles évoluent vers la
guérison sans séquelle rénale dans 2/3 des cas et ne récidivent pas
après transplantation rénale [38]. En revanche, dans 10 % des
cas, les SHU pédiatriques ne sont pas secondaires à une infection à
E. Coli producteur de verotoxine et sont alors appelés SHU
« atypiques ». Ces formes surviennent à n’importe quel
âge (y compris la période néonatale). Elles ont souvent une
évolution vers l’insuffisance rénale terminale d’emblée ou après un
certain nombre de rechutes ; elles sont également associées à
un risque élevé (au moins 50 % des cas) de rechutes après
transplantation rénale [39]. Les SHU atypiques constituent en
réalité un groupe hétérogène, incluant des formes familiales de
transmission autosomique récessive, dont les mécanismes
physiopathologiques ne sont que partiellement élucidés (mutations
des gènes codant pour les protéines de la voir alterne du
complément, principalement le facteur H [40], anomalie du
métabolisme intracellulaire de la vitamine B12). Au sein de ce
groupe hétérogène de SHU atypiques, de rares formes ont la
particularité de comporter des signes d’ischémie viscérale
extra-rénale, en particulier cérébrale, qui rend leur présentation
clinique très proche de celle du PTT. Dans certains cas rapportés
dans la littérature, l’abréviation pseudo-consensuelle
« PTT/SHU » a même été utilisée [35].
Il n’est donc pas surprenant que les premiers cas pédiatriques
de déficit sévère persistant de l’activité d’ADAMTS13 (taux <
5 % sans auto-anticorps anti-ADAMTS13) aient été décrits aussi
bien chez des patients étiquetés “PTT/SHU” [41, 42] que chez des
patients appelés “PTT” de manière plus tranchée [43-45]. Au-delà de
ces problèmes de nomenclature, l’expérience française montre que
ces enfants sont très souvent pris en charge dans des antennes de
néphrologie pédiatrique en raison de l’atteinte rénale
quasi-constante au moment de la poussée de PTT et qu’ils sont alors
appelés “SHU atypiques”. Depuis 2001, notre groupe à l’Unité 143 de
l’Inserm a noué une collaboration avec la Société Française de
Néphrologie Pédiatrique afin d’étudier ADAMTS13 dans les MAT de
l’enfant. Notre hypothèse était que des PTT congénitaux (syndrome
d’Upshaw-Schulman) liés à un déficit constitutionnel en ADAMTS13
pourraient être identifiés au sein d’une population d’enfants
initialement diagnostiqués comme des SHU atypiques. Grâce à un
recrutement national sur une période de 2 ans, nous avons donc
étudié l’activité d’ADAMTS13 dans une cohorte de 23 patients
atteints de SHU atypique comparativement à une cohorte de 41
patients atteints de SHU typique [46]. L’analyse clinique et
biologique réalisée dans ce travail nous a donc permis de confirmer
notre hypothèse initiale : un sous-groupe de 6 SHU atypiques
pédiatriques correspondait en fait à d’authentiques PTT congénitaux
(syndrome d’Upshaw-Schulman) liés à un déficit constitutionnel
sévère de l’activité plasmatique d’ADAMTS13. En outre, de manière
concordante avec les données de la littérature [47, 48], ADAMTS13
n’apparaissait pas en cause dans la physiopathologie du SHU
typique.
Tableau clinique du PTT héréditaire lié à un déficit sévère en
ADAMTS13 : formes typiques
L’analyse de la littérature internationale incluant la cohorte
française (au total une cinquantaine de cas ayant bénéficié d’une
caractérisation phénotypique et génotypique d’ADAMTS13 depuis 1998)
révèle que la première poussée de la maladie a lieu en général
avant l’âge de 10 ans et dans au moins la moitié des cas, dès
la naissance (tableau d’hémolyse et de thrombopénie néonatales
ayant nécessité une exsanguino-transfusion) (tableau 1)( Tableau 1 ) (pour revue voir [36]). Jusqu’à la
découverte récente du rôle d’ADAMTS13 dans le PTT, ce tableau
néonatal restait inexpliqué (puisque le bilan étiologique classique
d’anémie hémolytique et de thrombopénie se révélait négatif) et
probablement fatal en l’absence d’exsanguino-transfusion. La
symptomatologie de la première poussée est assez stéréotypée
associant une anémie hémolytique mécanique (avec présence de
schizocytes sur le frottis sanguin), une thrombopénie parfois
profonde et une atteinte rénale d’intensité variable liée soit à
une atteinte tubulaire secondaire à l’hémoglobinurie (urines porto,
hémoglobinurie sans hématurie) soit à des lésions de MAT
(protéinurie, hématurie) soit aux deux. Dans toutes les situations,
une insuffisance rénale aiguë est fréquente. Plus rarement, la
première poussée de la maladie est d’emblée plus sévère avec des
signes d’ischémie viscérale atteignant principalement le cerveau
(convulsions, accidents vasculaires) et parfois d’autres organes
(tube digestif et cœur notamment) (tableau 1). La plasmathérapie
est le seul traitement curatif efficace.
