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Cellule de Sézary


Hématologie. Volume 8, Numéro 4, 265-71, Juillet - Août 2002, Revues et mini-revues


Résumé   Summary  

Auteur(s) : Martine Bagot, Laurence Boumsell, Armand Bensussan, Service de dermatologie et Inserm U. 448, hôpital Henri-Mondor et université Paris-XII (IM3), 94010 Créteil, France..

Résumé : La cellule de Sézary est un lymphocyte à noyau convoluté, cérébriforme, en cytologie et en microscopie électronique. Elle constitue l'un des éléments du diagnostic de syndrome de Sézary, défini cliniquement par la survenue rapide d'une érythrodermie très prurigineuse et d'adénopathies disséminées. Les cellules de Sézary peuvent également traduire l'envahissement du sang par un lymphome cutané de type mycosis fongoïde. Si les cellules de Sézary de grande taille sont évocatrices du diagnostic de lymphome, les cellules de Sézary de petite taille manquent de spécificité et peuvent être observées dans des érythrodermies d'autre origine (eczéma, toxidermies). Les cellules de Sézary ont dans la majorité des cas un phénotype de lymphocytes T mémoires CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD45RA-, TCR alpha/bêta+, mais elles peuvent également avoir un phénotype CD8+CD4- ou CD4+CD8+ et/ou présenter une perte d'expression des antigènes CD2, CD3, CD4, ou CD5. Chez les patients ayant un syndrome de Sézary, on observe souvent une augmentation de la population lymphocytaire CD4+, avec un rapport CD4/CD8 le plus souvent supérieur ou égal à 10. Il existe une augmentation de la population CD4+CD7- mais les cellules tumorales ont été identifiées aussi bien dans la population CD4+CD7+ que dans la population CD4+CD7-. Les cellules de Sézary appartiennent à la sous-population lymphocytaire CD4+CD26- mais il n'existe pas de marqueur phénotypique des cellules de Sézary. L'IL-7 et l'IL-15 sont des facteurs de croissance des cellules de Sézary, qui peuvent permettre d'établir des lignées de lymphocytes T tumoraux. Nous avons récemment identifié trois nouveaux antigènes de surface co-exprimés par les cellules de Sézary. Le récepteur NK CD158k/KIR3DL2/p140, présent sur une sous-population de lymphocytes NK et CD8, est exprimé par les lignées tumorales T et par des lymphocytes CD4 de malades ayant un syndrome de Sézary. SC5 est un nouveau marqueur d'activation normalement exprimé à la surface d'une sous-population minoritaire de lymphocytes circulants. L'expression de SC5 est augmentée chez les patients ayant un syndrome de Sézary, et corrélée à l'expression de p140. ILT-2/CD85j est un autre récepteur inhibiteur exprimé par les lymphocytes T tumoraux. L'engagement des molécules SC5 ou ILT-2 entraîne le recrutement de la molécule SHP-1 et l'inhibition de la prolifération cellulaire induite via le complexe CD3/TCR. L'expression de ces récepteurs inhibiteurs de l'activation ne veut pas dire qu'ils exercent leur effet inhibiteur de la prolifération in vivo, mais qu'ils sont peut-être le témoin de l'absence d'inhibition. D'autre part, l'augmentation de l'expression de bcl-2 induite par les cytokines pourrait jouer un rôle important pour maintenir la survie des cellules de Sézary. Ainsi, l'identification de ces nouveaux antigènes sur les cellules tumorales ouvre de nouvelles perspectives pour la physiopathologie et le traitement des malades ayant un syndrome de Sézary.

Mots-clés : cellule de Sézary, syndrome de Sézary, lymphome T cutané, lymphome épidermotrope, récepteur inhibiteur membranaire.

Illustrations

ARTICLE

Historique

En 1938, Sézary et Bouvrain rapportent une forme disséminée de lymphome cutané, caractérisée par une érythrodermie et la présence dans le sang de cellules « monstrueuses » ayant la taille d'un monocyte [1]. En 1959, Main suggère que les cellules de Sézary de grande taille sont des lymphocytes dans lesquels est survenue une division du noyau sans division du cytoplasme [2]. En 1961, Taswell et Winkelmann décrivent l'aspect convoluté, cérébriforme, caractéristique du noyau de la cellule de Sézary [3] (figure 1), qui est ensuite analysé en microscopie électronique par Lutzner en 1968 [4]. Lutzner a ensuite décrit, à côté des cellules de Sézary de grande taille, les cellules de Sézary de petite taille, qui ont le même diamètre que des lymphocytes T au repos (8-11 mum) [5]. Litovitz a réalisé une étude morphométrique de cellules de Sézary de taille allant de 7 à 19 mum. Il a montré que le degré d'indentation nucléaire était le même, qu'il s'agisse de cellules de Sézary de petite taille ou de grande taille [6]. Brouet et al. ont montré le phénotype T des cellules de Sézary [7]. La caractérisation de la chaîne V bêta du récepteur T exprimé par les cellules de Sézary a montré qu'il n'existe pas d'expression V bêta préférentielle par les cellules de Sézary [8]. Plus récemment, l'étude en biologie moléculaire du réarrangement des gènes du récepteur T a montré que la détection d'un clone T majoritaire dans le sang et/ou la peau des malades ayant un syndrome de Sézary a une valeur diagnostique et pronostique [9-11].

