ARTICLE
Le développement et
la différenciation des cellulues précurseurs hématopoïétiques
dépendent de programmes spécifiques d'expression génique
dont la mise en route est déterminée par des facteurs
de transcription. Les animaux PU.1-/- générés
par Scott [6] meurent entre les jours 16 et 18 de la gestation. Les
embryons mutants présentent un défaut de développement
dans les lignées lymphoïdes et myélomonocytaires.
Au jour 7 de gestation, dans le sac vitellin, il n'y a pas de précurseurs
CFU-GEMM, CFU-GM, CFU-G et CFU-M alors que des précurseurs
érythroïdes CFU-E, mégacaryocytaires CFU-Meg et
mixtes CFU-E/Meg sont présents en nombre normal. Au jour 12
de gestation, lorsque l'hématopoïèse du foie fœtal
prend le relais de l'hématopoïèse primitive du
sac vitellin, il n'y a ni macrophages, ni neutrophiles (Gr1+, CD11b+,
CD18+), ni cellules pro B (B220+ CD43+). Quant aux cellules plus immatures
(B220-, Thy-, Ter119-, CD11b-, Gr1-) qui expriment le marqueur de
surface AA4.1+, elles ont un effectif réduit de 80 %. Le thymus
fœtal ne contient pas de lymphocytes T (ni Thy+ CD2-, ni double
positifs CD4+ CD8+ ni simples positifs CD4+ ou CD8+). En revanche,
le nombre de précurseurs érythroïdes est normal.
D'autre part les cellules de foie fœtal PU.1-/- ne reconstituent
pas le système hématopoïétique, à
l'exception de la lignée érythroïde, dans des receveurs
irradiés létalement. Afin de contourner le problème
de la létalité précoce posé par la mutation
PU.1-/- et pour cerner une possible fonction de PU.1 sur le micro-environnement
hématopoïétique, des chimères ont été
créées par injection des cellules ES PU.1-/- dans des
blastocytes de souris normales [7]. Alors que les cellules ES PU.1-/-
contribuent à 50 % à la reconstitution des tissus non
hématopoïétiques, elles ne contribuent pas au développement
des lignées lymphoïdes et myéloïdes au cours
de l'hématopoïèse fœtale et adulte dans les
animaux chimères. Cependant la mutation PU.1-/- n'élimine
pas totalement les progéniteurs myéloïdes. Ils
forment un nombre réduit (10 % par rapport aux cellules PU.1+/-)
de colonies de cellules myéloïdes immatures in vitro,
en réponse à l'IL-3. D'autre part, infectés par
un retrovirus transduisant un ADNc PU.1, ces progéniteurs myéloïdes
différencient en macrophages et granulocytes en présence
de G-CSF, GM-CSF et M-CSF [8]. Il semble donc que PU.1 ne participe
pas à la détermination des progéniteurs myéloïdes
in vivo mais régule leur prolifération et leur différenciation
en contrôlant leur réponse aux cytokines spécifiques
de la myélopoïèse. Par ailleurs, les cellules PU.1-/-
participent normalement à l'érythropoïèse
dans le foie fœtal mais présentent une contribution réduite
à l'érythropoïèse dans les adultes chimères.
Il n'est pas déterminé si cette dernière observation
est liée à un défaut intrinsèque des progéniteurs
érythroïdes ou reflète plutôt un micro-environnement
de la moelle osseuse incapable d'être colonisé par ces
cellules.
Quelle
fonction pour Spi-1/PU.1 ?
Spi-1/PU.1 est exprimé
dans les lymphocytes B, les monocytes, les granulocytes, les mégacaryocytes
et les mastocystes [3]. Il est faiblement exprimé dans les
cellules érythroïdes immatures et est absent dans les
cellules lymphoïdes T. Ce profil d'expression présentait
Spi-1/PU.1 comme un régulateur de la lymphomyélopoïèse.
Cette présomption a été vérifiée
in vivo dans les pathologies développées par les souris
déficientes en PU.1.
