Érythroblastopénie aiguë à parvovirus B19 chez un patient transplanté rénal

ARTICLE

Auteur(s) : Stéphane Picard¹, Marguerite Micheau¹, Anne Christine Jouvencel², Franck Berger³, François-Xavier Mahon¹

¹ Laboratoire d’hématologie
² Laboratoire de virologie
³ Service de néphrologie (12^e Aile 1) 
Groupe Hospitalier Pellegrin, Bordeaux

Introduction

L’érythroblastopénie correspond à une disparition ou une diminution extrême des érythroblastes de la moelle osseuse, elle aboutit à un arrêt ou un ralentissement marqué de l’érythropoièse.
L’origine d’une telle anomalie est une affection de la moelle osseuse qui entrave les fonctions hématopoïétiques, soit de façon partielle (ne touchant par exemple que la lignée rouge) soit de façon totale.
Chez l’adulte, on distingue schématiquement les érythroblastopénies chroniques (primitives ou secondaires), des érythroblastopénies aiges souvent d’origine virale. Ces dernières mettent fréquemment en cause le parvovirus B19 et surviennent plus particulièrement sur des terrains d’anémie hémolytique chronique constitutionnelle, du fait de la durée de vie plus brève des globules rouges chez les sujets atteints [1].
Le sujet transplanté rénal, sous traitement immunosuppresseur, constitue également un terrain favorable au développement d’infections à parvovirus B19 qui peuvent générer, dans la moelle osseuse, l’apparition d’anomalies morphologiques majeures parmi les cellules de la lignée rouge [2, 9, 11].
Le parvovirus B19 (famille des Parvoviridae) est un virus à ADN monocaténaire non enveloppé, à capside icosaédrique. De nature ubiquitaire, sa transmission est directe et le cycle infectieux dépend d’un équilibre entre réplication virale et réponse immune. La cible du parvovirus B19 est l’antigène érythrocytaire P, présent à la surface des cellules érythroïdesmais aussi des mégacaryocytes, des fibroblastes et des cellules endothéliales [3].
Le virus peut donc pénétrer dans ces différentes cellules mais seuls les précurseurs érythroïdes permettent sa réplication.
In vitro, le parvovirus B19 inhibe fortement la multiplication des progéniteurs érythroïdes tardifs (CFU-E) [4, 5] et induit, in vivo, l’apparition de crises érythroblastopéniques graves, avec survenue d’anémies aiges chez les sujets prédisposés.
Nous présentons une observation d’érythroblastopénie aige à parvovirus B19 dont le diagnostic, confirmé par les examens virologiques, est apparu évident dès l’analyse de la cytologie médullaire.

Histoire clinique

Homme de 39 ans, hospitalisé en 1984 pour insuffisance rénale de découverte fortuite, secondaire à une néphropathie congénitale bilatérale appelée néphrophtisie ou néphronophtise héréditaire de l’enfant.
En janvier 1999, une transplantation rénale est réalisée. Le patient est mis sous traitement immunosuppresseur : Tacrolimus (Prograf^®), associé au mycophénolate mofétil (Cellcept^®) et des corticoïdes (Solupred^®).
La fonction rénale se normalise rapidement (J10).
En mars 2001, cet homme présente une éruption du visage située sur les joues et la face inférieure du menton. L’incident semble alors isolé, mais dès le mois d’avril 2001, une asthénie s’installe, associée à une franche pâleur cutanée et une dyspnée marquée à l’effort.

Éléments biologiques

Analyse des premières données biologiques

Au moment de l’érythème facial, l’hémogramme est normal, l’urémie et la créatinémie sont stables.
Le dosage sérique du tacrolimus révèle néanmoins un résultat à 14,3 ng/mL (antériorité à 7,2 ng/mL en décembre 2000), soit une concentration supérieure aux normales attendues (< 10 ng/mL à partir de la sixième semaine après la greffe).
Le mois suivant, parallèlement à l’évolution clinique, un hémogramme confirme l’existence d’un syndrome anémique. Le patient est hospitalisé dans un service de néphrologie. Le bilan biologique montre :
GR = 2,3 *10⁶/mm³, Hémoglobine = 6,6 g/dl, Hte = 20 %, VGM = 84,1 fl, CCMH = 34/100 mL
Réticulocytes = 2 100/mm³ (soit 0,1 %),
Absence de thrombopénie (313 000/mm³) ou de leucopénie (5 600/mm³).
Il s’agit donc d’une anémie aige, normocytaire, normochrome, arégénérative, chez un patient transplanté rénal et par ailleurs apyrétique.
Les autres paramètres biologiques montrent une fonction rénale conservée, des gaz du sang artériel normaux, un bilan ferrique sans anomalie hormis une ferritine légèrement élevée.
Le phénotypage érythrocytaire complet révèle l’appartenance au groupe sanguin A⁺ et met en évidence l’expression de l’antigène érythrocytaire P (P1).
Une ponction sternale est demandée en urgence par le service de néphrologie.