Valeur diagnostique des cellules de Sézary

Les cellules de Sézary constituent l'un des éléments du diagnostic de syndrome de Sézary, défini cliniquement par la survenue rapide d'une érythrodermie très prurigineuse et d'adénopathies disséminées [12]. Les cellules de Sézary peuvent également traduire l'envahissement secondaire du sang par un lymphome cutané de type mycosis fongoïde en plaques ou érythrodermique. Néanmoins, la présence d'un pourcentage peu important (< 10 %) de cellules de Sézary dans le sang n'a pas une grande spécificité. En effet, des cellules morphologiquement identiques aux cellules de Sézary peuvent être mises en évidence dans le sang au cours de dermatoses inflammatoires (eczémas, toxidermies) [13, 14] ou même chez des sujets sains [15, 16]. De plus, il a été montré que des lymphocytes normaux stimulés par des anticorps anti-CD3 acquièrent une morphologie de cellules à noyaux cérébriformes [17]. Il est donc très difficile d'identifier des cellules de Sézary de petite taille sur des éléments morphologiques. Les cellules de Sézary de grande taille (diamètre > 14 mum) sont plus évocatrices du diagnostic de lymphome. Leur présence est également un facteur de mauvais pronostic [18, 19]. Il a été rapporté qu'un pourcentage de cellules de Sézary supérieur à 20 % dans le sang était un élément de mauvais pronostic [18, 20, 21]. Cependant, les analyses multivariées montrent que la valeur pronostique défavorable de ce paramètre est liée à son association avec une érythrodermie [20]. Il n'existe pas de consensus international sur le pourcentage minimum de cellules de Sézary circulantes permettant de porter le diagnostic de syndrome de Sézary (>= 10 %, >= 15 % ou >= 20 %). La Société Internationale d'étude des lymphomes cutanés recommande de ne retenir pour ce diagnostic que des valeurs absolues de cellules de Sézary circulantes supérieures à 1 000/mm3.

Phénotype des cellules de Sézary

Les cellules de Sézary ont dans la majorité des cas un phénotype de lymphocytes T matures mémoires CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD45RA-, TCR alpha/bêta+ [7, 22-24]. Plus rarement, les cellules de Sézary peuvent également avoir un phénotype CD8+CD4- [23] ou CD4+CD8+ [19, 25, 26], et/ou présenter une perte d'expression des antigènes CD2 [19, 27, 28], CD3 [28], CD4 [19, 29], ou CD5 [28]. Chez les patients ayant un syndrome de Sézary, on observe souvent une augmentation de la population lymphocytaire CD4+, avec un rapport CD4/CD8 le plus souvent supérieur ou égal à 10. Ce critère manque de spécificité car une élévation du rapport CD4/CD8 a également été observée dans des érythrodermies induites par d'autres étiologies (eczémas, toxidermies).

Plusieurs publications ont rapporté chez les patients ayant un syndrome de Sézary une diminution quantitative de la population CD4+CD7+ et une augmentation de la population CD4+CD7- [19, 27, 30, 31], mais les cellules tumorales ont été identifiées aussi bien dans la population CD4+CD7+ que dans la population CD4+CD7- [32, 33]. Plus récemment, il a été montré que les cellules de Sézary appartiennent à la sous-population lymphocytaire CD4+CD26- [19, 34]. Certaines études ont souligné l'expression diminuée du récepteur T pour l'antigène et des antigènes CD3 et CD4 par les cellules de Sézary [24]. Les anticorps dirigés contre la partie variable du récepteur T (anticorps anti-TCRValpha ou anti-TCRVbêta) ont été utilisés pour reconnaître les cellules tumorales, mais la corrélation entre ce marquage et les pourcentages de cellules de Sézary est souvent mauvaise [34, 35]. Les récepteurs de chimiokines induisent la migration des lymphocytes par la liaison de ligands solubles. Leur expression est régulée de manière différente dans les diverses sous-populations lymphocytaires. CXCR3 est exprimé par les lymphocytes de mycosis fongoïde débutant [36]. La transformation en lymphome T à grandes cellules s'accompagne d'une diminution de l'expression de CXCR3 et de l'expression de CCR4 [36, 37]. L'interaction de CCR4 avec TARC (CCL17) (thymus and activation regulated cytokine) [38] ou CTACK (CCL27) (cutaneous T-cell attracting chemokine) [39] joue un rôle important pour l'extravasation dans la peau des lymphocytes à tropisme cutané exprimant l'antigène CLA (cutaneous lymphocyte antigen). Malgré de nombreux travaux, il n'existe actuellement aucun marqueur phénotypique permettant d'identifier facilement les cellules tumorales dans le sang des malades ayant un syndrome de Sézary.

Anomalies cytogénétiques

Bien qu'il n'existe aucun marqueur cytogénétique caractéristique des cellules de Sézary, les anomalies chromosomiques sont fréquentes, et ont été observées sur de nombreux chromosomes [40-44]. Des résultats récents semblent indiquer que le chromosome 7 où est localisé le gêne gamma du TCR, est celui qui présente le plus souvent des anomalies. La mise en évidence d'une anomalie chromosomique bien caractérisée peut constituer un marqueur du clone tumoral chez un patient donné. Ces anomalies chromosomiques sont le plus souvent détectées chez des patients ayant un syndrome de Sézary évolutif ou à un stade avancé de la maladie.