Deux groupes ont créé des animaux nulli-zygotes pour
PU.1. Les animaux générés par McKercher [4] naissent
normalement mais développent, dans les deux jours qui suivent
la naissance, une septicémie foudroyante. Une antibiothérapie
leur permet de survivre une quinzaine de jours. A la naissance, ces
animaux sont dépourvus de lymphocytes B et T, de macrophages
et de neutrophiles mais ne présentent pas d'anomalies dans
les lignées érythrocytaire et mégacaryocytaire.
Au jour 8 après la naissance, des lymphocytes T double positifs
CD4+ CD8+ et simple positifs CD4+ ou CD8+ sont détectés
dans le thymus et la rate de ces animaux PU.1-/-. Toutefois, l'hypocellularité
du thymus et le nombre très réduit (10 %) de lymphocytes
T périphériques mettent en évidence un retard
important dans le développement de cette lignée. Dans
la lignée lymphoïde B, la majorité des cellules
B220+ présentes dans la rate et la moelle osseuse du nouveau-né
expriment de façon non coordonnée ou n'expriment pas
les marqueurs caractéristiques des étapes de la maturation
des cellules B. Des cellules présentant la morphologie de neutrophiles
et exprimant la chloroacétate estérase (CAE) intracellulaire
ainsi que les marqueurs de surface Gr1+ et CD11b+ n'apparaissent qu'au
troisième jour après la naissance. Elles sont en nombre
réduit et n'effectuent pas leur différenciation terminale :
elles ne répondent
ni aux facteurs de croissance GM-CSF et G-CSF ni aux agents chémotactiques
(IL-8 et LPS), elles
n'expriment pas la NADPH oxydase (sous unité gp91Phox) et ne
produisent pas de superoxyde, elles
ne synthétisent pas les composants gélatinase et lactoferrine
des granules secondaires, elles
sont déficientes dans leur fonction de phagocytose bactérienne.
Quant aux macrophages, ils
sont absents de l'hématopoïèse primitive et définitive.
Les cellules de foie fœtal PU.1-/- cultivées en milieu
semi-solide en présence de G-CSF, GM-CSF ou M-CSF ne prolifèrent
pas et ne forment pas de colonies de macrophages. Cette absence de
réponse aux facteurs de croissance semble due au très
petit nombre de leurs récepteurs détectables à
la surface des cellules. D'autre part, les colonies dérivées
des progéniteurs multipotents de foie fœtal ou de moelle
osseuse en présence de SCF, IL-3 et IL-6 ont une survie et
un nombre réduits (20 à 100 fois).
Elles ne contiennent pas de macrophages alors que neutrophiles, mastocystes
et mégacaryocytes sont représentés. Spi-1/PU.1
est donc un élément nécessaire au développement
du macrophage et à la maturation terminale des neutrophiles
et des lymphocytes B. Ces animaux PU.1-/- développent aussi
une ostéopétrose provoquée par un arrêt
du développement des ostéoclastes [5], une pathologie
en accord avec leur origine myéloïde.
La transplantation de cellules normales de moelle osseuse dans ces
animaux est suffisante pour guérir l'ostéopétrose
et restaurer le développement macrophagique, démontrant
que la mutation de PU.1 entraîne un défaut intrinsèque
d'un progéniteur commun aux macrophages et aux ostéoclastes.
Les animaux PU.1-/- générés par Scott [6] meurent
entre les jours 16 et 18 de la gestation. Les embryons mutants présentent
un défaut de développement dans les lignées lymphoïdes
et myélomonocytaires. Au jour 7 de gestation, dans le sac vitellin,
il n'y a pas de précurseurs CFU-GEMM, CFU-GM, CFU-G et CFU-M
alors que des précurseurs érythroïdes CFU-E, mégacaryocytaires
CFU-Meg et mixtes CFU-E/Meg sont présents en nombre normal.
