HTLV-1 et pathologie hématologique

ARTICLE

Seule une faible proportion d'individus infectés par HTLV-1 développe une leucémie T de l'adulte (ATL). Cliniquement peu spécifique, l'ATL est caractérisée par une latence prolongée laissant supposer l'intervention de plusieurs facteurs. Le mode réplicatif particulier de HTLV-1 par expansion clonale des cellules infectées réalise, au stade asymptomatique, une prolifération lymphoïde chronique a minima. Les protéines régulatrices codées par la région pX du virus jouent un rôle central dans la régulation de la réplication du virus. Réplication et transformation semblent être intriquées dans l'histoire naturelle de l'infection. En entretenant la prolifération chronique des cellules infectées, les protéines de la région pX participent à l'initiation de la transformation. D'autres facteurs semblent intervenir dans la promotion tumorale : délétions provirales en 5', cofacteurs infectieux... Au stade ultime d'ATL, des anomalies génétiques non spécifiques, comme l'inhibition du gène suppresseur de tumeurs p53, sont retrouvées. L'association zidovudine-interféron a récemment permis d'obtenir un taux élevé de rémissions complètes au cours de l'ATL. La synergie d'action antitumorale de ces deux molécules semble plus en cause dans son efficacité que l'activité inhibitrice de la zidovudine sur la transcriptase inverse. En effet, à tous les stades de l'infection, HTLV-1 demeure un virus qui se multiplie beaucoup en se répliquant peu par transcription inverse.

En 1977, Uchiyama décrivait la leucémie T de l'adulte (adult T-cell leukemia ou ATL), caractérisée par son aspect cytologique, une fréquence élevée d'atteinte cutanée et d'hypercalcémie et par l'origine géographique des patients qui fit supposer une origine virale à l'ATL [1]. En 1980, le premier rétrovirus humain pathogène était découvert [2, 3]. L'équipe américaine isolait HTLV-1 (Human T-Leukemia Virus type 1) à partir d'une culture de cellules de mycosis fungoïde [2] alors que le groupe japonais le purifiait à partir de cellules d'ATL [3].
HTLV-1 est un rétrovirus de la famille des oncornavirus s'intégrant au hasard (Figure 1). Sa structure génétique, dépourvue d'oncogène, est caractérisée par sa stabilité et sa complexité. On estime à 15/20 millions le nombre de sujets infectés dans le monde. Les grands foyers d'endémie sont le Japon, la région des Caraïbes, l'Afrique intertropicale, l'Amérique du Sud et la Mélanésie. La contamination s'effectue par les mêmes voies que celle du VIH avec une contagiosité plus faible : l'infection par voie sexuelle se déroule beaucoup plus dans le sens homme-femme que dans le sens femme-homme ; chez l'enfant, l'infection provient quasi exclusivement de l'allaitement maternel. Outre l'ATL, HTLV-1 est responsable de la paraparésie spastique tropicale (tropical spastic paraparesis/HTLV associated myelopathy ou TSP/HAM) [4] ; sa participation à d'autres affections inflammatoires, auto-immunes ou néoplasiques, fait actuellement l'objet de débats.
Unique affection humaine néoplasique liée directement à l'infection par un rétrovirus, l'ATL se caractérise par une pathogénie originale différente de celles rencontrées au cours de l'infection par les autres rétrovirus oncogènes connus. Les mécanismes d'oncogenèse sont incomplètement élucidés. Comme pour toute affection néoplasique, le développement de l'ATL repose sur l'intrication de plusieurs facteurs où le virus interviendrait dans l'initiation du processus leucémique. Les données concernant la leucémogenèse au cours de l'infection par HTLV-1 reposent actuellement sur la meilleure connaissance que nous avons de l'organisation génétique du provirus et de l'activité des protéines régulatrices codées par la région pX du provirus. D'autre part, des événements tardifs de la transformation telle l'inactivation d'anti-oncogènes ont été mis en évidence. Enfin, les cofacteurs infectieux et la mise en évidence d'une expansion clonale des lymphocytes infectés à tous les stades de l'infection permettent d'approcher les événements précoces de l'oncogenèse liée à l'infection par HTLV-1.