Cytokines et cellules de Sézary

Dans les syndromes de Sézary, les lymphocytes sanguins sont constitués d'un mélange de lymphocytes T tumoraux et de lymphocytes T réactionnels. Ces lymphomes représentent donc un modèle unique d'étude des interactions entre lymphocytes T. Il a été montré que l'IL-7 est un facteur de croissance des cellules de Sézary [45] et que la majorité des lymphomes T cutanés exprime le récepteur pour l'IL-7 [46]. La culture de cellules de Sézary en présence d'IL-7 augmente l'expression par ces cellules du récepteur pour l'IL-7 et du récepteur pour l'IL-2, et ces deux cytokines ont des effets synergiques sur la croissance des cellules tumorales T. Un argument supplémentaire en faveur du rôle de l'IL-7 dans la physiopathologie des lymphomes T cutanés est la description des souris transgéniques pour l'IL-7, qui développent une érythrodermie associée à un infiltrat lymphocytaire dermo-épidermique très proche de ce qui est observé chez les patients ayant un syndrome de Sézary [47]. Des souris transgéniques surexprimant l'IL-7 au niveau des cellules basales de l'épiderme présentent une inflammation cutanée avec alopécie, caractérisée par un infiltrat lymphocytaire dermo-épidermique [48]. Ces lymphocytes, qui ont un niveau d'expression diminué du récepteur T par rapport aux lymphocytes T matures du sang, pourraient provenir de l'expansion préférentielle de précurseurs situés au niveau de la peau.

L'IL-15 est produite par les cellules épidermiques [49] et peut également être un facteur de croissance autocrine et/ou paracrine pour les lignées de lymphomes T cutanés [50]. Comme l'IL-15 a également un effet chémoattractant pour les cellules T, il est possible que cette cytokine joue un rôle dans l'épidermotropisme de l'infiltrat [51]. Les cellules de Sézary sont habituellement de type Th2, c'est-à-dire qu'elles produisent de l'IL-4 et de l'IL-5 mais sont déficientes pour ce qui concerne la production d'IL-2, d'interféron gamma et d'IL-12. Il a été montré que l'IL-12 restaure partiellement la production de ces cytokines par des cellules de Sézary in vitro [52]. Des essais de traitement de patients ayant un syndrome de Sézary par l'IL-12 sont en cours dans le but d'évaluer si cette évolution d'un profil cytokinique vers un autre est associé à une amélioration clinique.

Établissement de lignées de cellules de Sézary

Il est extrêmement difficile d'obtenir des lignées à long terme de cellules de Sézary, pour des raisons encore mal élucidées. Malgré de nombreuses tentatives, très peu d'équipes ont réussi à obtenir de telles lignées, qui constituent pourtant le seul moyen de disposer d'une population homogène et parfaitement caractérisée de lymphocytes T tumoraux.

Nous avons pu établir en culture à long terme en présence d'IL-7 des lignées tumorales T à partir de la peau et du sang d'un patient ayant un lymphome T cutané érythrodermique avec envahissement du sang par 30 % de cellules de Sézary [53]. Ces deux lignées tumorales T avaient le même phénotype que la tumeur initiale, CD3+CD4+CD8-TCRVbeta13. Comme les cellules tumorales, elles exprimaient le récepteur alpha-bêta du récepteur T pour l'antigène et les antigènes de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité mais n'exprimaient pas les antigènes de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité. L'étude de l'expression des gènes Vbeta du récepteur T pour l'antigène montrait que les cellules tumorales et les deux lignées tumorales exprimaient trois transcripts, Vbeta7/Jbeta2.3, Vbeta13/Jbeta2.5 et Vbeta22/Jbeta2.5. La présence d'une trisomie 7 homogène sans translocation a été mise en évidence par une technique d'hybridation in situ fluorescente. Ces lignées tumorales sont donc identiques phénotypiquement et génétiquement aux cellules T tumorales du patient, de manière parfaitement stable puisque ces lignées sont maintenues en culture depuis plusieurs années.

Plus récemment, nous avons rapporté et caractérisé sur le plan fonctionnel une autre lignée à long terme dépendante de l'IL-7, cultivée à partir du sang d'un malade ayant un syndrome de Sézary avec envahissement du sang par 80 % de cellules de Sézary de phénotype CD4+, CD8+ [26]. Cette lignée T, comme les cellules tumorales du sang, a un phénotype CD3+, CD4+, CD8 alpha-alpha+ Vbeta22+ [54]. Les cellules de la lignée, comme les cellules du sang, prolifèrent en réponse à l'IL-7 et l'IL-4 mais ne sont pas dépendantes de l'IL-2. Nous avons montré que l'IL-7 empêche l'apoptose des cellules tumorales en induisant et en maintenant un niveau élevé de bcl-2 intracytoplasmique [54]. De plus, la signalisation induite par les récepteurs membranaires est fonctionnelle, puisque cette lignée tumorale peut répondre à une stimulation du récepteur T par des anticorps anti-CD3 ou à une stimulation par une combinaison d'anticorps anti-CD2 mitogéniques ou par des anticorps anti-CD28 associés au PMA. Nos deux lignées tumorales produisent des quantités importantes de TGF-béta [54, 55]. Cette cytokine pourrait donc jouer un rôle dans les phénomènes d'immunosuppression locales observés chez certains patients ayant un syndrome de Sézary (infections cutanées et sous-cutanées sévères et récidivantes, infections à virus herpès extensives). La production de TGF-bêta par le clone tumoral pourrait également être dans certains cas l'un des mécanismes d'échappement du clone tumoral au système immunitaire.