Au jour 12 de gestation, lorsque l'hématopoïèse
du foie fœtal prend le relais de l'hématopoïèse
primitive du sac vitellin, il n'y a ni macrophages, ni neutrophiles
(Gr1+, CD11b+, CD18+), ni cellules pro B (B220+ CD43+). Quant aux
cellules plus immatures (B220-, Thy-, Ter119-, CD11b-, Gr1-) qui expriment
le marqueur de surface AA4.1+, elles ont un effectif réduit
de 80 %. Le thymus fœtal ne contient pas de lymphocytes T (ni
Thy+ CD2-, ni double positifs CD4+ CD8+ ni simples positifs CD4+ ou
CD8+). En revanche, le nombre de précurseurs érythroïdes
est normal. D'autre part les cellules de foie fœtal PU.1-/- ne
reconstituent pas le système hématopoïétique,
à l'exception de la lignée érythroïde, dans
des receveurs irradiés létalement. Afin de contourner
le problème de la létalité précoce posé
par la mutation PU.1-/- et pour cerner une possible fonction de PU.1
sur le micro-environnement hématopoïétique, des
chimères ont été créées par injection
des cellules ES PU.1-/- dans des blastocytes de souris normales [7].
Alors que les cellules ES PU.1-/- contribuent à 50 % à
la reconstitution des tissus non hématopoïétiques,
elles ne contribuent pas au développement des lignées
lymphoïdes et myéloïdes au cours de l'hématopoïèse
fœtale et adulte dans les animaux chimères. Cependant
la mutation PU.1-/- n'élimine pas totalement les progéniteurs
myéloïdes. Ils forment un nombre réduit (10 % par
rapport aux cellules PU.1+/-) de colonies de cellules myéloïdes
immatures in vitro, en réponse à l'IL-3. D'autre part,
infectés par un retrovirus transduisant un ADNc PU.1, ces progéniteurs
myéloïdes différencient en macrophages et granulocytes
en présence de G-CSF, GM-CSF et M-CSF [8]. Il semble donc que
PU.1 ne participe pas à la détermination des progéniteurs
myéloïdes in vivo mais régule leur prolifération
et leur différenciation en contrôlant leur réponse
aux cytokines spécifiques de la myélopoïèse.
Par ailleurs, les cellules PU.1-/- participent normalement à
l'érythropoïèse dans le foie fœtal mais présentent
une contribution réduite à l'érythropoïèse
dans les adultes chimères. Il n'est pas déterminé
si cette dernière observation est liée à un défaut
intrinsèque des progéniteurs érythroïdes
ou reflète plutôt un micro-environnement de la moelle
osseuse incapable d'être colonisé par ces cellules. L'ensemble
de ces données attribue à Spi-1/PU.1 un rôle précoce
dans l'engagement des précurseurs multipotents vers les lignées
lymphoïdes et myéloïdes au cours de l'hématopoïèse
fœtale et adulte. Il argumente un processus de développement
hématopoïétique impliquant un précurseur
bipotent érythroïde/mégacaryocytaire dérivé
très tôt de la cellule souche multipotente (figure
1).
Que conclure des pathologies
développées par ces deux types d'animaux PU.1-/- ? Deux
différences majeures apparaissent :
Les
souris de McKercher naissent alors que les souris de Scott meurent
in utero
Elle entraîne un blocage du développement
des macrophages, un retard du développement des lymphocytes T
et des anomalies dans la maturation des neutrophiles et des lymphocytes
B. De façon différente, les animaux de Scott présentent
une atteinte précoce du développement des lignées
lymphoïdes et myéloïdes sans doute au niveau d'une
cellule précurseur multipotente. Les deux modèles s'accordent
sur l'absence de conséquences majeures de la mutation PU.1-/-
dans l'érythropoïèse et la mégacaryopoïèse.
Les stratégies mises en œuvre pour effectuer la recombinaison
homologue de PU.1 peuvent-elles rendre compte de ces différences
? McKercher a inactivé le gène Spi-1/PU.1 en insérant
dans le cinquième et dernier exon du gène Spi-1 codant
pour le domaine de liaison à l'ADN, le marqueur de sélection
NeoR sous contrôle du promoteur HSV-TK et dans une orientation
transcriptionnelle inverse de celle de Spi-1. Scott a substitué
70 acides aminés du domaine de liaison à l'ADN par le
gène Neo R placé sous contrôle du promoteur PGK
dans la même orientation transcriptionnelle que Spi-1. Dans les
deux cas, les animaux hémizygotes PU.1+/- sont normaux démontrant
qu'une diminution de 50 % de son niveau n'empêche pas PU.1 de
remplir sa fonction. Le phénotype des homozygotes PU.1-/- est
corrélé par les deux groupes, à une absence d'expression
de PU.1 et de toute protéine résiduelle. Comme l'introduction,
dans les cellules ES PU.1-/- de Scott, d'un transgène PU.1 suffit
à restaurer leur capacité à se différencier
en cellules macrophagiques exprimant les marqueurs CD11b, F4/80 et M-CSF
R (9), il semble clair que le déficit en macrophages de ces animaux
est dû à l'absence du gène PU.1. Un effet d'insertion
du promoteur PGK sur un gène localisé en aval de Spi-1
et impliqué dans le développement et la survie embryonnaire
pourrait expliquer l'apparition du déficit dès l'hématopoïèse
primitive dans les animaux de Scott.