Aspects cliniques de l'ATL

L'ATL est une hémopathie lymphoïde caractérisée par une latence prolongée, supérieure à 20 ans. Il s'agit donc d'une affection de l'adulte le plus souvent infecté par l'allaitement maternel [5]. La latence prolongée de l'affection laisse supposer l'intervention de nombreux facteurs dans la genèse de l'ATL.
Plusieurs formes représentées dans le tableau I sont décrites en rapport avec le mode d'installation [6], la présentation clinique et l'évolution. Toutes sont caractérisées par l'intégration monoclonale du provirus détectée par blot de Southern [7].
La prolifération maligne est constituée de cellules très particulières dont le noyau multilobé peut prendre la forme d'un trèfle à 3 ou 4 feuilles. Il s'agit d'une prolifération mature de phénotype helper (CD2⁺, CD3⁺, CD4⁺, CD8^&endash;) exprimant le DR et le CD25, récepteur b de l'interleukine 2. L'aspect histologique ganglionnaire n'est pas spécifique.
Les anomalies cytogénétiques sont fréquentes multiples et non spécifiques : trisomie 3 ou 7, perte de l'X, anomalie des chromosomes 6 et 14 [8].
Cette prolifération lymphoïde est responsable d'un tableau clinique très polymorphe, associant syndrome tumoral et fréquemment des lésions osseuses, des localisations cutanées, une hypercalcémie en rapport avec la transactivation par p40^Tax du promoteur de la parathormone [9]. Chez un patient séropositif pour HTLV-1, l'association de ces différents signes à une infection par Strongyloïdes stercoralis et la présence de cellules en trèfles sont très évocateurs du diagnostic d'ATL. C'est la démonstration, par blot de Southern, d'une intégration monoclonale du provirus dans l'ADN tumoral qui confirmera le diagnostic.
L'évolution des formes aiguës et lymphomateuses est constamment péjorative avec résistance aux différents traitements habituellement proposés dans les lymphomes et leucémies aiguës. Même l'allogreffe de moelle, grevée d'une lourde toxicité chez des patients profondément immunodéprimés par l'infection HTLV, ne permet pas d'améliorer le pronostic. Récemment, l'association Zidovudine-a interféron a permis l'obtention de réponses partielles ou complètes. Ces résultats préliminaires prometteurs constituent la première approche thérapeutique efficace [10].

Les événements tardifs de la leucémogenèse

L'ATL ne comporte pas d'anomalie cytogénétique spécifique permettant de rapporter à un gène particulier l'acquisition et/ou le maintien du phénotype malin. Il est probable que l'inhibition par le virus du système réparateur de l'ADN favorise la survenue d'anomalies cytogénétiques multiples et complexes. La recherche d'anomalies de c-myc, RB et des gènes de la famille Ras n'a pas montré d'anomalie chez 10 patients étudiés [11].

Les mutations de p53 sont retrouvées dans 30 à 50 % des ATL [11, 12]. Lorsqu'elle a été recherchée, une perte d'hétérozygotie a constamment été retrouvée. Chez un patient, une mutation homozygote du codon 273 de p53 a été retrouvée au cours du passage vers une forme aiguë d'une forme chronique d'ATL où la p53 était normale. La fréquence élevée des anomalies p53 laisse supposer un rôle important de cet anti-oncogène au cours de l'ATL. Comme au cours des autres tumeurs où p53 intervient, il semble que cette anomalie génétique soit un événement tardif de la leucémogenèse.

Indépendamment des mutations ou délétions, une stabilisation de la p53 sauvage a été démontrée dans les lignées C81, MT4 et HUT 102 où l'analyse de l'ensem-ble de l'ADN complémentaire de p53 s'est avérée normale [13]. Cette stabilisation de la protéine p53, de mécanisme actuellement inconnu, peut être considérée comme une inhibition fonctionnelle et entraîner ainsi le même effet qu'une inactivation par délétion ou mutation.

