La thrombopénie familiale Paris-Trousseau : une pathologie liée à ETS-1 ou FLI-1 ?

ARTICLE

La production plaquettaire dérive de la différenciation d'une cellule souche hématopoïétique d'abord pluripotente qui, perdant ensuite ses potentialités myéloïde et érythroïde, devient d'une façon irréversible déterminée uniquement vers la lignée mégacaryocytaire.

Comme dans les autres lignées hématopoïétiques, la synthèse de protéines plaquettaires spécifiques par le précurseur mégacaryocytaire est sous la dépendance de l'activation des gènes par des protéines se fixant sur l'ADN. La transcription d'un gène particulier est régulée par la liaison de ces protéines aux séquences régulatrices. L'étude des éléments régulateurs trouvés dans les promoteurs de gènes spécifiques du mégacaryocyte tels que les glycoprotéines plaquettaires IIb, Iba, et la b-thromboglobuline a montré la présence de séquences consensus pour la transcription de la famille GATA [1-5] ; la protéine GATA-1 qui est présente dans le mégacaryocyte [6, 7] est aussi un régulateur des gènes érythroïdes.

Récemment, il a été montré que le promoteur des gènes spécifiques du mégacaryocyte possède également des séquences d'ADN consensus pour la famille Ets, quelques-unes étant en tandem avec le motif GATA-1 [8]. Les facteurs de transcription de la famille Ets incluent au moins treize protéines. Ets-1 et Fli-1 sont exprimées dans les lignées mégacaryocytaires et sont capables de transactiver les gènes spécifiques du mégacaryocyte [9]. Ces deux proto-oncogènes sont localisés dans la région du chromosome 11q 23-24 [10, 11].

La délétion partielle de la partie terminale du chromosome 11 est rare. Cependant, depuis 1973, au moins 35 cas d'enfants porteurs d'une délétion du 11q 23 jusqu'au télomère ont été rapportés [12, 13]. Les présentations cliniques de cette monosomie partielle du bras long du chromosome 11 sont variables dans leur sévérité, pouvant même entraîner la mort du nouveau-né [14] tandis que, dans un seul cas étudié [15], l'âge adulte a été atteint et la mère porteuse de cette anomalie l'a transmise à son nouveau-né. La fréquence des signes les plus représentatifs est indiquée dans le tableau. La thrombocytopénie est mentionnée dans environ un cas sur deux, mais son origine n'a jamais fait l'objet d'investigations jusqu'aux travaux de Favier et al. [15]. Cette thrombopénie familiale pour laquelle le terme de Paris-Trousseau a été proposé [15] est distincte de toutes les autres trombopénies héréditaires décrites.

Elle a été caractérisée chez une mère et son fils âgé d'un an. Comme dans les cas précédemment rapportés, l'anomalie du caryotype est présente avec une délétion du bras long du chromosome 11. Elle s'accompagne chez les deux sujets d'une dysmorphie faciale, de retard mental modéré, et de syndactylie. Il existe une thrombopénie (de 50 à 90 x 109/l), un temps de saignement allongé sans anomalie détectable des fonctions plaquettaires, une survie des plaquettes autologues de la mère normale mais une production plaquettaire à 30 % des valeurs normales. Dans la moelle osseuse, le nombre de mégacaryocytes atteint trois fois la normale avec la présence de nombreux micromégacaryocytes, mais la maturation érythroïde et granulocytaire est normale. Dans un article sous presse, [16] (L'hybridation in situ en fluorescence) sur les chromosomes en métaphase confirme la délétion del 11q23-qter trouvée par les études cytogénétiques.

