ARTICLE
Auteur(s) : Rima Nabbout1,2, Olivier
Dulac1,2, Catherine
Chiron1,2,3
1APHP, Service de neurologie
et métabolisme, Hôpital Necker, Paris
2Inserm, U663, Paris ; Université Paris-Descartes,
Faculté de médecine, Paris
3Service hospitalier Frédéric-Joliot, I2BM, CEA,
Orsay
Dans les états de mal (EM) épileptiques aigus fébriles de
l'enfant, la responsabilité des processus inflammatoires est
évidente s'il y a une infection par un micro-organisme identifié,
ou lorsque le LCR montre une hypercellularité et des bandes
oligoclonales à l'électrophorèse des protéines, ou encore si l'on
retrouve des anticorps dirigés contre les propres composants du
système nerveux central (anticorps anticanaux potassiques ou
antirécepteurs NMDA). Le terme d’« encéphalite » s'applique
sans discussion à toutes ces conditions.
La responsabilité de l'inflammation est beaucoup moins claire en
cas d'EM induit par une fièvre isolée, quand il n'existe aucun
signe inflammatoire humoral, cellulaire, radiologique ou
histologique et qu'on ne retrouve aucune étiologie. On peut
rencontrer ces situations chez le nourrisson et l'enfant : elles
ont en général une évolution dévastatrice vers une encéphalopathie
épileptique, avec une épilepsie pharmaco-résistante et de lourdes
séquelles motrices ou cognitives. Qualifiées à tort d'encéphalites
à la phase aiguë, ce sont plutôt des encéphalopathies aiguës qui
combinent un âge de début particulier et un déclenchement par la
fièvre. Deux types de ces conditions que nous détaillerons
successivement ont été clairement identifiés chez l'enfant :
le FIRES (fever induced refractory epileptic encephalopathy in
school aged children) et le syndrome
hémiconvulsion-hémiplégie-épilepsie idiopathique (SHHEI).
Le FIRES
En 2006, nous avons rapporté une série de 14 enfants
présentant une encéphalopathie épileptique dévastatrice ayant
commencé par un état de mal fébrile sans cause retrouvée, que nous
avions nommée DESC (devastating epileptic encephalopathy in
school-aged children) (Mikaeloff et al., 2006), renommée FIRES
par la suite car cela mettait mieux en exergue le rôle de la fièvre
dans cette entité (Van Baalen et al., 2009). Entre 4 et
10 ans, quelques jours après un épisode fébrile banal, des
crises épileptiques apparaissent chez un enfant jusque-là
parfaitement normal, ces crises augmentent en fréquence et en durée
jusqu'à un EM réfractaire. Cette phase aiguë est suivie d'une phase
chronique avec épilepsie pharmaco-résistante et dégradation
cognitive.
Phase aiguë
Dans nombre de cas, la fièvre a déjà disparu quand les crises
commencent. Bien qu'elles prennent l'allure de crises généralisées
tonico-cloniques, leur sémiologie et les décharges EEG indiquent
qu'elles ont un début focal temporal. Les mâchonnements, la
déviation latérale de la tête et des yeux, la modification du
rythme cardiaque et la mydriase sont les manifestations les plus
fréquentes et orientent vers les régions temporales internes, les
clonies de la face et la salivation vers l'opercule, les clonies
d'un bras ou d'une jambe vers le cortex moteur. Les crises
impliquent les deux côtés et se répètent jusqu'à une centaine de
fois par jour. Entre les crises, l'enfant est somnolent, voire
comateux, et l'EEG montre des ondes lentes diffuses, un élément de
confusion supplémentaire avec les encéphalites.
Les PCR (polymerase chain reaction) virales et les recherches
d'auto-anticorps (VGCK, NMDA-R, AMPA-R et GABA_B-R testés chez
3 de ces patients) restent désespérément négatives, le nombre
de cellules dans le LCR n'excède pas 10, et il n'y a pas de profil
oligoclonal. L'IRM ne montre aucun hypersignal dans la substance
blanche ou la substance grise, comme observé dans les encéphalites.