Organisation génétique du provirus

Comme tout rétrovirus, HTLV-1 est un virus à ARN qui, après reverse-transcription, s'intègre dans le génome humain sous forme d'ADN proviral. L'analyse par blot de Southern du provirus intégré a révélé que les sites d'intégration de HTLV-1 variaient d'un patient à l'autre, de telle sorte qu'un mécanisme d'insertion-promotion ne peut être retenu dans la pathogénie de l'ATL comme au cours de l'infection par d'autres rétrovirus lents.

La séquence provirale [14], schématisée (figure 2), comporte les deux régions terminales répétées (LTR) ainsi que les gènes de structure communs aux différents rétrovirus : Gag codant pour les antigènes de groupe, Pol pour la transcriptase inverse et l'intégrase, env pour les glycoprotéines d'enveloppe. Les LTR de HTLV-1 sont caractérisés par leur longue taille, ils constituent un élément régulateur essentiel de la réplication du virus. Les LTR sont des promoteurs inductibles de tous les gènes proviraux. La région U3 des LTR comporte trois répétitions incomplètes de 21pb qui correspondent à des récepteurs pour de nombreuses protéines cellulaires ainsi que pour certaines protéines virales, telle la protéine régulatrice p40^Tax.

La glycoprotéine d'enveloppe Gp46 de HTLV-1 est caractérisée par son pouvoir mitogène [15]. Son expression permet donc l'activation et la prolifération des lymphocytes T favorisant la réinfection de nouvelles cellules et l'expansion clonale des lymphocytes infectés ou non.
La séquence provirale de HTLV-1 est dépourvue d'oncogène [14], écartant ainsi un mécanisme de transduction dans l'ATL comme au cours des tumeurs induites par les oncornavirus animaux.
Outre les séquences communes aux différents rétrovirus, HTLV-1 comporte une région d'environ 2 kb située en amont du LTR3' et initialement appelée pX en raison de sa nature inconnue. Cette région comporte au moins quatre cadres ouverts de lecture qui permettent, par simple ou double épissage, la synthèse de messagers codant pour au moins six protéines (revue générale dans [16]). Les protéines p40^Tax et p27^Rex furent les premières isolées ; leur rôle dans la régulation de la réplication les rapproche des protéines Tat et Rev des virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et -2). D'autre part, l'activité transactivatrice de p40^Tax constitue un des premiers facteurs viraux de la leucémogenèse.

La stabilité génétique du provirus constitue l'un des aspects fondamentaux des oncornavirus [17]. Ainsi, les différents isolats de HTLV-1 sont génétiquement très proches. Cette propriété oppose HTLV-1 aux VIH, caractérisés par leur grande variabilité génétique [18]. La variabilité génétique des rétrovirus repose sur le taux élevé d'erreurs commises par les transcriptases inverses générant un taux de mutations
d'environ 1 base par génome par cycle réplicatif [19]. La circulation chez les porteurs asymptomatiques d'une charge virale 10 à 100 fois plus élevée que ne l'est celle du VIH-1 au stade SIDA [20] s'accompagne d'une stabilité génétique proche de celle des génomes eucaryotes, soit 1 million de fois plus importante que celle des rétrovirus. L'association paradoxale d'une charge provirale élevée avec une étonnante stabilité génétique est l'une des caractéristiques fondamentales de HTLV-1. Elle implique nécessairement une réplication originale sans mutation.