Les études ultrastructurales et d'immunomarquage révèlent que 15 % des plaquettes possèdent un granule alpha géant résultant de la fusion des granules alpha, ces granules géants sont détectables sur les frottis colorés au Giemsa car ils ont un diamètre moyen de 1 m 5 et sont colorés en rouge. Par immunomarquage ultrastructural, on retrouve au niveau de ces granules géants tous les marqueurs de la matrix du granule alpha : facteur von Willebrand, fibrinogène et de la membrane : CD41, CD62 P (P sélectine). Ils diffèrent des lysosomes car les phosphatases acides sont normalement localisées dans des petits lysosomes. Ces granules géants sont incapables de libérer leur contenu après une stimulation à la thrombine tandis que les plaquettes apparaissant normales par la morphologie fonctionnent correctement. Il existe donc deux populations de plaquettes : l'une normale et l'autre anormale par l'ultrastructure et la fonction. Puisque 85 % des plaquettes sont normales, on comprend que les fonctions globales plaquettaires soient normales et que les tendances hémorragiques soient modérées ; par contre, en l'état actuel des investigations qui montrent une durée de vie globale des plaquettes normale, on ne peut exclure qu'il existe au niveau de la production 50 % de plaquettes à durée de vie normale et 50 % de plaquettes anormales, non fonctionnelles et à durée de vie très courte. Ceci pourrait expliquer pourquoi on ne retrouve que 15 % des plaquettes anormales. Dans la moelle osseuse comme dans la culture in vitro des progéniteurs mégacaryocytaires, de nombreux micromégacaryocytes sont présents et il existe une lyse massive des mégacaryocytes aussi bien nains que de grande taille. Ceci explique le nombre excessif de mégacaryocytes et la production insuffisante de plaquettes à 30 % de la normale. Le fait que la mère et son enfant possèdent une délétion chromosomique identique suggère très fortement un lien entre les altérations génétiques et la présence de mégacaryocytes et plaquettes anormales.

Puisque Ets-1 et Fli sont délétés sur un des deux chromosomes de nos deux patients et que ces deux proto-oncogènes ont un rôle important dans l'expression des gènes spécifiques du mégacaryocyte, quelles hypothèses peuvent être proposées pour expliquer cette relation entre délétion et thrombopénie ? On sait que des mutations dans la liaison de Ets diminuent de 60 % l'activité du promoteur des gènes du mégacaryocyte [8]. Mais il reste difficile de concevoir comment une monosomie partielle peut être à l'origine d'un défaut phénotypique qui ne touche qu'une sous-population cellulaire. Puisque les parents et la fratrie de la mère sont normaux, la délétion chromosomique a donc eu lieu au cours de la gamétogenèse chez l'un ou l'autre des parents de cette patiente. L'enfant a nécessairement hérité du chromosome 11 remanié de sa mère. On peut supposer que la région 11q23-q ter d'un seul des deux chromosomes 11 soit active durant les endomitoses du mégacaryocyte et que les produits des gènes Ets-1 et Fli-1 soient indispensables à la maturation mégacaryocytaire normale. Dans cette hypothèse, un des deux chromosomes 11 serait inactivé de façon aléatoire dans le tissu somatique selon un processus identique à celui qui affecte le chromosome X. Si le chromosome 11 inactivé est celui qui porte la délétion héritée, le mégacaryocyte subit une maturation normale. Dans le cas contraire, les produits des gènes Ets-1 et Fli-1 sont absents et la maturation mégacaryocytaire est anormale ou abortive. Une situation analogue d'inactivation allélique a été décrite pour des récepteurs olfactifs de neurones : dans un neurone individuel exprimant un récepteur donné, son expression dérive exclusivement d'un allèle, les récepteurs se répliquant d'une manière asynchrone [17].

Dans les mégacaryocytaires médullaires, cette hypothèse pourrait dans le futur être testée avec des sondes ARN de Ets-1 et Fli-1 par hybridation in situ. Enfin, la génération de souris qui porteraient soit à l'état homozygote ou hétérozygote un gène Ets-1 ou Fli-1 inactivé faciliterait l'étude du rôle de ces deux proto-oncogènes au cours de la mégacaryocytopoïèse normale.

CONCLUSION

La thrombocytopénie familiale Paris-Trousseau est caractérisée par la présence de granules alpha géants dans une sous-population de plaquettes, de nombreux micromégacaryocytes et la mort intramédullaire de mégacaryocytes (expliquant le chiffre bas de plaquettes avec une durée de vie normale en dépit du nombre excessif de mégacaryocytes) ; ces anomalies sont concomitantes d'une délétion de la partie distale d'un chromosome 11. Ce désordre héréditaire pourrait représenter un modèle valable pour explorer le rôle de quelques gènes impliqués dans la régulation de la thrombopoïèse.

Depuis la parution en juin 1993 de l'article publié par Favier et al. [15], deux nouveaux cas de thrombopénie Paris-Trousseau sont en cours d'étude et les résultats préliminaires sont superposables aux cas princeps.

REFERENCES

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7. Roméo PH, Prandini MH, Joulin V, Mignotte V, Prenant M, Vainchenker W, Marguerie G, Uzan G. Megakaryocytic and erythrocytic lineages share specific transcription factors. Nature 1990 ; 344 : 447-9.

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