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Physiopathologie et prise en charge de la surcharge en fer transfusionnelle : état actuel de la thérapeutique chélatrice du fer |
Hématologie. Volume 4, Numéro 1, 17-27, Janvier-Février 1998, Mini-revues et revues
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 Article gratuit
 Summary
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Auteur(s) : Chaim Hershko, Gabriela Link |
Résumé : L'agent chélateur du fer, la desferroxamine, est disponible pour le traitement des surcharges martiales d'origine transfusionnelle depuis le début des années 60 ; ce n'est cependant que depuis une vingtaine d'années que s'est ouverte l'ère d'un traitement chélateur moderne et efficace avec l'introduction de perfusions sous-cutanées de desferroxamine par des pompes portables. L'impact en a été majeur sur le bien-être et l'espérance de vie des patients. Cette amélioration de la survie est en majorité due à une diminution de la mortalité cardiaque : il faut savoir qu'un traitement vigoureux par la desferroxamine non seulement empêche des complications cardiaques, mais peut même faire régresser une myocardiopathie symptomatique.
Les perfusions sous-cutanées permanentes ont cependant des inconvénients et de nombreux patients ne peuvent ou ne veulent se soumettre aux exigences rigoureuses du traitement. Le besoin est donc grand de définir en alternative des produits chélateurs actifs par voie orale. À l'heure actuelle, seule la déferiprone (L1) a été utilisée chez un nombre de patients suffisant pour permettre une première évaluation clinique. L1 peut induire une balance du fer négative ; son usage ne va cependant pas sans des phénomènes toxiques, dont le plus grave est une agranulocytose. Des observations plus récentes posent également la question de la capacité de L1 à obtenir, dans les tissus, une déplétion en fer suffisante pour empêcher des lésions organiques graves, ceci chez une proportion non négligeable de patients. Parmi d'autres chélateurs nouveaux qui pourraient être utilisés en clinique, l'HBED et le diméthyl-HBED sont en cours d'étude. Des évaluations de la balance en fer pratiquées chez un petit nombre de patients thalassémiques ont montré que l'excrétion due au HBED ne représentait que 48 % de l'excrétion nécessaire pour une balance négative. La prodrogue diméthyl-HBED a montré chez l'animal une absorption accrue et une meilleure disponibilité : ce dérivé est actuellement considéré comme un candidat prometteur en vue d'une évaluation clinique. Un autre chélateur intéressant serait le IRC011, composé polyaza cyclique substitué, dont l'interaction s'exerce de façon préférentielle avec le fer non lié à la transferrine (NTPI) qui est toxique et libéré par les cellules du système réticulo-endothélial.
Le choix de nouveaux chélateurs doit être guidé par des considérations majeures de sécurité et d'efficacité, lesquelles découlent de la nature de leur interaction avec le fer. Des chélateurs hexadentés seront toujours préférables à des chélateurs bidentés ou tridentés. Le coefficient de partition déterminera la capacité du produit à traverser la membrane lipidique, les produits lipophiles ayant une pénétration plus facile. On peut synthétiser des prodrogues moins polaires que les dérivés actifs, améliorant ainsi nettement leur absorption intestinale. Par une libération progressive et une absorption accrue, l'effet global peut se trouver largement amélioré. Il est vital pour les progrès des thérapeutiques chélatrices que la toxicité du fer et les mécanismes de la chélation soient bien compris au niveau physiopathologique. |
Mots-clés : surcharge en fer, transfusion, chélateurs, pharmacologie. |
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