Protéines régulatrices de la réplication

Ces protéines sont codées par la région pX. p40^Tax est une protéine transactivatrice agissant sur les LTR proviraux et sur de nombreux gènes cellulaires. Son action sur les LTR s'effectue au niveau des séquences répétées de 21 pb. L'action de p40^Tax sur l'ADN viral ou cellulaire est indirecte et s'effectue par l'intermédiaire de protéines cellulaires tel le cAMP response element et les facteurs activateurs de la transcription.

p27^Rex agit sur l'ARN viral au niveau d'un récepteur situé dans le LTR 3'. Comme Rev, p27^Rex favorise le passage cytoplasmique des ARN non ou simplement épissés, inhibant l'expression des ARN doublement épissés et favorisant ainsi la synthèse de protéines de structure.
À l'échelon cellulaire, l'activité transactivatrice de p40^Tax est responsable de l'activation de nombreux promoteurs de gènes codant pour des protéines impliquées dans l'activation, la division et la prolifération des cellules hôtes : interleukine 2 (IL2), chaîne a du récepteur à l'IL2 (RIL2), vimentine, GMCSF, c-fos, fra-1, c-jun, egr-1, egr-2, TNFb, TGFb. D'autre part, p40^Tax inhibe l'expression de la b polymérase, enzyme intervenant dans la réparation de l'ADN (revue générale dans [21]).
Les fonctions des autres protéines régulatrices de HTLV-1 ne sont que partiellement connues [16]. p¹² est localisée au niveau des endomembranes et se lie spécifiquement à la chaîne b du RIL2 ; elle possède une analogie fonctionnelle avec l'oncoprotéine E5 du Papilloma Virus bovin. Rof ne semble pas être synthétisée in vivo ; p¹³ se trouve dans la matrice nucléaire et p³⁰ au niveau nucléolaire, leurs fonctions sont actuellement inconnues comme celles de p21^Rex.

Au cours de l'infection, la protéine p40^Tax est la première exprimée et active tous les gènes viraux par son action sur les LTR. Progressivement, l'expression et l'accumulation de Rex permet la production de protéines de structure et la formation de particules virales. L'action inhibitrice de Rex sur l'expression des messagers doublement épissés aboutit finalement à l'inhibition de l'expression de tous les gènes viraux établissant une latence virale. Toute stimulation de la cellule hôte active les LTR par le biais des protéines cellulaires activatrices de la transcription, « réveillant » ainsi la transcription virale en activant à nouveau l'expression de p40^Tax [22].

Rôle des protéines régulatrices dans la leucémogenèse

La transactivation par p40^Tax de nombreux gènes cellulaires engagés dans la différenciation, l'activation et la prolifération cellulaire laisse supposer un rôle central de cette protéine dans le développement de l'ATL. Ainsi, un modèle autocrine de croissance des lymphocytes infectés par HTLV-1 fut proposé. Il repose sur la transactivation de l'IL2 et du RIL2a [23]. Ces deux molécules sont exprimées par les cellules hôtes du virus et leur transactivation par p40^Tax est supposée aboutir à une prolifération des cellules hôtes. Ce modèle peut être complété par l'activation mono-macrophagique (par transactivation du promoteur du GMCSF) responsable d'une production d'IL2 stimulant les cellules hôtes. La liaison de p¹² au RIL2b pourrait intervenir dans la prolifération autocrine des lymphocytes infectés.

Les protéines régulatrices de HTLV-1 et particulièrement p40^Tax possèdent donc toutes les propriétés biochimiques susceptibles d'entraîner une prolifération des cellules hôtes du virus. Ces propriétés transformantes ont ainsi été démontrées par transgenèse : la souris transgénique p40^Tax développe des tumeurs mésenshymateuses. Cependant, il est peu probable que les protéines régulatrices puissent intervenir dans le maintien du phénotype malin. En effet, l'expression in vivo de p40^Tax est très faible, uniquement détectable par amplification enzymatique de l'ADN complémentaire (RTPCR) de son messager. Ainsi, le rôle de p40^Tax et des autres produits de la région pX semble actuellement restreint à l'initiation, à la promotion de l'ATL.

Délétions en 5' du provirus et leucémogenèse

L'amplification enzymatique des différentes régions de HTLV-1 sur des échantillons provenant de patients atteints d'ATL retrouve une délétion plus ou moins importante de la partie 5' du LTR dans plus d'un tiers des cas [24]. Ces délétions respectent toujours la région pX mais modifient par délétion du ou des sites donneurs en 5' le système d'épissage des ARN viraux.

