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GM-CSF après autogreffe: accélération de la
reconstitution hématologique (W.Linkesch, Graz)
Les principaux essais randomisés du CM-CSF après autogreffe de moelle
osseuse [1-5] ont démontré de façon convergente une amélioration significative
du délai de récupération des neutrophiles. Pour les autres critères d'efficacité,
les résultats diffèrent selon les études (tableau
I). Dans un travail de sa propre équipe, W. Linkesch a testé, chez
des patients atteints de cancer non séminomateux du testicule de stade
évolué, l'administration de très fortes doses de chimiothérapie suivies
de transplantation sous couvert de G-CSF ou de GM-CSF. La récupération
d'un taux de neutrophiles supérieur à 500 a été plus précoce de 8jours
chez les patients traités,qui ont également bénéficié d'un nombre de jours
d'antibiothérapie et d'hospitalisation plus faible.
En dehors de l'effet maintenant bien connu et bien évalué du GM-CSF sur
la récupération de la lignée granuleuse, des éléments expérimentaux et
cliniques de plus en plus nombreux reconnaissent à ce facteur de croissance
un rôle clé comme régulateur de la réponse immunitaire in vitro, le GM-CSF
augmente la survie et la maturation des cellules dendritiques, cellules
présentatrices de l'antigène qui occupent une place essentielle dans les
processus d'immunité antitumorale. Utilisé seul ou en association à d'autres
cytokines (TNF alpha, interleukine-4, SCF), le GM-CSF peut susciter la
génération de cellules stimulées ayant un potentiel tumoricide. Plusieurs
projets de recherche en cours évaluent l'intérêt d'une immunothérapie
adoptive reposant sur la transfusion de cellules dendritiques développées
et éduquées ex vivo grâce au GM-CSF.
Quantification des
cellules CD34+ par cytométrie de flux : étude critique des méthodes (G.
Fritsch, Vienne)
La quantification reproductible des cellules CD34+ est nécessaire à la
prévision des capacités de reconstitution hématologique après transplantation
autologue. Toutefois, même si tous les auteurs utilisent désormais la
cytométrie de flux et non plus la méthode des cultures, la standardisation
des techniques de recueil et de quantification des progéniteurs est loin
d'être acquise et rend parfois difficile la transposition des résultats
d'une équipe à l'autre (tableau II)
[6-14].
Certaines méthodes de séparation des cellules mononucléées comportent
des étapes de lavage susceptibles d'entraîner une déperdition de cellules
CD34 de l'ordre de 30% (extrêmes 0-69%), qu'il s'agisse d'échantillons
de moelle osseuse ou de sang.
La technique de cytométrie de flux utilisée pour le tri des cellules
CD34 n'est pas non plus sans importance. Pour éviter des interprétations
grossièrement erronées, il est indispensable, selon G.Fritsch, d'utiliser
une analyse à deux couleurs, en complétant le marquage CD34 par un anticorps
panleucocytaire, par exemple CD45.
Enfin, selon les échantillons recueillis (sang périphérique stimulé ou
non par les facteurs de croissance, moelle osseuse, sang de cordon), la
valeur fonctionnelle clonogène des cellules CD34 peut se révéler différente.
Des résultats de prime abord équivalents en termes quantitatifs pourraient
de ce fait aboutir à des résultats cliniques inégaux. Le sang de cordon
semble le plus riche en progéniteurs myéloïdes précoces [15].
Utilisation du GM-CSF dans les allogreffes
avec déplétion T (T.J.M. De Witte, Nimègue)
Visant à réduire l'incidence des maladies du greffon contre l'hôte, l'élimination
des cellules T dans les greffons allogéniques est associée à une augmentation
des rejets immunologiques, des retards de prise de greffe et des défauts
de reconstitution immunitaire. Surtout, la diminution de la réaction du
greffon contre l'hémopathie se solde par une augmentation significative
du taux de rechute.
Or le GM-CSF peut exercer un effet antitumoral par différents mécanismes.
Outre son effet prolifératif sur le nombre des cellules compétentes, il
a des effets fonctionnels, notamment en augmentant la sécrétion par les
cellules macrophagiques de cytokines telles que le TNF alpha et l'interféron.
Expérimentalement encore, le GM-CSF augmente l'activité antileucémique
des cellules tueuses naturelles NK vis-à-vis de la lignée K562 en supprimant
l'effet inhibiteur des monocytes sur l'activité NK [16].