Les coupes coronales, en revanche, peuvent montrer un
hippocampe « gonflé » de façon bilatérale avec un hypersignal en T2
et en FLAIR pendant les premières semaines de la maladie (figure 1A).
L'EM persiste malgré tous les médicaments antiépileptiques, la
durée moyenne était de 30 jours dans notre série princeps.
Le thiopental est également inefficace, les enfants rechutant
dès la levée de l'anesthésie. Dans les cas les plus réfractaires,
l'issue peut être fatale en quelques mois : chez les
3 patients ayant eu un examen post-mortem, une perte neuronale
et une gliose sans infiltration lymphocytaire (Baxter et al.,
2003) étaient observées. Nous avons récemment obtenu des résultats
prometteurs chez 9 nouveaux patients avec le régime cétogène,
qui a permis de contrôler l'EM en moins de 2 jours chez
7 d'entre eux (Nabbout et al., 2010). Chez l'un des
patients, le régime a été malencontreusement arrêté et l'enfant est
décédé lors de la rechute de l'EM.
Phase chronique
Après plusieurs semaines, les crises s'atténuent et l'enfant
reprend progressivement conscience, mais il garde de lourdes
séquelles cognitives et une épilepsie pharmaco-résistante dont les
crises s'installent rapidement, sans intervalle libre après l'EM,
comme on l'observe par exemple au décours des encéphalites
herpétiques ou des méningites bactériennes. Les crises tendent
à se regrouper en séries, toutes les 2 à 4 semaines, et
les enregistrements EEG montrent qu'elles impliquent les mêmes
régions que lors de la phase aiguë, temporales bilatérales
principalement.
Du point de vue cognitif, ces enfants qui étaient parfaitement
normaux avant l'EM ont des séquelles invalidantes, impliquant
surtout des troubles du langage (difficultés d'expression et de
compréhension) et des troubles du comportement avec un syndrome
frontal. Un tableau très particulier d'amnésie (Jambaqué
et al., 2006) avec un déficit majeur de mémoire épisodique
comme décrit dans l'amnésie développementale (Gadian et al.,
2000) y est associé. Les troubles socio-cognitifs sont
nettement en rapport avec les crises, les patients étant capables
de progrès dans les périodes sans crises, qu'ils perdent sitôt que
des séries réapparaissent.
L'IRM faite à ce stade (6 mois ou plus après le début de
l'EM) montre une atrophie hippocampique bilatérale (avec un
hypersignal en T2) chez la moitié des enfants (figure 1B). Mais bien
que l'IRM soit normale chez les autres, une étude en TEP
(tomographie par émission de positons) avec du FDG
(fluoro-desoxyglucose) a montré un dysfonctionnement cortical très
étendu commun à tous les patients, avec un hypométabolisme
impliquant de façon bilatérale les régions temporo-pariétales et
orbito-frontales (Mazzuca et al., sous presse) (figure 1C).
Diagnostic différentiel
La principale condition à éliminer est l'encéphalite limbique, qui
affecte aussi les structures temporales mésiales avec un
hypersignal en T2 et en FLAIR, bien qu'elle touche plutôt l'adulte
et commence de façon subaiguë par une détérioration mnésique, les
crises n'apparaissant que secondairement (Vincent et al.,
2004). L'identification d'anticorps spécifiques permet de trancher.
Un autre diagnostic différentiel est représenté par les maladies
métaboliques à l'origine d'états de mal réfractaires comme par
exemple la maladie d'Alpers (El Sabbagh et al., 2010),
mais elles touchent plutôt les régions occipitales que
périsylviennes et leur pronostic est si grave qu'un retard au
diagnostic n'a pas de réel impact sur leur évolution.