Cette anomalie fréquente, probablement sous-estimée pour des raisons techniques, pose le problème des délétions 5' dans la genèse de l'ATL. Deux scénarios où interviendrait ce mécanisme peuvent être proposés :

• La survenue d'une telle délétion inhibe la formation de particules virales et donc l'expression des principaux antigènes viraux cibles de la réponse T cytolytique. Les cellules porteuses de tels virus défectifs échappent donc à l'importante réponse T cytolytique (CTL) observée au cours de l'infection par HTLV-1. Par conséquent, ces délétions pourraient entraîner une immuno-sélection de cellules porteuses de virus délétés au sein desquelles d'autres facteurs permettraient la transformation maligne. Ce type de mécanisme correspond à celui décrit au cours de l'hépatocarcinome induit par le virus de l'hépatite B. Après une phase d'hépatite liée à la réponse immune dirigée contre les cellules infectées, une prolifération hépatocytaire maligne se développe, caractérisée par la présence de virus délétés au sein des cellules tumorales.
• En modifiant l'épissage de la région pX, les délétions 5' pourraient favoriser l'expression d'un messager p40^Tax anormal, non détectable par les techniques de RTPCR utilisées jusqu'ici, basées sur l'emploi d'amorces situées de part et d'autre d'un site d'épissage. Une surexpression et/ou l'expression d'un messager anormale codant pour une protéine transactivatrice amplifierait la boucle de croissance autocrine précédemment décrite.

Réplication par expansion clonale des cellules infectées

Les lymphocytes des porteurs asymptomatiques sont caractérisés, tout comme ceux des patients atteints de TSP/HAM, par leur capacité à proliférer spontanément in vitro [25]. Cette prolifération concerne les lymphocytes porteurs ou non du virus. L'action transactivatrice de p40^Tax [21], l'effet mitogénique de la GP46 d'enveloppe [15], certaines molécules d'adhésion, tel le complexe CD2/LFA3 [26], semblent jouer un rôle important dans cette prolifération. L'action mitogène nécessite un contact intercellulaire et la présence d'IL2.

In vivo, la réplication de HTLV-1 semble reposer essentiellement sur une multiplication des cellules infectées aux dépens d'une expansion par transcription inverse. Par blot de Southern, 1 à 2 clones HTLV-1 sont retrouvés dans ~ 20 % des TSP, 2 % à 16 % des sujets asymptomatiques [27]. L'étude au cours du temps révèle une stabilité de ces clones équivalant à une prolifération chronique, indépendamment de toute anomalie hématologique. Par amplification enzymatique des sites d'intégration, des clones sont retrouvés chez tous les individus testés, quel que soit le statut clinique [28]. Ce mode réplicatif permet ainsi d'expliquer l'association d'une charge virale élevée à une stabilité génétique voisine de celle du génome eucaryote. L'expansion clonale des lymphocytes infectés est ainsi présente chez 100 % des porteurs asymptomatiques étudiés, de même qu'au cours de la TSP/HAM. Comme au cours de l'infection par le virus d'Epstein Barr, la première phase de l'ATL correspond donc à une prolifération des cellules infectées. L'ensemble des données concernant l'activité mitogène et transformante des constituants viraux peut ainsi être appliqué à la phase asymptomatique de l'infection. À cette première étape promotrice de la transformation succède l'intervention d'autres facteurs probablement indépendants du génome proviral, mais favorisés par la prolifération chronique des cellules infectées.

Les cofacteurs de la transformation

La présence d'une réponse CTL importante [29] au cours de l'infection HTLV-1 permet de supposer qu'une altération de cette réponse pourrait favoriser, comme au cours de l'infection par EBV, la survenue de l'ATL chez les sujets infectés. Aucun lien direct n'a pu être établi entre un marqueur génétique polymorphe et le risque de développer une ATL chez les porteurs asymptomatiques du virus.