S'appuyant sur ces constatations, une étude a été mise en place visant
à évaluer chez l'adulte l'intérêt du GM-CSF après allogreffe de moelle
osseuse déplétée en cellules T pour faciliter la récupération des neutrophiles
et des monocytes, lutter contre le rejet de greffe, et diminuer le taux
de rechute en stimulant les fonctions antitumorales des monocytes et des
macrophages [17]. Il s'agit d'un essai multicentrique européen, randomisé
en double aveugle, ayant impliqué la participation des Pays-Bas, de la
Suisse, de l'Italie, et de la France. Après stratification en fonction
du risque de rechute (élevé ou faible), les patients ont reçu de J0 à
J14 après la greffe le facteur de croissance (GM-CSF glycosylé exprimé
dans des cellules CHO) en perfusion continue à la dose de 8 mg/kg/j ou
un placebo de présentation identique. Cinquante-sept patients ont été
inclus dans l'étude. L'âge médian était de 34ans dans les deux groupes
et la répartition en fonction des facteurs de risque était homogène.
Le délai de récupération hématologique au-dessus de 100 neutrophiles
par mm3 a été de 11,2 ± 2,5 jours dans le groupe GM-CSF contre 14,3 ±
3,7 jours dans le groupe placebo (p < 0,003). En revanche le délai de
récupération d'un chiffre de neutrophiles au-dessus de 500/mm3 et le nombre
de transfusions globulaires ou plaquettaires n'étaient pas significativement
différents dans les deux groupes. Fait notable, l'accélération de la récupération
des neutrophiles ne s'est pas accompagnée d'un surcroît d'incidence de
maladie aiguë du greffon contre l'hôte, quel qu'en soit le grade. Le nombre
de jours de fièvre a été similaire dans les deux groupes, mais le nombre
de pneumonies radiologiquement documentées a été significativement plus
faible dans le groupe traité par le GM-CSF (2 contre 8, p = 0,03). Le
nombre de jours d'hospitalisation a été identique dans les deux groupes.
Il y a eu sept rechutes dans le groupe placebo et quatre dans le groupe
GM-CSF, mais la différence n'est pas significative. Il en est de même
pour le nombre de décès par infection, de quatre dans le groupe placebo
contre un dans le groupe GM-CSF.
Les trente patients du centre néerlandais de Nimègue ont fait l'objet
par T.J.M. de Witte d'une analyse séparée et d'une actualisation des résultats
à long terme. Dans ce sous-groupe, l'accélération de la récupération des
neutrophiles, aussi bien au-dessus de 100 qu'au-dessus de 500/mm3, reste
significative. Le nombre de jours d'antibiothérapie par voie intraveineuse
est également inférieur de 7jours au nombre observé sous placebo (21 jours
contre 14 jours, p = 0,05). La médiane de suivi des trente patients néerlandais
dépasse aujourd'hui 6 ans. Contrairement aux données publiées pour l'ensemble
du groupe avec une durée de suivi plus faible, la survie globale et la
survie sans événement sont significativement prolongées dans le groupe
GM-CSF par rapport au groupe placebo (p = 0,05). L'amélioration de la
survie semble liée pour l'essentiel dans la série de Nimègue à une diminution
significative du taux de rechute (p < 0,05).
La tolérance du GM-CSF a été bonne, les effets secondaires étant essentiellement
une fièvre et de discrets signes de rétention hydrique.
Ces données préliminaires ont justifié la mise en place par le groupe
néerlandais de T.J.M. de Witte d'un autre essai, au cours duquel le GM-CSF
recombinant (molgramostime) a été administré de façon plus prolongée que
dans l'essai précédent, dans l'espoir de stimuler une réaction immunologique
antirechute. Dans une première phase, randomisée en double aveugle contre
placebo, le molgramostime a été administré en perfusion intraveineuse
de 4 heures à la dose de 5mg/kg/j jusqu'à récupération de 1000 polynucléaires
neutrophiles par mm3. Pour la seconde phase de l'essai, qui ne comporte
plus de groupe placebo mais un groupe témoin non traité, les patients
affectés au cours de la première phase au groupe molgramostime ont continué
de le recevoir par voie sous-cutanée à la dose de 150 mg/j jusqu'au jour
100 après la greffe.
Sur soixante-six patients éligibles pour l'essai entre juin 1991 et juillet
1994, cinquante-deux ont reçu une moelle de donneur HLA-identique de la
fratrie et sont analysables. La répartition des caractéristiques est homogène
entre les deux groupes (tableau III),
à l'exception d'un nombre plus élevé de patients à risque élevé de rechute
dans le groupe GM-CSF (13 contre 8).