Les rechutes sont inéluctables, les poussées étant souvent
déclenchées par des épisodes infectieux banals mais pouvant aussi
apparaître spontanées. La fréquence des poussées de PTT est très
variable d’un sujet à l’autre : chez environ la moitié des
patients, les poussées sont imprévisibles mais entrecoupées de
périodes de rémission clinique complète pouvant durer plusieurs
mois voire plusieurs années ; en revanche, dans l’autre moitié
des cas, la maladie est d’emblée beaucoup plus sévère puisque
chronique (au moins sur le plan hématologique) et nécessite une
plasmathérapie préventive mensuelle voire bimensuelle. Dans la
forme qui n’est pas chronique d’emblée, les poussées sont au départ
totalement régressives. Cependant, après quelques années
d’évolution, une insuffisance rénale chronique et une atteinte
d’autres organes, en particulier des accidents vasculaires
cérébraux, peuvent apparaître. Des atteintes séquellaires rénales
extrêmes (insuffisance rénale terminale nécessitant une
transplantation) ont été décrites de même que des séquelles
neurologiques graves [36]. Souvent, l’atteinte hématologique
devient également chronique associant un fond d’hémolyse (pouvant
induire des lithiases biliaires) et une thrombopénie modérée.
Quelle que soit la forme évolutive de la maladie, la thrombopénie
est constante (numération plaquettaire le plus souvent < 50
giga/L) au moment d’une poussée de PTT. Les autres signes sont
présents à une fréquence variable : une hémolyse
érythrocytaire dans près de 90 % des cas, des manifestations
d’ischémie viscérale de degrés très divers (rein et cerveau) dans
au moins 50 % des cas (tableau 1).
La seule option thérapeutique efficace de manière curative mais
aussi préventive sur les poussées est la plasmathérapie (plasma
viro-inactivé à la dose de 10 mL/kg) dont la fréquence sera
guidée par la tolérance du fond chronique de la maladie (chez
certains patients, une plasmathérapie bimensuelle est parfois
nécessaire). En effet, la plasmathérapie, qu’elle soit réalisée par
le biais de perfusions de plasma ou d’échanges plasmatiques en cas
d’insuffisance rénale (pour éviter une surcharge volémique),
constitue un apport ponctuel d’ADAMTS13 indispensable à
l’amélioration des symptômes d’ischémie viscérale aiguë et à la
prévention des poussées chez certains patients [36].
Tableau 1 Principales caractéristiques cliniques du
purpura thrombotique thrombocytopénique héréditaire (PTT) ou
syndrome d’Upshaw-Schulman
|
Caractéristiques cliniques du PTT
|
- Fréquence approximative
- (estimée d’après une revue de la littérature)
|
|
Âge de révélation
|
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- Enfance (avant 10 ans)
|
60 % (incluant 50 % dès la naissance)
|
|
- Adolescence ou adulte jeune
|
40 %
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Signes cliniques au cours d’une poussée
|
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- Thrombopénie
|
100 %
|
|
- Anémie hémolytique avec schizocytes
|
80-90 %
|
|
- Atteinte rénale
|
70 %
|
|
- Atteinte neurologique
|
50 %
|
|
- Atteintes du tube digestif et/ou du cœur)
|
10-20 %
|
|
- Atteinte rétinienne
|
1 cas
|
|
- Nécrose ischémique des têtes fémorales (syndrome de
Calves-Perthes)
|
2 cas
|
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Évolution
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- - Chronicité
- (thrombopénie et anémie hémolytique)
|
50 %
|
- - Séquelles ischémiques
- (insuffisance rénale, séquelles neurologiques)
|
50 %
|
Tableau clinique du PTT héréditaire lié à un déficit sévère en
ADAMTS13 : formes atypiques
Dans près de 40 % des cas, il apparaît que le PTT héréditaire
se révèle non pas au cours de la petite enfance mais pendant
l’adolescence voire même à l’âge adulte [37]. Dans ce dernier cas,
la première poussée de la maladie a souvent lieu à l’occasion d’une
circonstance déclenchante telle qu’une infection sévère, une
grossesse ou la prise d’oestro-progestatifs chez les femmes [1].
