ARTICLE
Auteur(s) : Arnaud
Biraben1, Franck Semah2, Bertrand de
Toffol3
1CHU de Rennes, service de Neurologie, Hôpital
Pontchaillou, Rennes
2Service hospitalier Frédéric Joliot, CEA, Orsay et
Service de neurologie, Hôpital Sainte Anne, Paris
3Service de Neurologie, Hôpital Bretonneau CHRU,
Tours
Pour la loi tout médicament dont le brevet appartient au domaine
public peut être copié sous forme de générique. En règle générale,
un laboratoire garde un brevet de commercialisation exclusive d’un
médicament pendant 20 ans (sauf exceptions). Ce médicament
générique (MGé) doit avoir la même composition qualitative et
quantitative que le médicament princeps (MPr).Sa bioéquivalence
avec la spécialité de référence doit être démontrée par des études
de biodisponibilité « appropriées » (directive européenne
2004/27) et les paramètres pharmacologiques doivent être compris
entre 80 et 125 % (loi du 23 décembre 1998 relative au
financement de la sécurité sociale, en accord avec la ligne
directrice d’un consensus scientifique de l’EMEA). L’Agence
française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)
accorde l’AMM à un MGé sur des critères stricts d’efficacité et de
sécurité. L’Afssaps précise qu’elle effectue des inspections des
sites de fabrication, des contrôles en laboratoire des MGé
disponibles pour vérifier leur conformité. Les obligations de
pharmacovigilance s’appliquent aux MGé comme aux MPr.Dans la
plupart des pays développés et émergents, suivant des décisions
locales, l’incitation à utiliser des MGé peut se faire sur les
médecins en exigeant un taux de prescription de MGé donné sous
peine de sanctions ; sur les pharmaciens, par incitation
financière ou sanctions et sur les patients dont le remboursement
peut être basé sur le tarif des MGé. Cette incitation a un but
unique d’économies de la santé et ne repose pas sur un meilleur SMR
(service médical rendu). En France, c’est l’incitation financière
des pharmaciens qui a réellement lancé leur utilisation : le
décret du 12 juin 1999 leur octroie un droit de substitution.
Le pharmacien était au début incité à substituer par une meilleure
rémunération, progressivement il risque des sanctions s’il
n’atteint pas un taux de substitution suffisant.Il est prévu que
les médecins puissent s’opposer à cette substitution en le
précisant manuellement sur la prescription.En neurologie, c’est en
épileptologie que l’apparition de MGé est surtout nette, plusieurs
molécules de médicaments anti-épileptiques (MAE) étant déjà
anciennes, un nombre croissant d’antiépileptiques est ainsi
« génériqué » : carbamazépine, valproate,
gabapentine, lamotrigine.Les patients épileptiques sont nombreux
(0,8 à 1 % de la population soit environ 500 000 personnes en
France). L’épilepsie n’est pas une maladie, mais plutôt un symptôme
commun à une multitude de syndromes. Cette complexité se retrouve
dans la classification des syndromes épileptiques, ainsi que dans
la variété de leurs pronostics. Certains patients seront facilement
équilibrés par un traitement simple en monothérapie, d’autres
difficilement après plusieurs essais et parfois en polythérapie
(environ deux tiers des patients seront ainsi sans crise sous
traitement), d’autres encore résisteront à toutes les tentatives
thérapeutiques médicamenteuses. En dehors de quelques syndromes
épileptiques bénins dont le pronostic est connu et la guérison
constante, la plupart de ces patients prendront un traitement sur
de très longues périodes, voire à vie. Un des paradoxes de cette
pathologie est alors que les crises ne surviennent que quelques
secondes par jour, par semaine, par mois ou par an, le patient ne
pouvant pas prévoir leur survenue se sent toujours menacé et en
cela est en permanence « un malade épileptique ». Cela
s’accompagne d’une importante anxiété anticipatrice, souvent de
dépression, parfois encore de conduites irrationnelles pour
conjurer la survenue de crises. Chez ces patients, la prescription
médicamenteuse prend très souvent une dimension symbolique qui
dépasse la seule pharmacologie, elle est accompagnée de
recommandations hygiéno-diététiques d’autant que l’irruption d’une
seule crise chez un patient bien équilibré peut avoir des
conséquences dramatiques : accident, perte d’emploi,
suspension du permis de conduire… De nombreux facteurs (toxiques,
sommeil, iatrogènes, mais aussi psychologiques…) peuvent fragiliser
l’équilibre du patient et entraîner une crise.
Les médicaments génériques sont-ils totalement équivalents aux
médicaments princeps ?
Le MGé contient la même quantité du même principe actif que le MPr.