Parmi les vingt-neuf patients affectés au groupe GM-CSF, seize ont reçu
le facteur de croissance jusqu'au jour 100, les autres ayant interrompu
le traitement, soit en raison d'une mauvaise tolérance de la perfusion
intraveineuse courte (abandonnée par la suite au profit d'une durée de
perfusion plus longue), soit du fait d'un décès précoce. Au cours de la
deuxième phase de traitement, le chiffre médian du maximum de leucocytes
a atteint 19,4 .109/l, avec des extrêmes de 16,1 à 46,6. L'hyperleucocytose
a conduit à ramener chez cinq patients la dose de GM-CSF à 50% ou 25%
de la dose prévue. Les effets secondaires de l'administration par voie
sous-cutanée ont par ailleurs été minimes.
Les données préliminaires de l'essai de traitement à long terme montrent
que l'administration de GM-CSF de façon prolongée après la greffe allogénique
est possible, avec une excellente tolérance. De très faibles doses de
GM-CSF suffisent à maintenir la leucocytose au-dessus de 10000/mm3. L'analyse
des résultats définitifs devrait contribuer à mieux situer le rôle possible
du GM-CSF dans la prévention des infections précoces et tardives et dans
la prévention des rechutes.
Rôle possible du GM-CSF
dans les infections fongiques systémiques au cours des hémopathies malignes
(H.G. Prentice, Londres)
L'augmentation de l'intensité des traitements hématologiques et la pratique
devenue courante de greffes allogéniques et autologues a augmenté le nombre
des infections fongiques invasives auxquelles sont confrontés les cliniciens.
Étant donné le nombre faible d'événements fongiques par rapport aux infections
bactériennes, les essais réalisés avec les facteurs de croissance hématopoïétiques
n'ont pas permis d'aboutir à des conclusions statistiquement claires.
En revanche, les observations anecdotiques se multiplient, faisant état
d'un bénéfice clinique parfois très spectaculaire dans des situations
apparemment désespérées, notamment dans des aspergilloses pulmonaires
invasives, des mucormycoses et des candidoses vulnérantes disséminées.
Les résultats cliniques sont suffisamment concordants pour que le Medical
Research Council ait mis en place un essai randomisé dans le cadre du
protocole UKALL 12 des leucémies aiguës myéloblastiques. Après chimiothérapie
d'induction intensive, les patients suspects d'infection fongique invasive
recevront le GM-CSF à la dose de 5mg/kg ou un placebo, en association
à l'Ambisome®. Après 42jours de traitement, le succès thérapeutique sera
défini par une apyrexie durable et la normalisation de toutes les investigationsparacliniques,
y compris le taux de protéine C réactive. L'inclusion de 200 patients
est prévue.
Trois types d'événements feront l'objet d'une vigilance particulière
: l'incidence des réactions du greffon contre l'hôte (mais les études
antérieures sont toutes rassurantes sur ce point), l'induction secondaire
de cytokines avec déclenchement d'un syndrome de fuite capillaire (un
seul cas en a été documenté jusqu'à ce jour), enfin le taux de récidive
leucémique (mais aucune étude clinique n'a montré jusqu'à présent d'augmentation
du risque de rechute sous GM-CSF, et les modalités particulières d'administration
du molgramostime dans cet essai pourraient au contraire conduire à le
diminuer).
Rôle du GM-CSF dans
le rejet ou le retard de prise de greffe (J. Nemunaitis, Dallas)
L'échec de la prise de greffe, défini par l'absence de récupération des
neutrophiles au jour 28, est observé dans 5 à 10% des cas après allogreffe
et 5 à 15% après autogreffe, où elle est devenue plus rare depuis l'utilisation
des progéniteurs circulants. Avant l'avènement du GM-CSF, la non-prise
de greffe était un événement grave. Le taux de survie à 5 ans était de
17% chez cinquante-sept malades dans la série de Bolger [18]. Dans l'étude
rétrospective réalisée par l'équipe de Seattle, la survie à un an de 155
patients ayant un taux de neutrophiles inférieur à 100 par mm3 à J28 était
de 23%, contre 47% chez 1524 témoins appariés, greffés dans des conditions
identiques (figure 1).
Il était doublement justifié de tenter un traitement par le GM-CSF dans
ces situations d'échec de greffe, en misant à la fois sur ses effets prolifératifs
et sur ses effets anti-infectieux. Un essai prélimaire a montré une réponse
immédiate et un effet spectaculaire sur la survie, selon une comparaison
historique par rapport aux 155 patients de la série de Seattle (figure
2).
Ces premiers résultats ont justifié la mise en place d'un essai prospectif
impliquant trente-cinq centres [20] et portant sur cent quarante patients,
dont soixante-douze allogreffes. Tous les sujets ont été traités par le
GM-CSF à la dose de 250 à 500mg/m2 à raison d'une à trois cures de 14jours.