Dans de très rares cas, la maladie peut avoir une expression
très fruste et se limiter à une thrombopénie modérée fluctuante ne
requérant aucun traitement [1, 37]. L’étude de la cohorte française
de PTT héréditaire a retrouvé une forme de ce type chez la sœur
d’un propositus au cours de l’enquête familiale : cette jeune
femme de 18 ans dont l’atteinte clinique s’était jusque-là
limitée à un ictère néonatal ayant nécessité une
exsanguino-transfusion et à une thrombopénie modérée fluctuante (80
giga/l) est porteuse du même phénotype biologique (activité
d’ADAMTS13 < 5 %) que son jeune frère de 14 ans qui
souffre depuis la période néonatale d’un PTT chronique
(thrombopénie et anémie hémolytique sévères associées à une
protéinurie) requérant une plasmathérapie préventive mensuelle
[46].
Diagnostic différentiel
L’analyse exhaustive de la littérature met clairement en évidence
que de nombreux PTT héréditaires ont été initialement diagnostiqués
à tort comme des anémies hémolytiques auto-immunes atypiques, des
syndromes d’Evans voire des purpura thrombopénique auto-immuns avec
des conséquences souvent dramatiques compte tenu de l’absence de
traitement spécifiquement adapté [36]. L’autre diagnostic est
constitué par les PTT acquis par le biais d’auto-anticorps
anti-ADAMTS13. Ces formes, de loin les plus nombreuses chez
l’adulte, sont rares chez l’enfant [36, 49, 50].
Génotype du PTT héréditaire (syndrome d’Upshaw-Schulman)
Mutations d’ADAMTS13 dans le PTT héréditaire
L’enquête familiale réalisée devant la découverte d’un propositus
atteint de PTT lié à un déficit fonctionnel sévère en ADAMTS13
retrouve parfois des atteintes similaires ou des tableaux
d’hémolyse néonatale fatale dans la fratrie ; en revanche
l’étude des parents, consanguins dans environ un tiers des cas, ne
retrouve jamais de déficit sévère d’ADAMTS13 (taux plasmatiques
normaux ou subnormaux de l’ordre de 40-50 %), ce qui suggère
un mode de transmission récessif. En 2001, Levy et al. [15]
étudient pour la première fois le gène d’ADAMTS13 dans 7 familles
non apparentées atteintes de PTT congénital lié à un déficit sévère
de l’activité plasmatique d’ADAMTS13. Des mutations sont
identifiées dans toutes les familles (12 mutations différentes au
total). Ces mutations sont le plus souvent ponctuelles et sont
réparties sur toute la longueur du gène. Dans tous les cas, les
propositi sont double hétérozygotes ou homozygotes et ont donc
hérité un allèle muté de chacun de leurs parents, ce qui confirme
le mode de transmission récessif initialement suggéré par l’étude
phénotypique. À l’issue de cette première publication, plusieurs
études menées aux USA [51, 52], au Canada [53], en Australie [54],
au Japon [55-57] et en Europe [58-65] ont conforté la relation de
cause à effet entre les mutations du gène d’ADAMTS13 et le PTT
congénital. Actuellement, un total d’une cinquantaine de mutations
différentes d’ADAMTS13 réparties sur toute la longueur de son gène
ont été recensées dans des familles atteintes de PTT lié à un
déficit constitutionnel sévère en ADAMTS13 (( figure 4 )). Au sein de
cette cohorte internationale, l’étude génétique de la cohorte
française de PTT héréditaires réalisée par notre groupe en
collaboration avec la Société Française de Néphrologie pédiatrique
a permis d’identifier 10 nouvelles mutations candidates d’ADAMTS13
[63]. En outre, les mutations d’ADAMTS13 sont très différentes
d’une région du globe à l’autre ce qui suggère qu’elles sont plus
volontiers spécifiques à des zones géographiques limitées que
partagées à travers le monde [37].