La co-expression de trois marqueurs identifie (ou caractérise) les cellules de Sézary

Le récepteur CD158k/KIR3DL2

Le récepteur CD158k/KIR3DL2/p140 est un récepteur natural killer (NK) de la famille des immunoglobulines. C'est un récepteur de type inhibiteur, exprimé à l'état normal sur une sous-population minoritaire de cellules NK et de lymphocytes CD3+, CD8+. La liaison de ce récepteur avec les molécules HLA-A3 ou -A11 induit une inhibition de l'activité cytotoxique et de la production de cytokines [56-58]. Les deux lignées de lymphocytes T tumoraux expriment CD158k/KIR3DL2, de même que les cellules tumorales non cultivées des malades [59]. De plus, ce récepteur est également co-exprimé par une sous-population majoritaire de lymphocytes CD4+ chez tous les malades ayant un syndrome de Sézary, indépendamment de leur génotype HLA. La caractérisation moléculaire du récepteur CD158k/KIR3DL2 exprimé par les cellules tumorales T nous a permis de décrire une nouvelle forme allélique de p140 (3DL2*008), comportant trois substitutions d'acides aminés, deux dans la partie extracellulaire et une dans la région cytoplasmique [59]. Nous avons également réalisé des immunomarquages de lésions cutanées avec un anticorps anti-KIR3DL. Nous avons obtenu un marquage positif des cellules tumorales dans tous les cas de syndrome de Sézary au stade transformé (plus de 25 % de grandes cellules dans l'infiltrat) ou au stade non transformé. En revanche, le marquage était négatif pour les mycosis fongoïdes au stade de plaques. L'antigène CD158k/KIR3DL2 est donc le premier antigène associé aux cellules de Sézary et le premier marqueur permettant de différencier histologiquement un syndrome Sézary d'un mycosis fongoïde en plaques.

Le récepteur SC5

L'anticorps anti-SC5 a été obtenu dans notre laboratoire par immunisation contre un clone NK. Il reconnaît un récepteur transmembranaire d'un poids moléculaire apparent de 95 kDa exprimé à l'état normal par une sous-population minoritaire de lymphocytes circulants CD4+, CD8+ et NK (< 10 % des lymphocytes du sang périphérique) [60]. L'antigène reconnu par l'anticorps anti-SC5 est présent de manière prédominante dans le compartiment intracellulaire des lymphocytes T au repos. Son expression membranaire augmente très précocement après activation, par transfert à la surface de molécules intracytoplasmiques. Les études en cytométrie de flux ont montré que la population CD4+SC5+ est significativement augmentée chez les malades ayant un syndrome de Sézary et qu'il existe une corrélation entre le pourcentage de lymphocytes CD4+SC5+ et le pourcentage de cellules de Sézary déterminé de manière cytomorphologique [61]. Par analyse en cytométrie de flux avec multiples marquages, nous avons montré que la population tumorale CD4+CD158k+ est incluse dans la population lymphocytaire SC5+ [62]. Nos deux lignées tumorales T expriment l'antigène SC5 et l'anticorps anti-SC5 entraîne une forte inhibition de la prolifération de ces lignées tumorales induite après engagement du TCR en recrutant la tyrosine phosphatase SHP-1. En revanche, la stimulation de SC5 n'inhibe pas la prolifération des cellules malignes en réponse à des cytokines.

Le récepteur ILT-2/CD85j

Le récepteur ILT-2/CD85j appartient à une famille de récepteurs inhibiteurs de type immunoglobulinique [63, 64]. Les gènes qui correspondent à la famille ILT-2 et ceux de la famille KIR sont co-localisés sur le chromosome 19 chez l'homme. Ils constituent le complexe des récepteurs leucocytaires (LCR) [65]. Tout comme les KIR, les récepteurs ILT comportent des formes ayant une fonction inhibitrice, recrutant la molécule SHP-1 et des formes activatrices avec une partie intracellulaire plus courte. Néanmoins, ils diffèrent par leur expression prédominante sur les cellules présentatrices d'antigènes, monocytes-macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes B. Cependant, certains récepteurs sont exprimés par des lymphocyes T et NK [66]. ILT-2 est détecté à la surface d'une sous-population minoritaire de lymphocytes CD8+ du sang, mais est présent dans le cytoplasme de tous les lymphocytes circulants [67]. Nous avons montré que les lignées de lymphome T cutané et les cellules de Sézary CD4+ expriment ILT-2 à leur surface. Cette molécule est fonctionnelle puisque l'interaction avec un anticorps anti-ILT-2 entraîne le recrutement de la molécule SHP-1 et l'inhibition de la prolifération cellulaire induite via le complexe CD3/TCR, alors que la prolifération induite par l'IL-7 n'est pas inhibée. De plus, nous avons montré que la sous-population de lymphocytes CD4+ILT2+ isolée du sang des malades ayant un syndrome de Sézary est plus résistante à l'apoptose induite par des anticorps anti-CD3 que les lymphocytes autologues normaux CD4+ILT2-. Il a également été montré qu'une activation constitutive de la voie impliquant l'activateur de transcription NF-kappaB, particulièrement dans la lignée cellulaire HUT-78, est en partie responsable de la résistance des cellules de lymphome T cutané à l'apoptose induite par le TNF-alpha [68].

Perspectives physiopathologiques et thérapeutiques

Malgré de nombreux travaux, la physiopathologie du syndrome de Sézary reste très mal comprise. Les cellules de Sézary ont un phénotype de lymphocytes T matures et beaucoup de propriétés fonctionnelles de lymphocytes T non tumoraux : elles sont activables via le récepteur T pour l'antigène ou via d'autres co-récepteurs et leur maintien en culture nécessite la présence de cytokines. Nous avons montré que l'IL-7 empêche l'apoptose des cellules tumorales T en induisant et en maintenant une forte expression de bcl-2 [54]. Cette augmentation d'expression de bcl-2 est liée à une activation des facteurs de transcription STAT2, STAT5, STAT6, et c-Myb, et à une augmentation de leur capacité de liaison aux promoteurs du gène bcl-2 [69]. Dans les lymphomes T cutanés, en particulier dans le syndrome de Sézary, l'accumulation de lymphocytes tumoraux dans la peau semble plus liée à un défaut d'apoptose qu'à une prolifération des cellules tumorales. L'augmentation d'expression de bcl-2 est ainsi l'un des mécanismes qui pourrait contribuer à la persistance et à la dissémination du lymphome.