Le syndrome hémiconvulsion-hémiplégie-épilepsie idiopathique
(SHHEI)
Le syndrome HHE a au contraire été décrit il y a plus de
50 ans comme associant une hémiplégie et une épilepsie
homolatérale faisant suite à un EM unilatéral, en général fébrile
(Gastaut et al., 1957). Contrairement à l'accident vasculaire
cérébral où les crises apparaissent plusieurs heures après le
déficit moteur, dans ce syndrome c'est l'EM qui génère l'hémiplégie
(via un œdème cérébral, puis une atrophie, bien visibles en IRM de
diffusion). Le syndrome HHE concerne une tranche d'âge
différente du FIRES, avant 4 ans et chez le nourrisson.
Généralement, le syndrome HHE survient sur une lésion cérébrale
préexistante (Sturge-Weber, sclérose tubéreuse de Bourneville,
agénésie calleuse) ; il est symptomatique, mais dans de nombreux
cas, il n'existe aucune évidence de lésion, ni sur la clinique, ni
sur l'imagerie : il s'agit de syndromes HHE idiopathiques. Parmi
les virus, ceux de la rougeole et de l'herpès (V6 et V7) ont
été incriminés mais jamais retrouvés dans le LCR qui, par ailleurs,
ne présente non plus ni hypercellularité ni profil oligoclonal.
Le rôle de la fièvre semble donc crucial et, même si on peut
douter qu'elle soit responsable à elle seule de tout le tableau,
elle représente l'élément déclenchant de l'EM dans cette
encéphalopathie aiguë.
Comme les séries historiques du syndrome HHE sont bien
antérieures à l'ère de l'IRM, il est impossible d'y identifier le
nombre de cas idiopathiques. De plus, bien qu'actuellement le
nombre de syndromes HHE ait considérablement diminué avec le
traitement rapide des états de mal, on voit encore chaque année des
nourrissons adressés en réanimation avec cette pathologie, surtout
des cas idiopathiques. Les crises commencent par des clonies
rythmiques unilatérales ou une déviation de la tête et des yeux et
elles durent plusieurs heures (jusqu'à 24 heures) en
prédominant d'un côté. L'EEG montre une activité rythmique d'ondes
lentes de grande amplitude à 2-3 Hz intriquée à une activité
rapide de bas voltage et des pointes rythmiques
controlatérales aux clonies (Chauvel et al., 1991). Sur
l'IRM, la diffusion est augmentée d'un côté, surtout dans les
régions périsylviennes et pariéto-occipitales, bientôt suivie d'une
atrophie (Toldo et al., 2007) (figure 2).
Les trois quarts des patients gardent une épilepsie.
Les descriptions initiales faisaient état de crises partielles
complexes mais la plupart des patients adultes ou explorés pour
chirurgie ont surtout des décharges dans le cortex moteur.
L'implication des structures temporales mésiales dans le
syndrome HHE est encore discutée et aucune étude d'imagerie ne les
a jamais étudiées correctement. Les rares observations
neuropathologiques rapportées ne clarifient pas complètement la
question mais les impliquent : au stade aigu, il existe une
nécrose laminaire des couches III et V, des lésions axonales dans
le thalamus et un œdème de tout l'hémisphère incluant l'hippocampe
qui évoluera vers une atrophie diffuse avec démyélinisation (Mori
et al., 1978 ; Auvin et al., 2007).
Le principal problème diagnostique est d'éviter la confusion
avec un accident ischémique, ce qui n'est pas toujours simple quand
l'épisode survient dans le sommeil et que le patient n'est pas vu
dès le début. Le respect des territoires vasculaires et de la
substance blanche sur l'IRM précoce peut aider au diagnostic.
L'imagerie et le bilan métabolique permettront aussi d'éliminer une
cause sous-jacente au syndrome HHE et de l'étiqueter comme
idiopathique.
Mécanismes suspectés
Ces encéphalopathies aiguës ont en commun d'être précédées par de
la fièvre, de commencer par un EM extrêmement sévère, d'impliquer
l'hippocampe, et de survenir à un âge particulier.