Les mutations du gène d’ADAMTS13 identifiées dans le PTT sont
ponctuelles (induisant soit la substitution d’un acide aminé par un
autre au niveau de la protéine dans 60 % des cas, soit un
codon stop dans 20 % des cas) ou correspondent à des
insertions/délétions entraînant un décalage du cadre de lecture
dans 20 % des cas. La majorité des propositi sont double
hétérozygotes, l’homozygotie (environ un quart des cas) étant, de
manière classique, plus volontiers associée avec une consanguinité
parentale. L’analyse des associations alléliques chez les propositi
révèle que 80 % des patients possèdent au moins un allèle avec
une mutation ponctuelle conduisant à une substitution : cet
allèle est associé soit avec un second allèle porteur d’une
mutation ponctuelle conduisant à une substitution (40 %), soit
avec un allèle porteur d’une mutation de terminaison par codon stop
ou décalage du cadre de lecture (40 %). Dans 20 % des
cas, les patients possèdent 2 allèles porteurs d’une mutation de
terminaison par codon stop ou décalage du cadre de lecture,
situation qui devrait théoriquement aboutir à l’absence totale de
protéine dans le plasma (défaut de synthèse et/ou de
sécrétion).
L’effet précis des mutations génétiques sur la protéine
(synthèse, sécrétion, fonction) est cependant difficile à prédire
en l’absence de méthode biologique permettant de mesurer l’antigène
d’ADAMTS13 dans le plasma. Ce test a été très récemment mis au
point par le département Recherche et Développement de Baxter
Biosciences (Vienne, Autriche) grâce à l’obtention d’un anticorps
polyclonal anti-ADAMTS13 (communication personnelle, Dr F.
Scheiflinger). Ainsi, la confrontation du taux d’antigène
d’ADAMTS13 à son activité devrait permettre d’une part, d’évaluer
la proportion des déficits quantitatifs et qualitatifs en ADAMTS13
dans le PTT héréditaire, d’autre part, de mieux spéculer sur
l’effet délétère des mutations candidates. Pour confirmer ou
infirmer ces spéculations, la caractérisation d’ADAMTS13
recombinantes mutées est indispensable. À ce jour, une quinzaine de
mutations d’ADAMTS13 identifiées chez des patients atteints de PTT
héréditaire ont été exprimées dans des protéines
recombinantes dont la caractérisation fonctionnelle a révélé
que l’absence de protéolyse du VWF par ADAMTS13 pouvait être due
soit à un défaut de synthèse ou de sécrétion d’ADAMTS13 soit à une
ADAMTS13 non fonctionnelle [51, 54-57]. Cependant, la majorité des
mutations d’ADAMTS13 décrites dans le PTT restent candidates en
l’absence d’expression et de caractérisation des protéines
recombinantes mutées correspondantes qui valideraient leur
caractère délétère.
De manière intéressante, aucune délétion totale du gène
d’ADAMTS13 n’a été décrite dans l’espèce humaine [15]. L’équipe de
David Ginsburg aux USA a développé un modèle de souris invalidée
pour les exons 1 à 6 du gène d’ADAMTS13 correspondant à la séquence
codant pour le domaine métalloprotéase : des résultats
préliminaires montrent que l’animal a un développement normal, une
activité d’ADAMTS13 indétectable dans le plasma et qu’il développe
une MAT après injection d’une dose de verotoxine incapable
d’induire une MAT chez l’animal témoin [66, 67].
Polymorphismes d’ADAMTS13
Aucune des mutations d’ADAMTS13 retrouvées dans les différentes
cohortes mondiales de PTT héréditaire n’a été retrouvée dans un
large panel de chromosomes témoins provenant d’une population de
volontaires sains testés au sein de chaque pays [37]. En outre, 8
substitutions d’acide aminé ont été identifiées comme des
polymorphismes [15]. En particulier, la mutation Q448E du gène
d’ADAMTS13 (dont l’ADAMTS13 recombinante mutée correspondante a
confirmé qu’elle était associée à une activité enzymatique
strictement normale) est retrouvé avec une fréquence d’au moins
20 % en Europe et au Japon [55, 59].