Nous avons identifié trois récepteurs à la surface membranaire des cellules de Sézary, CD158k/KIR3DL2, SC5 et ILT-2/CD85j. CD158k/KIR3DL2 est un récepteur NK détecté pour la première fois sur les lymphocytes CD4+. Ce marqueur permet d'identifier les cellules de Sézary dans la peau et dans le sang. Ce récepteur NK a été associé au maintien de la fonction mémoire des lymphocytes T. Il s'agit du premier antigène associé aux cellules de Sézary. Bien que non spécifique des cellules de Sézary, l'augmentation du pourcentage de lymphocytes SC5+ dans le sang est également corrélée au pourcentage de cellules de Sézary circulantes. L'expression de l'antigène SC5 par les cellules tumorales pourrait être un autre moyen pour ces cellules d'échapper à l'apoptose. En effet, cet antigène de membrane est fonctionnel et, par le recrutement de SHP-1, peut avoir un effet antagoniste sur l'activation des cellules tumorales via le récepteur T. ILT-2/CD85j est un autre récepteur inhibiteur exprimé par les lymphocytes T tumoraux. Cette molécule est fonctionnelle puisque l'interaction avec un anticorps anti-ILT-2 entraîne le recrutement de la molécule SHP-1 et l'inhibition de la prolifération cellulaire induite via le complexe CD3/TCR. De plus, la sous-population de lymphocytes CD4+ILT2+ isolée du sang des malades ayant un syndrome de Sézary est plus résistante à l'apoptose induite par des anticorps anti-CD3.

La co-expression de ces antigènes pourrait jouer un rôle important dans l'inhibition de l'apoptose des cellules tumorales induite via le récepteur T et le maintien de ce fait de leur survie. À l'inverse la co-expression de ces récepteurs inhibiteurs témoigne peut-être de l'absence d'inhibition sur la prolifération normalement exercée par leurs ligands. De plus, l'identification de ces nouveaux antigènes sur les cellules de Sézary ouvre de nouvelles perspectives pour la physiopathologie et le traitement des malades ayant un syndrome de Sézary. L'association de ces trois marqueurs pourra permettre de mieux identifier dans le sang les cellules tumorales et les cellules réactionnelles, en particulier au sein des lymphocytes ayant une morphologie de cellules de Sézary. L'apport de ces marqueurs pour le diagnostic, le pronostic et le suivi des syndromes de Sézary est en cours d'évaluation par le Groupe français d'étude des lymphomes cutanés. L'identification de ces récepteurs inhibiteurs sur les cellules de Sézary ouvre également de nouvelles perspectives thérapeutiques originales de traitement des syndromes de Sézary par anticorps monoclonaux humanisés.

REFERENCES

1. Sézary A, Bouvrain Y. Érythrodermie avec présence de cellules monstrueuses dans le derme et le sang circulant. Bull Soc Fr Dermatol Syph 1938 ; 45 : 254-60.

2. Main RA, Goodall HB, Swanson WC. Sezary's syndrome. Br J Dermatol 1959 ; 71 : 335-43.

3. Taswell HF, Winkelmann RK. Sezary's syndrome: a malignant reticulemic erythroderma. JAMA 1961 ; 177 : 465-72.

4. Lutzner MA, Jordan HW. The ultrastructure of an abnormal cell in Sezary's syndrome. Blood 1968 ; 31 : 719-26.

5. Lutzner MA, Emerit I, Durepaire R, Flandrin G, Grupper C, Prunieras M. Cytogenetic, cytophotometric, and ultrastructural study of large cerebriform cells of the Sezary's syndrome and description of the small-cell variant. J Natl Cancer Inst 1973 ; 50 : 1145-62.

6. Litowitz TL, Lutzner MA. Quantitative measurements of blood lymphocytes from patients with chronic lymphocytic leukemia and the Sezary's syndrome. J Natl Cancer Inst 1974 ; 53 : 75-7.

7. Brouet JC, Flandrin G, Seligmann M. Indications of the thymus-derived nature of the proliferating cells in six patients with Sezary's syndrome. N Engl J Med 1973 ; 289 : 341-4.

8. Gorochov G, Bachelez H, Cayuela JM, Legac E, Laroche L, Dubertret L, Sigaux F. Expression of V beta gene segments by Sezary's cells. J Invest Dermatol 1995 ; 105 : 56-61.

9. Bachelez H, Bioul L, Flageul B, Baccard M, Moulonguet-Michau I, Verola O, Morel P, Dubertret L, Sigaux F. Detection of clonal T-cell receptor gamma gene rearrangements with the use of the polymerase chain reaction in cutaneous lesions of mycosis fungoides and Sezary's syndrome. Arch Dermatol 1995 ; 131 : 1027-31.

10. Delfau-Larue MH, Laroche L, Wechsler J, Lepage E, Lahet C, Asso-Bonnet M, Bagot M, Farcet JP. Diagnostic value of dominant T-cell clones in peripheral blood in 363 patients presenting consecutively with a clinical suspicion of cutaneous lymphoma. Blood 2000 ; 96 : 2987-92.

11. Fraser-Andrews EA, Russell-Jones R, Woolford AJ, Wolstencroft RA, Dean AJ, Whittaker SJ. Diagnostic and prognostic importance of T-cell receptor gene analysis in patients with Sezary's syndrome. Cancer 2001 ; 92 : 1745-52.

12. Willemze R, Kerl H, Sterry W, Berti E, Cerroni L, Chimenti S, Diaz-Perez JL, Geerts ML, Goos M, Knobler R, Ralfkiaer E, Santucci M, Smith N, Wechsler J, van Vloten WA, Meijer CJ. EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Blood 1997 ; 90 : 354-71.