Les adjuvants peuvent être différents, mais les études
pharmacologiques de biodisponibilité doivent démontrer que les
paramètres mesurés sont proches de ceux du MPr. Ces tests sont, le
plus souvent, réalisés en prise unique, chez des sujets sains, en
mesurant la concentration maximale en produit actif atteinte
(Cmax), le délai au bout duquel ce Cmax est atteint (Vmax) et
l’aire sous la courbe qui constitue la quantité de produit
disponible au cours du temps. Ces paramètres ne doivent pas varier
de plus de - 20 à + 25 %. Ainsi on pourrait, théoriquement,
avoir une variation de plus de 40 % de ces concentrations à
certains moments de la journée si on substitue un MGé par un autre
MGé. La validité de ces critères de mesure est discutée par
certains pharmacologues (Olling et al., 1999). Ces spécialistes
discutent aussi de la validité de la transposition de ces résultats
chez des malades épileptiques, ou chez des patients ayant une
possible altération métabolique non étudiée par ces tests
(personnes âgées, insuffisants rénaux, femmes enceintes,
interactions médicamenteuses en cas de polythérapies). Les MAE
ayant souvent un spectre d’action étroit, les risques
d’inefficacité ou de toxicité paraissent importants à beaucoup
d’auteurs.
L’introduction d’adjuvants différents, outre les variations de
cinétique, peut aussi être source d’effets secondaires différents
de ceux connus avec le MPr, notamment l’utilisation d’adjuvants à
effets notoires (excipients dont la présence dans un médicament
entraîne des précautions d’emploi chez certains types de patients),
sources de réactions allergiques ou d’intolérance. Seule la mention
« contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à l’un des
constituants » le signale.
Les quelques études pharmacologiques publiées comparant MPr et
MGé donnent des résultats contradictoires, elles concernent les
produits les plus anciens. (Oles et al., 1992 ; Rosenbaum
et al., 1994 ; Silpakit et al., 1997 ; Vadney et
Kraushaar, 1997 ; Revankar et al., 1999 ; Olling et al.,
1999 ; Burkhardt et al., 2004 ; Dhanaraj et Jayavelu,
2004). Wolf et al. (1992) montrent, en outre, que si l’équilibre
peut être atteint avec différentes formulations de la
carbamazépine, il y a des différences de pharmacocinétique lors du
passage d’une forme à l’autre, ils concluent à la nécessité de ne
pas en changer pour ne pas compromettre cet équilibre. Wilder et
al., 2001 montrent aussi qu’entre deux formes de phénytoïne, la
présence d’un repas gras va faire varier l’absorption de l’une de
13 % aboutissant à une variation du taux sérique de 37 %
(19-58 %). Des cas de moins bonne efficacité ou de variations
de biodisponibilité, en cas de substitution, ont également été
rapportés dans d’autres spécialités par exemple en psychiatrie,
comme avec la fluoxétine (Yu et al., 2004) ou la clozapine (Mofsen
et Balter, 2001 ; Lam et al., 2001). Ne devrait-on pas, comme
le suggèrent certains de ces auteurs, faire à chaque changement de
produit des dosages pour vérifier le taux sanguin étant donné ces
possibles variations (mais à quel prix) ?
Effets thérapeutiques
Ces modifications pharmacologiques entre MPr et MGé seraient la
cause des cas signalés dans la littérature d’échappement,
d’aggravation ou d’apparition d’effets secondaires nouveaux après
substitution (Koch et al., 1978 ; MacDonald, 1987 ;
Sachdeo et Belendiuk, 1987 ; Welty et al., 1992 ; Gilman
et al., 1993 ; Sherwood-Brown et al., 1998).
Comment les neurologues et les patients ressentent-ils la
substitution ?
Plusieurs enquêtes ont été menées dans divers pays pour connaître
les effets « sur le terrain » de la substitution des MAE.
La première a été menée par Wilner aux USA en 2004, une seconde a
été menée par les germanophones (Krämer et al., 2005), une
troisième en France (Biraben et al., 2007) montrant toutes à peu de
choses près les mêmes résultats. Environ un tiers des médecins
sollicités signalent qu’ils ont rencontré des problèmes : soit
des cas de récidive de crise chez des patients équilibrés, soit des
cas d’aggravation d’une épilepsie non équilibrée, soit l’apparition
d’un effet secondaire nouveau. De tels événements pouvaient
survenir soit lors de la substitution d’un MPr par un MGé, soit
lors d’un changement de MGé. La substitution a souvent été source
de consultations supplémentaires, de consultations téléphoniques,
de bilans biologiques et de dosages médicamenteux ou encore
d’hospitalisations imprévues augmentant d’autant les dépenses. Il
n’existe à l’évidence aucune preuve de l’imputabilité de ces
événements à la substitution, mais le bénéfice économique résultant
est pour beaucoup discutable (Crawford et al., 1996, Jobst et
Holmes, 2004).
Il existe à n’en pas douter une certaine résistance à la
prescription de génériques, liée en partie à la crainte de la
nouveauté partagée par les médecins et les malades (Crawford et
al., 1996 ; Haskins et al., 2005), liée aussi à l’absence de
preuves d’efficacité clinique équivalente de type « evidence
based medecine » auxquelles nous sommes habitués en médecine.
Par ailleurs, la dimension psychologique de la prescription d’un
MAE entre plus en jeu que celle, de durée brève, d’un antibiotique
ou celle, au long cours, d’un antihypertenseur par exemple, ce
qu’il est bien difficile de quantifier.