La
protéine Spi-1/PU.1
Spi-1/PU.1 régule la
transcription, d'une part en liant l'ADN sur des éléments
spécifiques dans les régions promotrices et activatrices
de la transcription des gènes, d'autre part en interagissant
avec la machinerie basale de transcription. Ces deux fonctions impliquent
des régions différentes de la protéine. Les domaines
fonctionnels de Spi-1 ont été définis par des analyses
mutationnelles de la fonction de Spi-1 dans des systèmes cellulaires
variés : cellules hématopoïétiques et non
hématopoïétiques, cellules hématopoïétiques
de moelle osseuse en primoculture et lignées établies,
modèles de différenciation hématopoïétiques
aviaires, murins et humains, cellules souches embryonnaires PU.1-/-
dans lesquelles un transgène Spi-1/PU.1 est exprimé sous
le contrôle du promoteur de Spi-1...
De cette multitude de systèmes cellulaires développés
pour élucider la fonction de Spi-1 dans la lymphopoïèse
et la myélopoïèse, il ressort une apparente disparité
dans les résultats qui n'est sans doute que le reflet - d'une
part d'une différence intrinsèque entre modulation de
la transcription dans les cellules myéloïdes versus lymphoïdes,
- d'autre part de l'activité de Spi-1 sur des sites proximaux
(promoteur) ou distaux (activateur) de l'initiation de la transcription.
Spi-1/PU.1 est une protéine de 272 acides aminés (aa)
qui contient trois domaines fonctionnels : un domaine de liaison à
l'ADN (aa 164 à 272), un domaine transactivateur (aa 1 à
118) et une région centrale PEST (aa 118 à 164) (figure
2).
Le domaine de liaison à l'ADN localisé dans la partie
carboxyterminale de la protéine contient le signal de localisation
nucléaire de la protéine. Il est caractérisé
par un motif de 85 aa qui signe son appartenance à la famille
ETS de régulateurs transcriptionnels. Il est le membre le plus
éloigné phylogénétiquement de cette famille,
son motif Ets ne présentant que 40 % d'identité avec celui
du membre fondateur c-Ets1. Avec son plus proche homologue Spi-B, il
forme une sous-famille dans cette famille constituée de plus
d'une trentaine de membres. Spi-1/PU.1 lie l'ADN sous forme monomérique
sur un motif contenant un noyau central 5'-G/AGAA-3' et une séquence
riche en adénines située quelques nucléotides en
5' de ce motif central (figure
3A). Le domaine de liaison à l'ADN a été cristallisé
sous une forme liée à un oligonucléotide de 16pb
contenant un site de reconnaissance pour PU.1 [10]. Il est constitué
d'un enchaînement de 3 hélices alpha et 4 feuillets beta
antiparallèles, un motif déjà décrit pour
les autres protéines Ets : Fli-1 et Ets-1.
Ce domaine se replie en formant un motif winged helix-turn-helix qui
ressemble à une hélice boucle hélice (HLH).
La protéine contacte l'ADN par 2 lysines et 2 arginines strictement
conservées entre les différentes protéines ETS.