Diagnostic

Myélogramme

C’est l’analyse de la cytologie médullaire qui oriente rapidement vers l’origine du syndrome anémique. La moelle osseuse, de bonne densité cellulaire globale, est caractérisée par une hypoplasie marquée de la lignée érythroblastique (3 %) signant l’existence d’une érythroblastopénie aige. Les lignées mégacaryocytaire et granuleuse paraissent quantitativement normales, sans signe de dystrophie.
Au sein de la lignée rouge, on observe essentiellement des proérythroblastes très dystrophiques : gigantisme cellulaire (pronormoblastes géants), nombreux noyaux nus, chromatine dense non mottée avec présence de volumineux nucléoles et d’inclusions pourpres d’aspect nucléolaire et de taille variable à l’intérieur du noyau (figure 1). Lorsqu’il est visible, le cytoplasme est basophile, fragmenté et renferme parfois plusieurs vacuoles. Au niveau nucléaire, on retrouve l’effet cytopathogène décrit précédemment (figure 2).
L’ensemble de ces aspects cytologiques est très évocateur d’une infection à parvovirus B19 [6-9].

Virologie

Une sérologie par méthode immunoenzymatique (Elisa) met en évidence la présence d’anticorps spécifiques de type IgM dirigés contre le parvovirus B19. L’absence d’IgM anti-parvovirus B19 dans un sérum du même patient, prélevé trois mois plus tôt, signe une séroconversion récente. La recherche d’IgG anti-parvovirus B19 est négative en Avril 2001.
L’ADN du parvovirus B19 est mis en évidence sur le prélèvement médullaire, par biologie moléculaire. L’extraction de l’ADN est réalisée à partir des cellules de la moelle osseuse. L’amplification d’un fragment conservé du génome du parvovirus B19 est ensuite réalisée par PCR (Polymerase Chain Reaction) selon les principes de la technique standard [10].

Prise en charge thérapeutique

Dans le cas clinique décrit, la stratégie thérapeutique comprend : une transfusion unique de globules rouges le 21 Avril 2001, puis aux vues du diagnostic étiologique, une diminution des doses de Prograf^® et Cellcept^® suivie de la transfusion de gammaglobulines polyvalentes [2, 9, 11].
Après une cure (Octagam^® : 25 g/24 h pendant 5 jours) les réticulocytes passent à 83 300 /mm³ puis 263 000 /mm³ (dès J7) tandis que l’hémoglobine remonte à 8,5 g/dL puis 11 g/dL.
Une nette amélioration clinique est constatée parallèlement sans aucun signe de rechute au cours des mois suivants.