13. D'Incan M, Souteyrand P, Bignon YJ, Fonck Y, Roger H. Hydantoin-induced cutaneous pseudolymphoma with clinical, pathologic, and immunologic aspects of Sezary's syndrome. Arch Dermatol 1992 ; 128 : 1371-4.

14. Rosenthal CJ, Noguera CA, Coppola A, Kapelner SN. Pseudolymphoma with mycosis fungoides manifestations, hyperresponsiveness to diphenylhydantoin, and lymphocyte disregulation. Cancer 1982 ; 49 : 2305-14.

15. Meyer CJ, van Leeuwen AW, van der Loo EM, van de Putte LB, van Vloten WA. Cerebriform (Sezary like) mononuclear cells in healthy individuals: a morphologically distinct population of T-cells. Relationship with mycosis fungoides and Sezary's syndrome. Virch Arch B Cell Pathol 1977 ; 25: 95-104.

16. Matutes E, Robinson D, O'Brien M, Haynes BF, Zola H, Catovsky D. Candidate counterparts of Sezary's cells and adult T-cell lymphoma-leukemia cells in normal peripheral blood: an ultrastructural study with the immunogold method and monoclonal antibodies. Leuk Res 1983 ; 7 : 787-801.

17. Reinhold U, Herpertz M, Kukel S, Oltermann I, Uerlich M, Kreysel HW. Induction of nuclear contour irregularity during T-cell activation via the T-cell receptor/CD3 complex and CD2 antigens in the presence of phorbol esters. Blood 1994 ; 83 : 703-6.

18. Vonderheid EC, Sobel EL, Nowell PC, Finan JB, Helfrich MK, Whipple DS. Diagnostic and prognostic significance of Sezary cells in peripheral blood smears from patients with cutaneous T-cell lymphoma. Blood 1985 ; 66 : 358-66.

19. Bernengo MG, Quaglino P, Novelli M, Cappello N, Doveil GC, Lisa F, De Matteis A, Fierro MT, Appino A. Prognostic factors in Sezary's syndrome: a multivariate analysis of clinical, haematological and immunological features. Ann Oncol 1998 ; 9 : 857-63.

20. Sausville EA, Eddy JL, Makuch RW, Fischmann AB, Schechter GP, Matthews M, Glatstein E, Ihde DC, Kaye F, Veach SR, Phelps R, O'Connor T, Trepel JB, Cotelingam JD, Gazdar AF, Minna JD, Bunn PA. Histopathologic staging at initial diagnosis of mycosis fungoides and the Sezary's syndrome: definition of three distinctive prognostic groups. Ann Intern Med 1988 ; 109 : 372-82.

21. Toro JR, Stoll HL Jr, Stomper PC, Oseroff AR. Prognostic factors and evaluation of mycosis fungoides and Sezary's syndrome. J Am Acad Dermatol 1997 ; 37 : 58-67.

22. Bagot M. Le lymphome cutané de type Sezary's et Bouvrain. Progrès physiopathologiques et perspectives thérapeutiques. Bull Acad Natl Méd 1998 ; 182 : 927-38.

23. Boumsell L, Bernard A, Reinherz EL, Nadler LM, Ritz J, Coppin H, Richard Y, Dubertret L, Valensi F, Degos L, Lemerle J, Flandrin G, Dausset J, Schlossman SF. Surface antigens on malignant Sezary and T-CLL cells correspond to those of mature T-cells. Blood 1981 ; 57 : 526-30.

24. Willemze R, van Vloten WA, Hermans J, Damsteeg MJ, Meijer CJ. Diagnostic criteria in Sezary's syndrome: a multiparameter study of peripheral blood lymphocytes in 32 patients with erythroderma. J Invest Dermatol 1983 ; 81 : 392-7.

25. Yanagihara ET, Parker JW, Meyer PR, Cain MJ, Hofman F, Lukes RJ. Mycosis fungoides/Sezary's syndrome progressing to immunoblastic sarcoma: a T-cell lymphoproliferation with both helper and suppressor phenotype. Am J Clin Pathol 1984 ; 81 : 249-57.

26. Poszepczynska E, Martinvalet D, Bouloc A, Echchakir H, Wechsler J, Becherel PA, Boumsell L, Bensussan A, Bagot M. Erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma with disseminated pustulosis. Production of high levels of interleukin-8 by tumor cells. Br J Dermatol 2001 ; 144 : 1073-9.

27. Kuchnio M, Sausville EA, Jaffe ES, Greiner T, Foss FM, McClanahan J, Fukushima P, Stetler-Stevenson MA. Flow cytometric detection of neoplastic T-cells in patients with mycosis fungoides based on levels of T-cell receptor expression. Am J Clin Pathol 1994 ; 102 : 856-60.

28. Harmon CB, Witzig TE, Katzmann JA, Pittelkow MR. Detection of circulating T-cells with CD4+CD7- immunophenotype in patients with benign and malignant lymphoproliferative dermatoses. J Am Acad Dermatol 1996 : 35 : 404-10.

29. Waldmann TA, Greene WC, Sarin PS, Saxinger C, Blayney DW, Blattner WA, Goldman CK, Bongiovanni K, Sharrow S, Depper JM, et al. Functional and phenotypic comparison of human T-cell leukemia/lymphoma virus positive adult T-cell leukemia with human T-cell leukemia/lymphoma virus negative Sezary's leukemia, and their distinction using anti-Tac monoclonal antibody identifying the human receptor for T-cell growth factor. J Clin Invest 1984 ; 73 : 1711-8.