Le domaine Ets de Spi-1/PU.1 peut également lier l'ARN avec une
préférence pour les ribonucléotides G. Cette propriété
est partagée avec Spi-B mais n'est pas observée pour d'autres
protéines Ets comme Ets-2 et Fli-1. Elle pourrait être
liée à une divergence évolutive des protéines
Spi. Le domaine transactivateur de Spi-1/PU.1 est localisé dans
la région amino-terminale (118 aa) de la protéine. Il
est unique mais complexe. Il combine deux motifs d'activation dont les
prototypes sont représentés dans le domaine transactivateur
acide de VP16 du virus herpes simplex et dans le domaine transactivateur
riche en glutamines de Sp1. Les régions riches en aa acides (aa
7 à 70) et en glutamines (aa 75 à 100) se comportent comme
des domaines transactivateurs autonomes qui pourraient avoir des fonctions
différentes selon le contexte cellulaire. Ainsi dans les cellules
épithéliales (HeLa) ou fibroblastiques (HT1080) qui n'expriment
pas Spi-1, la fonction transactivatrice de Spi-1/PU.1 dépend
uniquement de la région acide [11]. Inversement, la région
riche en glutamines suffit pour transactiver le promoteur de la chaîne
J des immunoglobulines dans les cellules B [12] et pour déterminer
les cellules ES PU.1-/- à différencier en macrophages
[9]. La région centrale (118-164) est dite PEST parce que riche
en proline, acide glutamique, sérine et thréonine. Ce
motif est habituellement considéré comme un signal de
protéolyse [13].Toutefois, comme la protéine Spi-1 délétée
de cette région PEST présente la même stabilité
que la protéine sauvage quand elles sont exprimées dans
des cellules ES PU.1-/- [9], il ne semble pas que cette région
soit particulièrement sensible à la protéolyse.
Quel que soit le domaine considéré, sa fonction semble
toujours dépendre in vivo d'un partenaire protéique. Ainsi
la délétion ( 245-272) dans le domaine de liaison
à l'ADN élimine les feuillets beta3 et beta4 et empêche,
comme attendu, la liaison de la protéine à l'ADN (testée
en retard sur gel ou EMSA : electrophoretic mobility shift assay).
Cependant, elle n'empêche pas une protéine Spi-1 (DELTA
245-272) de programmer le développement macrophagique dans des
cellules ES PU.1-/- [9]. In vivo, la liaison à l'ADN de Spi-1
se passe donc dans des conditions différentes de l'EMSA et pourrait
mettre en jeu des partenaires protéiques qui stabilisent sa liaison
à certains promoteurs. Il en est de même pour le domaine
transactivateur. La fonction transactivatrice de Spi-1, définie
comme sa capacité à activer en trans l'expression d'un
gène rapporteur placé sous le contrôle d'éléments
de réponse à Spi-1, peut être analysée dans
des cellules qui n'expriment pas Spi 1/PU.1 (type fibroblastique ou
épithélial). Ces études ont l'avantage d'étudier
la fonction de la protéine Spi-1/PU.1 exogène en absence
de toute interférence avec la protéine cellulaire endogène.
Spi-1/PU.1 apparaît ainsi comme un faible transactivateur. Cependant
quand ces mêmes tests sont réalisés dans des cellules
fonctionnelles pour Spi-1/PU.1 (cellule lymphoïde B ou macrophagique),
l'activité transactivatrice de Spi-1/PU.1 est très supérieure.
Ainsi, Spi-1/PU.1 apparaît plutôt comme un co-régulateur
qui a besoin d'autres facteurs pour une pleine activité sur ses
éléments de réponse. Dans le domaine transactivateur
acide et dans la région PEST, Spi-1/PU.1 est phosphorylé
in vivo sur plusieurs résidus sérine (figure
2) [14]. Bien qu'une interaction directe entre Spi-1 et la caséine
kinase II (CKII) n'ait pas été décrite, de nombreuses
données expérimentales permettent de considérer
la CKII comme responsable de la phosphorylation de Spi-1 in vivo. Cette
modification post-traductionnelle n'est pas nécessaire pour la
liaison à l'ADN (la protéine recombinante lie l'ADN) mais
a des conséquences variées sur la fonction de Spi-1/PU.1.