L'infection par Strongyloïdes stercoralis est plus fréquente chez les sujets infectés par HTLV-1 que dans la population générale, probablement en rapport avec le degré d'immuno-suppression conféré par l'infection virale [30]. D'autre part, cette fréquence est significativement accrue au cours de l'ATL [30]. Enfin, Nakada et al. ont par ailleurs montré une fréquence élevée d'intégration monoclonale du provirus détectable par blot de Southern chez les porteurs asymptomatiques coinfectés par Strongyloïdes stercoralis [31]. D'autres agents infectieux comme l'infection zostérienne [32] ont été rapportés comme facteurs prédisposants au déclenchement de l'ATL.

Histoire naturelle de l'infection par HTLV-1 et leucémogenèse

L'existence d'une expansion clonale chronique des cellules infectées chez les porteurs asymptomatiques du virus et la faible incidence de l'ATL parmi ces sujets font de l'infection par HTLV-1 une prolifération lymphoïde chronique polyclonale a minima associée à un faible taux de transformation maligne. La latence prolongée de l'ATL évoque l'intervention de plusieurs facteurs dans la leucémogenèse. Les données parcellaires dont nous disposons sur la réplication du virus et les événements transformants tardifs soulignent l'intrication entre réplication et transformation au cours de l'infection.

Ainsi, l'expansion clonale chronique et prolongée des lymphocytes infectés permet au virus de se multiplier en restant stable. Toute stimulation-activation d'une cellule hôte déclenchera par l'action des facteurs transcriptionnels cellulaires l'activation des LTR, promoteurs de tous les gènes proviraux. L'expression de p40^Tax aboutira à l'expansion des cellules infectées et à la propagation clonale du provirus. L'activité CTL intense permet un contrôle continu de la prolifération clonale. Au sein de cette prolifération chronique, la probabilité de survenue d'événements immortalisants est nécessairement proportionnelle au nombre de cellules infectées en prolifération. Ainsi, tout facteur favorisant l'expansion clonale augmentera le risque de transformation. Le premier facteur est le temps : l'étude par blot de Southern révèle une stabilité des clones en expansion chez les sujets asymptomatiques informatifs. Ainsi, les clones en expansion sont stables au cours du temps, probablement tout au long de la vie du sujet infecté. La latence prolongée de l'ATL pourrait ainsi correspondre au délai nécessaire à l'obtention d'une quantité critique de cellules infectées en expansion. Au cours de l'infection, d'autres facteurs, représentés dans le tableau II, peuvent intervenir pour activer l'expansion clonale : dépression de la réponse CTL, immuno-
sélection par délétion 5', stimulation infectieuse de la cellule hôte. Enfin, des événements génétiques tardifs communs à de nombreux cancers, telle l'inactivation de p53, permettent la promotion et la progression tumorale.

L'efficacité récemment décrite de l'association zidovudine-interféron dans le traitement de l'ATL peut sembler en contradiction avec ce modèle où l'expansion clonale des cellules infectées tient le rôle central, aux dépens de la réplication classique du virus par transcription inverse. Toutefois, l'efficacité de cette association peut correspondre à une activité antitumorale plus qu'à un blocage de la reverse transcriptase. En effet, la zidovudine agit en bloquant l'élongation de l'ADN au cours de sa synthèse et son action antitumorale a été prouvée in vivo et in vitro. Enfin, l'association zidovudine-interféron possède une action antitumorale synergique in vivo et in vitro. L'efficacité de ce traitement au cours de l'ATL repose donc vraisemblablement sur une activité antitumorale, l'activité reverse transcriptase étant extrêmement faible au cours de cette affection.

CONCLUSION

REFERENCES

1. Uchiyama T, Yodoi J, Sagawa K, Takatsuki K, Uchino H. Adult T-cell leukemia : clinical and hematologic features of 15 cases. Blood 1977 ; 50 : 481-92.