Quels sont les autres risques (indirects) de la
substitution ?
Plusieurs auteurs se sont aussi penché sur les risques non
directement pharmacologiques de la substitution. Le changement de
forme, de couleur, la modification de nom risque d’entraîner des
erreurs de prise du traitement (Goodwin, 2005). Nous avons ainsi
observé le cas de patients qui au moment de la substitution ont
pris à la fois le MGé et le MPr croyant qu’il ne s’agissait pas du
même médicament…
Un MGé restera-t-il disponible au cours du temps ? Il
semble que les risques d’arrêts de production, de changements de
disponibilité soient plus grands qu’avec les MPr. La disponibilité
des MGé sera-t-elle la même dans toutes les pharmacies ? (on
sait que non, comment stocker jusqu’à 10 MGé du même MPr dans
chaque pharmacie ? on sait que le pharmacien peut être amené à
changer de fournisseur de MGé au gré des marchés ). La
disponibilité sera-t-elle la même d’un pays à un autre, dans toutes
les régions en cas de déplacement ou d’expatriation ?
Les laboratoires produisant des MGé ne font pas, pour des
raisons de coût, d’information des médecins et les laboratoires des
MPr vont progressivement s’en désinvestir ce qui peut amener à un
manque d’informations des prescripteurs, à une absence de mise à
jour des risques de prescription ou d’interactions (par exemple
valproate associé à lamotrigine…), source de risque. L’information
sur ces MGé a été, jusque-là, plus souvent faite vers les
pharmaciens que vers les médecins prescripteurs.
On peut également soulever le problème de la responsabilité. Le
médecin est prescripteur d’un médicament, dont le pharmacien
devient « in fine » le prescripteur en le substituant.
Qui est tenu d’avertir le patient des différences possibles
(faudrait-il que le pharmacien fasse signer au patient un
formulaire de consentement éclairé…) ? En cas de survenue d’un
effet secondaire grave, qui sera responsable ? La notification
est compliquée surtout en cas de multiples médicaments génériques
d’une même molécule que seul le pharmacien peut retrouver, puisque
le médecin prescripteur ne sait pas a priori quel médicament a été
donné…
Opinions d’experts et recommandations de sociétés savantes
L’opinion d’experts n’a que peu de poids devant les preuves
apportées par des études contrôlées en double aveugle de
méthodologie stricte. Dans le cas de la substitution par des
médicaments génériques, il n’y a pas d’études de ce type et en
dehors des études pharmacologiques déjà citées, il n’y a pas de
preuve de l’équivalence d’efficacité clinique, pas de preuve non
plus de non-équivalence. Il ne paraît donc pas illicite de citer
ces opinions d’experts ainsi que les avis et recommandations des
sociétés savantes. Tous ceux qui ont publié un avis sur le sujet
sont pratiquement unanimes pour recommander de ne pas substituer un
patient épileptique équilibré, et de ne pas substituer un
médicament générique à un autre médicament générique et, si une
substitution est indispensable, certains préconisent des dosages
sanguins à chaque changement. Certains insistent aussi sur la
nécessité d’une information complète faite aux patients sur l’état
des connaissances. (American Academy of Neurology Report of the
Therapeutics and Technology Assessment Subcomittee of the American
Academy of Neurology, 1990 ; New-Zealand Medical Association
dès 1994 ; NHS en Grande Bretagne en 2004, Ligue contre
l’épilepsie de Suède pour le Tégrétol® et le
Neurontin® en 2004 sur leurs sites internet
respectifs ; Ligue germanophone contre l’épilepsie (Krämer et
al., 2005) ; Ligue Italienne 2006, Perruca et al.).
La Ligue française envisage, elle aussi, de diffuser très
prochainement des recommandations qui probablement ressembleront à
celles déjà données par ces autres ligues.
Conclusion
Les neurologues et les patients partagent une certaine inquiétude
face à l’arrivée des médicaments génériques pour des
raisons multiples, et différentes. Les premiers voient une
partie de la prescription leur échapper, (et en cas d’aggravation
ont pris le réflexe de demander : « Vous a-t-on
substitué ? » Ils se demandent si une équivalence légale
est égale à une équivalence clinique. Pour les patients, la
survenue d’une seule crise peut avoir des conséquences parfois
graves et l’épilepsie est en cela une pathologie à part ; on
doit tenir compte, dans la prescription des MAE, de possibles
conséquences psychologiques autant que pharmacologiques.
Environ un neurologue sur cinq a répondu à l’enquête faite
conjointement par la LFCE et l’ANLLF, ce qui lui confère une
certaine représentativité à défaut d’une véritable pertinence
statistique de l’évaluation rigoureuse des conséquences de la
substitution dans l’épilepsie, ne serait-ce que pour en démontrer
la pertinence économique. Pour conclure, on notera que de très
nombreuses sociétés savantes étrangères ont jugé inappropriée la
substitution d’un médicament antiépileptique chez un patient bien
équilibré. Le principe de précaution tellement « politiquement
correct » ne devrait-il pas s’appliquer dans certaines
pathologies, en particulier chez les patients épileptiques
correctement équilibrés ?
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