Discussion

L’érythroblastopénie est donc définie par la disparition ou la diminution extrême des érythroblastes de la moelle osseuse, entraînant un arrêt ou un ralentissement marqué de la formation des globules rouges.
Chez l’enfant, les érythroblastopénies chroniques sont représentées par la forme congénitale de ces anomalies : l’anémie de Blackfan-Diamond.
Chez l’adulte, les érythroblastopénies, chroniques ou aigues, correspondent à des formes acquises. Les érythroblastopénies chroniques peuvent être primitives, mais dans 50 % des cas, elles s’avèrent secondaires à une tumeur du thymus qui détruit les érythroblastes dans la moelle osseuse par l’intermédiaire d’un mécanisme auto-immun. D’autres érythroblastopénies chroniques s’intègrent dans le cadre d’hémopathies malignes.
Les érythroblastopénies aiguës sont le plus souvent d’origine virale (parvovirus B19), bien que d’autres causes soient classiquement décrites : médicamenteuse (diphénylhydantoine, chloramphénicol, thiophénicol…), toxiques (arsenic), piqûres d’insectes.
Nous rapportons dans le cas décrit, une illustration anatomo-clinique classique d’érythroblastopénie aigue à parvovirus B19 chez un patient greffé rénal sous immunosuppresseurs.
La cible du parvovirus B19 est l’antigène érythrocytaire P qui permet la pénétration du virus dans de nombreuses cellules. Cependant, sa réplication n’est possible que dans les précurseurs de la lignée rouge, ce qui confère au parvovirus B19 un tropisme particulier expliquant les pathologies sévères observées chez le fœtus (anasarque foeto-placentaire) ou les patients souffrant d’anémies hémolytiques contitutionnelles (crises aigues de déglobulinisation).
D’un point de vue cytologique, la présence des nombreuses inclusions intranucléaires dans les pronormoblastes géants correspond à des réactions chromatiniennes secondaires à l’infection par le parvovirus B19 ; qu’ils s’agissent de structures d’aspect nucléolaires ou d’inclusions virales plus caractéristiques dans d’autres éléments [1, 6-9].
D’un point de vue clinique et pronostic, l’évolution de l’érythroblastopénie avec anémie aige dépend de la prise en charge thérapeutique et de la réponse à ce traitement. Quoiqu’il en soit, le terrain immunodéprimé de ce patient transplanté rénal sous immunosuppresseurs favorise le risque de rechute avec nouvelles crises d’anémie aige, mais également la possibilité de développement d’une anémie chronique dans le cadre d’une infection virale persistante à parvovirus B19 [2, 9, 11].
En outre, dans les premiers jours d’une infection à parvovirus B19 (chez un patient immunodéprimé ou anémique chronique), la détection d’Ig M spécifiques n’est pas systématique. Il est donc essentiel de réaliser une ponction de moelle osseuse qui permettra d’étayer le diagnostic par la recherche d’éléments microscopiques cythopathogènes, ceci dans l’attente des résultats de la PCR pratiquée sur le prélèvement médullaire (ou le sang) et visant à identifier le génome viral.
L’analyse du frottis médullaire et la mise en évidence des signes cytopathogènes caractéristiques demeure néanmoins difficile, puisque l’effet cytotoxique du virus sur les progéniteurs érythroides engendre leur disparition et donc l’absence éventuelle d’éléments cytologiques évidents

Conclusion

La cytologie demeure le premier élément biologique permettant d’évoquer le diagnostic d’érythroblastopénie aige à parvovirus B19 lorsque les effets cytopathogènes sont visibles.
Le clinicien pourra ainsi adapter sa conduite diagnostique et envisager rapidement une solution thérapeutique efficace, afin de lever précocement le blocage érythroblastique spécifique n

Remerciements. Nous remercions particulièrement Mme Véronique Lafois pour sa précieuse collaboration le Franck Doermann pour la réalisation des clichés photographiques et André Brizard sa relecture et ses conseils.

Références

1. Pallier C, Leruez-Ville M, Cecile A, Vassias I, Le Junter J, Morinet F. Le parvovirus B19 et l’hématopoïèse. Hématologie 1995 ; 6 : 461-8.

2. Kurtzman G, Frickhofen N, Kimball J, Jenkins DW, Nienhuis AW, Young NS. Pure red-cell aplasia of 10 years duration due to persistent parvovirus B19 infection and its cure with immunoglobulin therapy. N Engl J Med 1989 ; 321 : 519-23.

3. Brown KE, Hibbs JR, Gallinella G, Anderson SM, Lehman ED, Mc Carthy P, Young NS. Resistance to parvovirus B19 infection due to lack of virus receptor (erythrocyte P antigen). N Engl J Med 1994 ; 330 : 1192-6.

4. Takahashi T, Ozawa K, Takahashi K, Asano S, Takaku F. Susceptibility of human erythropoietic cells to B19 parvovirus in vitro increases with differentiation. Blood 1990 ; 75 : 603-10.

5. Young N, Harrison M, Moore J, Mortimer P, Humphries RK. Direct demonstration of the human parvovirus in erythroid progenitor cells infected in vitro. J Clin Invest 1984 ; 74 : 2024-32.

6. Young N. Hematologic and hematopoietic consequences of B19 parvovirus infection. Semin Hematol 1988 ; 25 : 159-72.

7. Koduri PR. Novel cytomorphology of the giant proerythroblasts of parvovirus B19 infection. Am J Hematol ; 58 : 95-9.

8. Crook TN, Rogers BB, Mc Farland RD, Kroft SH, Muretto P ; Hernandez JA, Latimer MJ, Mc Kenna RW. Unusual bone marrow manifestations of parvovirus B19 infection in immunocompromised patients. Hum Pathol 2000 ; 31 : 161-8.

9. Brown KE. Haematological consequences of parvovirus B19 infection. Baillières Best Pract Res Clin Haematol 2000 ; 13 : 245-59.

10. Clewley JP. Polymerase chain reaction assay of parvovirus B19 DNA in clinical specimens. J Clin Microbiol 1989 ; 27 : 2647-51.

11. Morinet F, Perol Y. B19 chronic bone marrow failure : a persistent parvovirus infection of humans. Nouv Rev Fr Hematol 1990 ; 32 : 91-4.