Le rôle de la fièvre dans le déclenchement de crises, via
l'activation de mécanismes impliqués dans l'inflammation comme les
cytokines ou les prostaglandines, a été traité en détail dans un
autre chapitre de ce dossier thématique. Inversement, les crises
par elles-mêmes activent directement ces mécanismes et les
entretiennent en augmentant la perméabilité de la barrière
hémato-encéphalique. Il y a donc là un cercle vicieux, induit
par la fièvre, qui fait le lit de l'EM convulsif réfractaire
(Vezzani et Granata, 2005).
Chez les rongeurs, c'est surtout dans l'hippocampe que ces
mécanismes ont été décrits. Il est intéressant de noter que
ces modèles ont été développés pour étudier les mécanismes de la
sclérose hippocampique et qu'ils ont en commun avec le SHHEI la
crise fébrile prolongée initiale et ses séquelles au niveau
cellulaire. D'autre part, dans le FIRES, la sévérité de l'épilepsie
et des séquelles cognitives tranche avec la limitation des lésions
structurales aux structures temporales mésiales. Il a été
montré, chez le rat immature exposé à ce type d'inflammation
génératrice de crises, que c'était la réorganisation des réseaux
qui en résultait plutôt que la mort cellulaire, qui était en cause
dans les séquelles comportementales et cognitives à long terme
(Harre et al., 2008). Dans l'hippocampe de ces rats des
altérations des sous-unités du récepteur glutamate, qui peuvent
être prévenues par des traitements inhibiteurs de l'inflammation
ont été observées. Ainsi, c'est l'inflammation et non pas la fièvre
qui serait responsable des séquelles en augmentant
de façon définitive la susceptibilité aux crises,
particulièrement dans le système limbique, et par-delà les déficits
neurologiques.
Les conséquences de ces EM induits par l'inflammation sont
surtout décrites chez le rat immature (Auvin et al., 2009).
Chez l'homme, la forte âge-dépendance de ces encéphalopathies
laisse présumer du rôle de la maturation cérébrale. On sait qu'une
des fonctions du néocortex temporal est d'être un amplificateur de
l'hippocampe ; or, les connexions entre l'hippocampe et le
néocortex semblent avoir une maturation physiologique relativement
tardive : ainsi s'expliquerait par exemple que la mémoire
épisodique ne se développe qu'après 4-6 ans (Jambaqué
et al., 1993). Pendant les premières années de la vie, où
l'hyperexcitabilité corticale est à son maximum (Chiron
et al., 1992), le néocortex temporal serait donc protégé de
tout signal excessif venant de l'hippocampe. Nous faisons
l'hypothèse que dans ces encéphalopathies, la connectivité
hippocampo-cortical se mette en place prématurément et amplifie
l'excitation corticale au point qu'une activité épileptique sévère
avec EM apparaisse. Par ailleurs, la localisation strictement
unilatérale du SHHEI mais bilatérale du FIRES pourrait résulter de
l'immaturité du corps calleux, dont la myélinisation n'est complète
qu'après l'âge de 3 ans.
Quelques cas évoquant un FIRES ont également été rapportés chez
des adultes jeunes (moyenne 33 ans) sous le sigle NORSE (new
onset refractory status epilepticus) (Wilder-Smith et al.,
2005), avec un taux de mortalité très élevé. Nous pensons qu'il
pourrait s'agir de la forme extrême du spectre de ce type
d'encéphalopathies liées à la propension qu'a le cerveau de faire
des crises induites par l'inflammation au cours de sa
maturation (Galic et al., 2008) :
- – chez le nourrisson, il existerait une inflammation
d'intensité modérée cause de réorganisation et d'épilepsie des
années plus tard (crise fébrile prolongée, puis sclérose
hippocampique) ;
- – chez l'enfant, une inflammation d'intensité
intermédiaire cause d'EM et d'épilepsie sans intervalle libre avec
séquelles cognitives (FIRES) ;
- – chez l'adulte, une inflammation d'intensité sévère,
cause d'EM le plus souvent fatals (NORSE).