Questions en suspens et perspectives
Corrélation phénotype/génotype du déficit en ADAMTS13
L’analyse de la littérature fait clairement apparaître que
l’expression clinique du PTT héréditaire est hétérogène tant en
terme d’âge de révélation de la maladie, de sévérité des symptômes
au cours d’une poussée que de fréquence des rechutes. Aucune
analyse visant à établir une corrélation du phénotype clinique au
génotype n’a été publiée en raison du faible nombre de familles
atteintes et du large éventail de mutations décrites. En accord
avec les données de la littérature, la cohorte française de 6
familles atteintes de PTT héréditaire parfaitement caractérisées
dont nous disposons actuellement montre un génotype propre à chaque
famille et une expression clinique hétérogène, ce qui rend toute
tentative de corrélation du phénotype au génotype extrêmement
difficile.
Se focaliser d’abord sur l’influence individuelle des mutations
d’ADAMTS13 sur l’expression clinique du PTT apparaît rationnel. En
effet, même si les mutations sont réparties sur toute la longueur
du gène, il est intéressant de remarquer qu’environ la moitié
d’entre elles sont concentrées dans les domaines d’ADAMTS13
indispensables à son activité catalytique c’est-à-dire le domaine
métalloprotéase, le domaine riche en cystéines et le domaine spacer
(( figure 4 )).
Par analogie avec d’autres systèmes de l’hémostase où la seule
topographie des mutations d’un gène peut significativement
influencer l’expression clinique et le pronostic (par exemple
mutations du site catalytique de l’antithrombine, un inhibiteur
physiologique de la coagulation, associées à un phénotype beaucoup
plus thrombogène que les mutations du site de liaison à
l’héparine), une hypothèse serait que les mutations situées dans
les 3 domaines indispensables à l’activité catalytique d’ADAMTS13
sont plus délétères que les mutations localisées dans d’autres
domaines de la protéine. L’élargissement du panel de mutations
d’ADAMTS13 réalisé grâce à l’étude systématique des cohortes de PTT
héréditaires devrait permettre d’optimiser les chances de mettre en
évidence une liaison directe entre la topographie des mutations et
l’expression clinique. Parallèlement, une liaison plus indirecte
entre ces deux entités pourra être mise en évidence par la
caractérisation d’ADAMTS13 recombinantes mutées qui permettra de
confirmer et d’élucider le mécanisme délétère de chaque
mutation.
En outre, l’intervention de facteurs environnementaux et
génétiques distincts d’ADAMTS13 est hautement probable pour
expliquer la variabilité phénotypique intimement dépendante du
seuil thrombogène des multimères de THPM du VWF en circulation ((
figure 5 )).
Parmi les facteurs environnementaux modulateurs de l’expression
clinique, certaines situations stimulant la libération de VWF par
l’endothélium (hormones oestro-progestatives, grossesse,
infections) sont clairement identifiées comme des facteurs
déclenchants des poussées de PTT [1] (( figure 5 )). L’intervention
d’autres facteurs acquis reste inconnue jusqu’à présent. De plus,
le rôle de facteurs génétiques modulant la susceptibilité
individuelle au déficit fonctionnel sévère en ADAMTS13
(polymorphismes du VWF le rendant plus ou moins sensible à la
protéolyse, polymorphismes plaquettaires associés à une affinité
plus ou moins grande pour le VWF, polymorphismes des cellules
endothéliales entraînant une réponse sécrétrice plus ou moins
importante pour certains stimuli…) reste également à déterminer ((
figure 5 )).
Existe-t-il des PTT héréditaires liés à des mutations d’autres
protéines qu’ADAMTS13 ?
L’analyse de la littérature montre que des mutations d’ADAMTS13 ont
été identifiées dans tous les cas de PTT familiaux déficitaires en
ADAMTS13 testés. Cette observation ne permet cependant pas
d’exclure que des mutations d’autres protéines sont peut-être
impliquées dans la physiopathologie du PTT héréditaire. Jusqu’à
présent, ni un récepteur cellulaire (en particulier endothélial) à
ADAMTS13, ni un transporteur plasmatique ou un inhibiteur
physiologique d’ADAMTS13 n’ont été identifiés. Si un ou plusieurs
de ces acteurs existent, il est possible que des mutations inhibant
leur synthèse et/ou leur fonction soient également responsables de
PTT héréditaire par le biais d’une dysrégulation sévère d’ADAMTS13.
Peuvent également être envisagées des mutations de la
thrombospondine-1 qui possède une activité réductase vis-à-vis du
VWF [68] et des mutations du VWF lui-même qui le rendraient
résistant à la protéolyse. Une équipe européenne [59] a séquencé
l’exon 28 du gène du VWF (codant entre autres pour le domaine
contenant le site de clivage par ADAMTS13) chez des patients
atteints de PTT héréditaire mais aucune mutation n’a été
identifiée.