30. Bogen SA, Pelley D, Charif M, McCusker M, Koh H, Foss F, Garifallou M, Arkin C, Zucker-Franklin D. Immunophenotypic identification of Sezary's cells in peripheral blood. Am J Clin Pathol 1996 ; 106 : 739-48.

31. Ginaldi L, Matutes E, Farahat N, De Martinis M, Morilla R, Catovsky D. Differential expression of CD3 and CD7 in T-cell malignancies: a quantitative study by flow cytometry. Br J Haematol 1996 ; 93 : 921-7.

32. Dummer R, Nestle FO, Niederer E, Ludwig E, Laine E, Grundmann H, Grob P, Burg G. Genotypic, phenotypic and functional analysis of CD4+CD7+ and CD4+CD7- T lymphocyte subsets in Sezary's syndrome. Arch Dermatol Res 1999 ; 291 : 307-11.

33. Vonderheid EC, Bigler RD, Kotecha A, Boselli CM, Lessin SR, Bernengo MG, Polansky M. Variable CD7 expression on T-cells in the leukemic phase of cutaneous T-cell lymphoma (Sezary's syndrome). J Invest Dermatol 2001 ; 117 : 654-62.

34. Bernengo MG, Novelli M, Quaglino P, Lisa F, De Matteis A, Savoia P, Cappello N, Fierro MT. The relevance of the CD4+/CD26- subset in the identification of circulating Sezary cells. Br J Dermatol 2001 ; 144 : 125-35.

35. Bigler RD, Boselli CM, Foley B, Vonderheid EC. Failure of anti-T-cell receptor V beta antibodies to consistently identify a malignant T-cell clone in Sezary's syndrome. Am J Pathol 1996 ; 149 : 1477-83.

36. Lu D, Duvic M, Medeiros LJ, Luthra R, Dorfman DM, Jones D. The T-cell chemokine receptor CXCR3 is expressed highly in low-grade mycosis fungoides. Am J Clin Pathol 2001 ; 115 : 413-21.

37. Jones D, O'Hara C, Kraus MD, Perez-Atayde AR, Shahsafaei A, Wu L, Dorfman DM. Expression pattern of T-cell-associated chemokine receptors and their chemokines correlates with specific subtypes of T-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 2000 ; 96 : 685-90.

38. Campbell JJ, Haraldsen G, Pan J, Rottman J, Qin S, Ponath P, Andrew DP, Warnke R, Ruffing N, Kassam N, Wu L, Butcher EC. The chemokine receptor CCR4 in vascular recognition by cutaneous but not intestinal memory T-cells. Nature 1999 ; 400 : 776-80.

39. Reiss Y, Proudfoot AE, Power CA, Campbell JJ, Butcher EC. CC chemokine receptor (CCR)4 and the CCR10 ligand cutaneous T-cell-attracting chemokine (CTACK) in lymphocyte trafficking to inflamed skin. J Exp Med 2001 ; 194 : 1541-7.

40. Whang-Peng J, Lutzner M, Edelson R, Knutsen T. Cytogenetic studies and clinical implications in patients with Sezary's syndrome. Cancer 1976 ; 38 : 861-7.

41. Whang-Peng J, Bunn PA Jr, Knutsen T, Matthews MJ, Schechter G, Minna JD. Clinical implications of cytogenetic studies in cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Cancer 1982 ; 50 : 1539-53.

42. Nowell PC, Finan JB, Vonderheid EC. Clonal characteristics of cutaneous T-cell lymphomas: cytogenetic evidence from blood, lymph nodes, and skin. J Invest Dermatol 1982 ; 78 : 69-75.

43. Johnson GA, Dewald GW, Strand WR, Winkelmann RK. Chromosome studies in 17 patients with the Sezary's syndrome. Cancer 1985 ; 55 : 2426-33.

44. Thangavelu M, Finn WG, Yelavarthi KK, Roenigk HH Jr, Samuelson E, Peterson L, Kuzel TM, Rosen ST. Recurring structural chromosome abnormalities in peripheral blood lymphocytes of patients with mycosis fungoides/Sezary's syndrome. Blood 1997 ; 89 : 3371-7.

45. Dalloul A, Laroche L, Bagot M, Mossalayi MD, Fourcade C, Thacker DJ, Hogge DE, Merle-Beral H, Debre P, Schmitt C. Interleukin-7 is a growth factor for Sezary's lymphoma cells. J Clin Invest 1992 ; 90 : 1054-60.

46. Bagot M, Charue D, Boulland ML, Gaulard P, Revuz J, Schmitt C, Wechsler J. Interleukin-7 receptor expression in cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 1996 ; 135 : 572-5.

47. Rich BE, Campos-Torres J, Tepper RI, Moreadith RW, Leder P. Cutaneous lymphoproliferation and lymphomas in interleukin-7 transgenic mice. J Exp Med 1993 ; 177 : 305-16.

48. Williams IR, Rawson EA, Manning L, Karaoli T, Rich BE, Kupper TS. IL-7 overexpression phoproliferative skin disease dominated by intermediate TCR cells: evidence for a hierarchy in IL-7 responsiveness among cutaneous T-cells. J Immunol 1997 ; 159 : 3044-56.

49. Blauvelt A, Asada H, Klaus-Kovtun V, Altman DJ, Lucey DR, Katz SI. Interleukin-15 mRNA is expressed by human keratinocytes, Langerhans's cells, and blood-derived dendritic cells and is downregulated by ultraviolet B radiation. J Invest Dermatol 1996 ; 106 : 1047-52.

50. Dobbeling U, Dummer R, Laine E, Potoczna N, Qin JZ, Burg G. Interleukin-15 is an autocrine/paracrine viability factor for cutaneous T-cell lymphoma cells. Blood 1998 ; 92 : 252-8.