Implications thérapeutiques et perspectives
Le traitement de l'EM fébrile initial doit inclure les agents
anti-infectieux et antiviraux habituels (en premier lieu le
Zovirax®) jusqu'à l'obtention des résultats des cultures
et PCR dans le LCR. Le passage en soins intensifs est souvent
indispensable mais pas constant. Les deux cibles du traitement
sont les crises et la cascade inflammatoire.
Les antiépileptiques de première ou seconde intention
des EM (benzodiazépines, phénobarbital, phénitoïne) étant
inefficaces la question de l'anesthésie barbiturique (thiopental)
se pose rapidement. Bien qu'elle soit largement recommandée dans
les manuels, chacun sait combien elle est en fait décevante, ne
faisant le plus souvent que « gommer » les crises qui reprennent
dès la baisse de l'anesthésie, comme ce fut le cas dans notre série
de FIRES. Mais on sait moins que cette « thérapeutique » peut aussi
être néfaste : dans une série de 54 enfants anesthésiés entre
4 et 5 jours, la moitié a eu des complications,
53 ont rechuté à l'arrêt et 78 % d'entre eux ont eu besoin
d'une dose de barbituriques supérieure à celle qu'ils avaient avant
l'anesthésie pour obtenir un effet similaire (Rantala et al.,
1999) ; dans une autre série, un tiers des patients sont décédés.
Il est connu que le pentobarbital diminue le débit sanguin
cérébral ce qui peut être bénéfique en cas d'œdème cérébral mais
délétère en situation de demande énergétique majeure. De plus,
des données expérimentales récentes suggèrent que les médicaments
GABAergiques comme les barbituriques auraient un effet
paradoxalement excitateur en contexte d'EM sur le cerveau immature
: lorsque les crises se répètent, l'augmentation permanente de la
concentration intraneuronale des ions chlore induit en effet une
modification de l'action du GABA qui devient dépolarisant
(excitateur) (Nardou et al., communication personnelle).
Les traitements anti-inflammatoires sont pour l'instant limités
aux stéroïdes et aux immunoglobulines, et sont restés sans effet.
Un traitement utilisant des inhibiteurs cytokines-spécifiques
pourrait être une voie d'avenir mais, au préalable, les cytokines
en cause devront être identifiées ainsi que des inhibiteurs
capables de traverser la barrière hémato-encéphalique.
En revanche, le régime cétogène est une option utile, en
particulier dans les EM du FIRES, surtout s'il est prescrit
précocement (Nabbout et al., 2010). Il est
particulièrement efficace en cas de crises nombreuses (Villeneuve
et al., 2009) et il possède des propriétés anti-inflammatoires
(Ruskin et al., 2009). La forme soluble
(Kétocal®) est adaptée aux patients inconscients et au
contexte des soins intensifs. Ce régime contre-indique
néanmoins toute administration de sucre dans la perfusion et les
comédications.
Conclusion
Ces encéphalopathies aiguës pédiatriques avec EM fébrile sont donc
différentes des encéphalites. Elles résultent de la synergie de
l'inflammation secondaire à la fièvre et d'une activité épileptique
intense, toutes les deux induisant un cercle vicieux qui conduit à
un EM dévastateur. Elles sont très liées à la maturation cérébrale
et leur expression dépend de l'âge. À côté des phénotypes
comme le syndrome HHE idiopathique et le FIRES, d'autres formes
restent encore à identifier. Le contrôle précoce de l'activité
épileptique est la seule condition pour prévenir les séquelles,
épilepsie pharmaco-résistante et dégradation cognitive sévère. Dans
l'attente de cibles thérapeutiques anti-inflammatoires ciblées, le
régime cétogène est à ce jour l'option la plus utile.Conflit
d'intérêts : aucun.
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