2. Poiesz BJ, Ruscetti FW, Gasdar AF, Bunn FA, Minna JD, Gallo RC. Detection and isolation of type C retrovirus particules from fresh and cultured lymphocytes of a patient with cutaneous T-cell lymphoma. Proc Nat Acad Sci USA 1980 ; 77 : 7415-21.

3. Yoshida M, Mioshi I, Hinuma Y. Isolation and characterization of a retrovirus from cell lines of human adult T-cell leukemia and its implication in the disease. Proc Nat Acad Sci USA 1982 ; 79 : 2031-40.

4. Gessain A, Barin F, Vernant J, Maurs L, Gout O, Calander A, De Thé G. Antibodies to human T-lymphotropic virus type 1 in patients with Tropical Spastic Paraparesis. Lancet 1985 ; ii : 407-10.

5. Blattner W. Human T-lymphotropic viruses and diseases of long latency. Ann Intern Med 1989 ; 111 (1) : 4-5.

6. Ikeda S, Momita S, Kinoshita K, Kamihira S, Y. M, Tsukasaki K, Ito M, Kanda T, Nakamur T, Tomonaga M. Clinical course of Human T-lymphotropic virus type I carriers with moleculary detectable monoclonal proliferation of T lymphocytes ; defining a low and high-risk population. Blood 1993 ; 82 (7) : 2017-24.

7. Yoshida M, Seiki M, Yamaguchi K, Takatsuki K. Monoclonal integration of human T-cell leukemia provirus in all primary tumors of adult T-cell leukemia suggests causative role of human T-cell leukemia virus in the disease. Proc Natl Acad Sci USA 1984 ; 81 : 2534-7.

8. Maruyama K, Fukushima T, Kawamura K, Mochizuki S. Chromosome and gene rearrangements in immortalized human lymphocytes infected with Human T-lymphotropic Virus type I. Cancer Res 1990 ; 50 (17).

9. Ejima E, Rosenblatt D, Massari M, Quan E, Stephens D, Rosen CA, Prager D. Cell-type-specific transactivation of the parathyroid hormone related protin gene promoter by the Human T-Lymphotropic Virus type I (HTLV-I) Tax and HTLV-II Tax proteins. Blood 1993 ; 81 (4) : 1017-24.

10. Gill PS, Massood R, Cai J, Louie S, Harrington W, Kaplan M, Aggarwal V, Ling G, Law R, Levine AM. Novel (antiviral) therapy for Adult T-Cell leukemia secondary to HTLV-1 infection. Blood 1992 ; (suppl.) 1 : 287.

11. Cesarman E, Chadburn A, Inghirami G, Gaidano G, Knowles DM. Structural and functional analysis of oncogenes and tumor suppressor genes in adult T-cell leukemia/lymphoma shows frequent p53 mutations. Blood 1992 ; 80 (12) : 3205-16.

12. Sakashita A, Hattori T, Miller C, Suzushima H, Asou N, Takatsuki K. Mutations of the p53 gene in adult T-cell leukemia. Blood 1992 ; 79 (2) : 477-80.

13. Reid RL, Lindholm PF, Mireskandari A, Dittmer J, Brady JN. Stabilization of wild-type p53 in human T-lymphocytes transformed by HTLV-1. Oncogene 1993 ; 8 : 3029-36.

14. Seiki M, Hattori S, Hirayama Y, Yoshida M. Human adult T-cell leukemia virus : Complete nucleotide sequence of the provirus genome integrated in leukemia cell DNA. Proc Natl Acad Sci USA 1983 ; 80 : 3618-22.

15. Gazzolo L, Duc-Dodon M. Direct activation of resting T lymphocytes by human T-lymphotropic virus type I. Nature 1987 ; 326 (6114) : 714-7.

16. Koralnik IJ, Gessain A. Virus HTLV-1 : Structure et fonction des protéines de la région Px. Médecine/Sciences 1994 ; 10 (3) : 296-305.

17. Gessain A, Gallo RC, Franchini G. Low degree of human T-cell leukemia/lymphoma virus type I genetic drift in vivo as a means of monitoring viral transmission and movement of ancient human populations. J Virol 1992 ; 66 (4) : 2288-95.