Des polymorphismes et/ou des mutations d’ADAMTS13 sont-ils
impliqués dans d’autres pathologies que le PTT ?
Le rôle de certains polymorphismes d’ADAMTS13 dans la thrombose
artérielle a été évoqué par une équipe japonaise au cours d’une
étude génétique d’ADAMTS13 dans le PTT héréditaire grâce à une
découverte presque fortuite [55]. En effet, de manière assez
surprenante, la population témoin utilisée dans cette étude n’était
pas constituée de volontaires sains mais d’une cohorte de sujets
porteurs de pathologies cardiovasculaires ischémiques. Dans cette
population particulière, la mutation P475S du gène d’ADAMTS13 (dont
l’ADAMTS13 recombinante mutée correspondante a montré qu’elle était
associée à une activité enzymatique de seulement 10 % de
l’ADAMTS13 recombinante sauvage) a été retrouvée à une fréquence de
5 % [55]. La recherche systématique d’autres polymorphismes
d’ADAMTS13 dans de grandes cohortes de patients atteints de
pathologies thrombotiques cardiovasculaires apparaît donc comme une
piste intéressante.
Jusqu’à présent, des mutations du gène d’ADAMTS13 n’ont été
décrites dans aucune autre pathologie que le PTT héréditaire.
Cependant, une malformation particulière de la main à type de pince
de homard (sclérodactylie) observée chez l’un des patients de la
cohorte française de PTT héréditaire [63, 69] ouvre la voie à un
certain nombre de questions sur le rôle d’ADAMTS13 dans le
développement. En effet, cette association morbide très
particulière n’est probablement pas fortuite puisqu’elle a déjà été
rapportée dans le cas princeps de PTT congénital décrit par Upshaw
En 1978 [7]. L’absence d’anomalie de développement observée
chez les souris invalidées pour le gène d’ADAMTS13 [67] suggère
cependant que le lien potentiel entre le déficit en ADAMTS13 et
certaines malformations est certainement très complexe. En outre,
des mutations d’autres protéines de la famille ADAMTS ont été
décrites dans des maladies malformatives (mutations d’ADAMTS2 dans
le syndrome d’Ehlers Danlos de type VIIC [70]) et mutations
d’ADAMTS10 dans le syndrome de Weill-Marchesani [71]).
Plasmathérapie dans le PTT héréditaire : risques
spécifiques et alternatives
La plasmathérapie, source d’ADAMTS13 active, est actuellement le
seul traitement efficace des poussées de PTT. Jusqu’à présent,
aucun cas d’allo-immunisation post-transfusionnelle n’a été
rapporté chez des patients atteints de PTT héréditaire
multi-tranfusés même si le profil génétique de certains patients
suggère l’existence de déficits totaux en ADAMTS13 (association de
2 allèles mutés codant en théorie pour des protéines tronquées).
Encore une fois, la mesure de l’antigène plasmatique d’ADAMTS13
permettra de savoir si ces déficits quantitatifs totaux sont bien
réels. Outre ce risque immunologique, la perfusion de plasma expose
également à de potentiels risques infectieux et hémodynamiques.
À cet égard, une forme purifiée d’ADAMTS13 (soit d’origine
plasmatique humaine soit recombinante [72]) pourrait être une
alternative rationnelle à la plasmathérapie. La place de ces
produits en terme de faisabilité industrielle et d’efficacité
thérapeutique reste néanmoins à déterminer.
Conclusion
Depuis 2001, la rencontre entre une jeune protéine, ADAMTS13, et un
vieux syndrome, le syndrome d’Upshaw-Schulman, a permis une avancée
considérable dans la compréhension du PTT héréditaire. Elle a
également conduit à sensibiliser la communauté médicale
pédiatrique, en particulier les néphrologues, les hématologues et
les néonatologistes, à l’existence de cette maladie orpheline. À ce
jour, le PTT héréditaire par mutation du gène d’ADAMTS13 demeure
néanmoins une maladie caractérisée par son évolution toujours
récurrente, l’absence de facteurs pronostiques clairement
identifiés et son extrême gravité en l’absence de traitement
spécifique. Dans les années à venir, la création de registres
clinicobiologiques nationaux et européens apparaît cruciale pour
améliorer la prise en charge des patients et de leur famille.
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