Le traitement a été dans l'ensemble bien toléré, des effets secondaires
d'intensité faible étant observés dans 35 à 55% des cas. Par comparaison
à une série historique de cent trois cas de rejet ou non-prise de greffe,
la médiane de survie a été pour les autogreffes de 474jours au lieu de
161 jours, pour les allogreffes de 97 jours contre 35 jours (p < 0,05
pour ces deux comparaisons). Ces médianes de survie sous GM-CSF ne diffèrent
pas significativement des valeurs observées dans une série témoin ayant
présenté une reconstitution hématologique dans les délais normaux. On
ignore toutefois si le bénéfice de survie est apporté par le biais d'un
effet anti-infectieux et (ou) de mécanismes plus complexes.
D'autres cytokines, comme l'interleukine-3, l'interleukine-1b ou le G-CSF
ont été testées en situation de non-prise de greffe. Les résultats obtenus
avec le GM-CSF n'ont pas été reproduits et la toxicité a parfois été importante.
La combinaison séquentielle de GM-CSF et de G-CSF [21] n'apporte pas de
bénéfice par rapport au GM-CSF en monothérapie. Le taux de survie à J100
est significativement plus élevé avec le GM-CSF seul (96 contre 71%, p
= 0,026).
Dans une série de dix-neuf cas de rejet d'allogreffe traités par un anticorps
monoclonal anti-CD3 [22], douze patients sont parvenus à un taux stable
de neutrophiles au-dessus de 500/mm3, maisle recul est faible et il faut
signaler trois réactions aiguës du greffon contre l'hôte de grade III
ou IV.
Selon J.J. Nemunaitis, le GM-CSF demeure actuellement le traitement de
référence de l'échec primaire ou secondaire des greffes allogéniques ou
autologues.
GM-CSF en transplantation
autologue de cellules souches périphériques (P. Kier, Vienne)
Les chimiothérapies à doses myélosuppressives suivies d'autogreffe ont
vu leur réalisation grandement facilitée par les techniques de recueil
des cellules souches périphériques (CSP) par cytaphérèse lors de la sortie
d'une aplasie chimio-induite [23, 24]. La mobilisation des progéniteurs
après chimiothérapie peut être accélérée de façon substantielle par l'utilisation
d'un facteur de croissance hématopoïétique.
Par rapport à la moelle osseuse, l'autogreffe de progéniteurs circulants,
mobilisés par la chimiothérapie et le GM-CSF, est associée à une diminution
significative de la durée de neutropénie, du délai de récupération plaquettaire
et de la durée d'hospitalisation, pour un moindre coût global [25].
L'expérience actuelle des auteurs viennois porte sur vingt et un patients
traités par chimiothérapie à haute dose et autotransplantation de CSP
mobilisées par l'association de GM-CSF et d'érythropoïétine. Dix patients
ont subi une greffe en tandem en raison d'un cancer du sein ou de l'ovaire
ou d'un myélome multiple, soit au total trente et une transplantations.
Après chimiothérapie mobilisatrice adaptée aux diverses indications,
le GM-CSF a été débuté au jour 5, à la dose de 250 mg/m2 par voie sous-cutanée,
et poursuivi jusqu'à reconstitution complète. L'érythropoïétine à la dose
de 40 U/kg a été débutée à J10 et poursuivie jusqu'au dernier jour de
cytaphérèse, pour être reprise à J5 après l'autogreffe jusqu'à reconstitution
héma- tologique. Le recueil de cellules souches a été réalisé dès la sortie
d'aplasie (polynucléaires neutrophiles (1000/mm3 et taux de cellules CD34
circulantes, monitoré quotidiennement, > 5/ml). Les cytaphérèses ont été
réalisées (valeurs médianes) à J16, J17 et J18. La corrélation entre le
nombre de cellules CD34+ et le nombre de cellules souches collectées dans
les cytaphérèses a été excellente (r = 0,83). Le seuil de faisabilité
a été fixé à 2.106cellules/kg pour chaque greffe. En
pratique, le nombre médian de cellules CD34 transfusées a été de 3,31.106/kg
(tableau III).
En cas de double autogreffe, la deuxième transplantation a été prévue
8 semaines après la première et a comporté un conditionnement différent
: cyclophosphamide, thiotépa et carboplatine dans les cancers du sein
et de l'ovaire, association de melphalan et d'irradiation corporelle totale
dans les myélomes.
Une reconstitution hématologique a été obtenue dans tous les cas (tableau
IV). La toxicité de l'ensemble de la procédure a été acceptable, mais
importante, notamment lors des autogreffes en tandem. Deux patients traités
pour myélome multiple sont décédés après la deuxième autogreffe du fait
d'une pneumonie interstitielle (1cas) ou d'une septicémie (1cas). Dans
tous les autres cas, les transplantations ont pu être réalisées sans toxicité
excessive *
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