51. McInnes IB, al-Mughales J, Field M, Leung BP, Huang FP, Dixon R, Sturrock RD, Wilkinson PC, Liew FY. The role of interleukin-15 in T-cell migration and activation in rheumatoid arthritis. Nat Med 1996 ; 2 : 175-82.

52. Rook AH, Kubin M, Cassin M, Vonderheid EC, Vowels BR, Wolfe JT, Wolf SF, Singh A, Trinchieri G, Lessin SR. IL-12 reverses cytokine and immune abnormalities in Sezary's syndrome. J Immunol 1995 ; 154 : 1491-8.

53. Bagot M, Echchakir H, Mami-Chouaib F, Delfau-Larue MH, Charue D, Bernheim A, Chouaib S, Boumsell L, Bensussan A. Isolation of tumor-specific cytotoxic CD4+ and CD4+CD8dim+ T-cell clones infiltrating a cutaneous T-cell lymphoma. Blood 1998 ; 91 : 4331-41.

54. Poszepczynska E, Bagot M, Echchakir H, Martinvalet D, Ramez M, Charue D, Boumsell L, Bensussan A. Functional characterization of an IL-7 dependent CD4+CD8alpha-alpha+ Th3-type malignant cell line derived from a patient with a cutaneous T-cell lymphoma. Blood 2000 ; 96 :1056-63.

55. Echchakir H, Bagot M, Dorothee G, Martinvalet D, Le Gouvello S, Boumsell L, Chouaib S, Bensussan A, Mami-Chouaib F. Cutaneous T-cell lymphoma reactive CD4+ cytotoxic T lymphocyte clones display a Th1 cytokine profile and use a fas-independent pathway for specific tumor cell lysis. J Invest Dermatol 2000 ; 115 : 74-80.

56. Pende D, Biassoni R, Cantoni C, Verdiani S, Falco M, di Donato C, Accame L , Bottino C, Moretta A, Moretta L. The natural killer cell receptor specific for HLA-A allotypes: a novel member of the p58/p70 family of inhibitory receptors that is characterized by three immunoglobulin-like domains and is expressed as a 140-kD disulphide-linked dimer. J Exp Med 1996 ; 184 : 505-18.

57. Moretta A, Biassoni R, Bottino C, Pende D, Vitale M, Poggi A, Mingari MC Moretta L. Major histocompatibility complex class I-specific receptors on human natural killer and T lymphocytes. Immunol Rev 1997 ; 155 : 105-17.

58. Mingari MC, Moretta A Moretta L. Regulation of KIR expression in human T-cells: a safety mechanism that may impair protective T-cell responses. Immunol Today 1998 ; 19 : 153-7.

59. Bagot M, Moretta A, Sivori S, Biassoni R, Cantoni C, Bottino C, Boumsell L, Bensussan A. CD4+ cutaneous T-cell lymphoma cells express the p140/Killer cell immunoglobulin-like receptor. Blood 2001 ; 97 : 1388-91.

60. Nikolova M, Tawab A, Marie-Cardine A, Bagot M, Boumsell L, Bensussan A. Increased expression of a novel early activation surface membrane receptor in cutaneous T-cell lymphoma cells. J Invest Dermatol 2001 ; 116 : 731-8.

61. Bagot M, Nikolova M, Schirm-Chabanette F, Wechsler J, Boumsell L, Bensussan A. Crosstalk between tumor T lymphocytes and reactive T lymphocytes in cutaneous T-cell lymphomas. Ann NY Acad Sci 2001 ; 941 : 31-8.

62. Nikolova M, Bagot M, Boumsell L, Bensussan A. Identification of cell surface molecules characterizing human cutaneous T-cell lymphoma cells. Leuk Lymph 2002 (in press).

63. Trowsdale J. Genetic and functional relationships between MHC and NK receptors genes. Immunity 2001 ; 15 : 363-74.

64. Samaridis J, Colonna M. Cloning of novel immunoglobulin superfamily receptors expressed on human myeloid and lymphoid cells: structural evidence for new stimulatory and inhibitory pathways. Eur J Immunol 1997 ; 27 : 660-5.

65. Allan DS, McMichael AJ, Braud VM. The ILT family of leukocyte receptors. J Leuk Biol 1999 ; 65 : 841-5.

66. Colonna M, Navarro F, Bellon T, Llano M, Garcia P, Samaridis J, Angman L, Cella M, Lopez-Botet M. A common inhibitory receptor for major histocompatibility complex class I molecules on human lymphoid and myelomonocytic cells. J Exp Med 1997 ; 186 : 1809-18.

67. Saverino D, Fabbi M, Ghiotto F, Merlo A, Bruno S, Zarcone D, Tenca C, Tiso M, Santoro G, Anastasi G, Cosman D, Grossi CE, Ciccone E. The CD85/LIR-1/ILT2 inhibitory receptor is expressed by all human T lymphocytes and down-regulates their functions. Immunobiology 2000 ; 202 : 34-41 ; J Immunol 2000 ; 165 : 3742-55.

68. Giri DK, Aggarwal BB. Constitutive activation of NF-kappaB causes resistance to apoptosis in human cutaneous T-cell lymphoma HUT-78 cells. Autocrine role of tumor necrosis factor and reactive oxygen intermediates. J Biol Chem 1998 ; 273 : 14008-14.

69. Qin JZ, Zhang CL, Kamarashev J, Dummer R, Burg G, Dobbeling U. Interleukin-7 and interleukin-15 regulate the expression of the bcl-2 and c-myb genes in cutaneous T-cell lymphoma cells. Blood 2001 ; 98 : 2778-83.


 

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