La phosphorylation sur sérine de Spi-1/PU.1 par la CKII est augmentée
dans les cellules macrophagiques RAW 264-7 activées par le LPS,
ce qui accroît la résistance de la protéine aux
protéases [15]. La phosphorylation de la sérine 148 augmente
l'activité transactivatrice de Spi-1/PU.1 dans des fibroblastes
stimulés par le LPS. Dans les cellules B, elle permet à
Spi 1/PU.1 de recruter le facteur NF-EM5 (ou Pip1 ou IRF4) sur le promoteur
des chaînes légères des immunoglobulines [14] (voir
plus loin). En revanche, la mutation de la sérine 148 en alanine
ne change pas la capacité de Spi-1/PU.1 à provoquer la
différenciation des cellules ES PU.1-/- en macrophages alors
que la sérine 133 également phosphorylable par la CKII
est nécessaire. La phosphorylation des sérines 41 ou 45
de Spi 1/PU.1 dans les macrophages primaires dérivés de
la moelle osseuse, augmente leur capacité à proliférer
en réponse au M-CSF alors qu'elle est sans effet sur des lignées
macrophagiques indépendantes de facteur de croissance [16]. Peut-être
cette phosphorylation dans le domaine transactivateur augmente-t-elle
la capacité de Spi-1/PU.1 à transcrire le gène
du récepteur au M-CSF ? Il est probable que ces phosphorylations
par la CKII répondent à l'activation de voies de signalisation
spécifiques des cytokines. Elles pourraient changer la conformation
de Spi-1/PU.1 et permettre le recrutement de partenaires myéloïdes
ou B spécifiques.
Spi-1
régulateur transcriptionnel
En accord avec son profil d'expression
tissulaire, des sites de liaison à Spi-1 ont été
identifiés dans les régions régulatrices de la
transcription de nombreux gènes myéloïdes et lymphoïdes
B (figure 3B). Les éléments de
réponse à Spi-1/PU.1 caractérisés dans les
gènes myéloïdes se trouvent principalement dans les
régions promotrices proches des sites d'initiation de la transcription
des gènes alors qu'ils sont plutôt situés dans les
régions introniques activatrices de la transcription des gènes
lymphoïdes B. Dans les cellules lymphoïdes B, il participe
à la régulation de la transcription des gènes codant
pour les chaînes J, lourde mu et légères kappa et
lambda des immunoglobulines. Au cours de la différenciation myélomonocytaire,
Spi-1 se lie sur les promoteurs de transcription de gènes exprimés
soit précocement au cours du développement comme la tyrosine
kinase c-fes, soit plus tardivement dans la maturation des macrophages
et neutrophiles comme les récepteurs au G-CSF et M-CSF. Ces éléments
de réponse à Spi-1 sont considérés comme
tels parce qu'ils répondent à certains critères
ex vivo :
CONCLUSION Elles
se produisent entre des facteurs de transcription de la famille des protéines
à zinc finger (Sp1), à leucine zipper (C/EBP, Jun), à
homéodomaine (Oct), à hélice boucle hélice
(E), à domaine Ets (Ets1), à domaine Runt (AML1) ainsi que
des protéines de la famille des facteurs activés en réponse
à l'interféron (IRF). Ces facteurs ont un profil d'expression
ubiquitaire comme Sp1 ou tissu spécifique comme Oct 2 dans les
cellules lymphoïdes B et C/EBP (CCAAT/enhancer binding protein) dans
les cellules myéloïdes. La figure
4 présente ces différentes coopérations qui se
traduisent toutes par une augmentation de l'activité transcriptionnelle
de Spi-1/PU.1. Dans les gènes myéloïdes, une région
relativement petite (quelques 100 pb en amont du site d'initiation de
la transcription) détermine l'expression tissu-spécifique.
Le site de liaison de PU.1 se situe le plus souvent près d'une
boîte GC qui fixe le facteur de transcription Sp1 dans des promoteurs
dépourvus de boîte TATA. Sp1 coopère avec Spi-1/PU.1
pour l'activité de ces promoteurs sans qu'aucun complexe physique
n'ait pu être mis en évidence entre ces deux protéines.
Sur les promoteurs des gènes codant pour les récepteurs
au G-CSF [24], M-CSF et GM-CSF [25], Spi-1/PU.1 coopère avec C/EBPalpha.
Les protéines C/EBP sont multiples (alpha, beta, delta). Elles
agissent sous forme homo ou hétérodimérique par leur
région leucine zipper pour lier l'ADN sur une boîte CCAAT.
L'interaction se produit entre la région leucine zipper de C/EBP
et les 28 aa carboxy terminaux de Spi-1 dont 10 aa du domaine Ets.REFERENCES
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