18. Meyerhans A, Cheynier R, Albert J, Seth M, Kwok S, Sninsky J, Morfeldt-Manson L, Asjö B, Wain-Hobson S. Temporal fluctuation in HIV quasispecies in vivo are not reflected by sequential HIV isolations. Cell 1989 ; 58 : 901-10.

19. Dougherby JP, Temin HM. High mutation rate of a spleen necrosis virus based retrovirus vector. Mol Cell Biol 1986 ; 6 : 4387-95.

20. Wattel E, Mariotti M, Agis F, Gordien E, Le-Coeur FF, Prin L, Rouger P, Chen IS, Wain-Hobson S, Lefrere JJ. Quantification of HTLV-1 proviral copy number in peripheral blood of symptomless carriers from the French West Indies. J Acquir Immune Defic Syndr 1992 ; 5 (9) : 943-6.

21. Grassmann R, Fleckenstein B, Desrosiers RC. Viral transformation of human T lymphocytes. Advances in cancer research 1994 ; 63 : 211-43.

22. Green PC-I. Regulation of human T-cell leukemia virus expression. Faseb J 1990 ; 4 (2) : 169-75.

23. Greene WC, Leonard WJ, Wano Y, Sveltik PB, Peffer NJ, Sodrowski JG, Rosen CA, Goh WC, Haseltine WA. Trans-activator gene of HTLV-I induces IL-2 receptor and IL-2 cellular gene expression. Science 1986 ; 232 : 877-80.

24. Korber B, Okayama A, Donnelly R, Tachibana N, Essex M. Polymerase chain reaction analysis of defective Human T-cell leukemia virus type 1 proviral genomes in leukemic cells of patients with adult T-cell leukemia. J Virol 1991 ;
65 : 5471-6.

25. Kramer A, Jacobson S, Reuben JF, Murphy EL, Wiktor SZ, Cranston B, Figueroa JP, Hanchard B, McFarlin D, Blattner WA. Spontaneous lymphocyte proliferation in symptom-free HTLV-I positive Jamaicans. Lancet 1989 ; 2 (8668) : 923-4.

26. Kimata JT, Palker TJ, Ratner L. The mitogenic activity of Human T-cell leukemia virus type I is T-cell associated and required CD2/LFA3 activation pathway. J Virol 1993 ; 67 (6) : 3134-41.

27. Furukawa Y, Fujisawa J, Osame M, Toita M, Sonoda S, Kubota R, Ijichi S, Yoshida M. Frequent clonal proliferation of human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1)-infected T-cells in HTLV-1-associated myelopathy (HAM-TSP). Blood 1992 ; 80 (4) : 1012-6.

28. Wattel E, Vartanian J, Whain-Hobson S. Clonal expansion of HTLV-1 infected cells in asymptomatic and symptomatic carriers without malignancy. Blood 1993 ; 82 (10) (suppl. 1) : 1793.

29. Jacobson S, Shida H, McFarlin DE, Fauci AS, Koenig S. Circulating CD8(+) cytotoxic T lymphocytes specific for HTLV-I pX in patients with HTLV-I associated neurological disease. Nature 1990 ; 348 (6298) : 245-8.

30. Plumelle Y, Pascaline N, Nguyen D, Panelatti G, Jouannelle A, Jouault H, Imbert M. Adult T-cell leukemia-lymphoma : A clinico-pathologic study of twenty-six patients from Martinique. Hematol Pathol 1993 ; 7 (4) : 251-62.

31. Nakada K YK, Furugen S. Monoclonal integration of HTLV-1 proviral DNA in patients with strongyloidasis. Int J Cancer 1987 ; 40 : 146-8.

32. D'Incan M, Combemale P, Verrier B, Garin, D, Audoly G. Transient adult T-cell leukemia/lymphoma picture during varicella infection in an HTLV-1 carrier. Leukemia 1994 ; 8 (4) : 682-87.