ARTICLE
Auteur(s) : EB
Ngoungou1,2, O Dulac3, M
Druet-Cabanac1, M Kombila2, O
Doumbo4, PM Preux1
1Institut d’Épidémiologie Neurologique et de
Neurologie tropicale (EA 3174), Faculté de Médecine, Université de
Limoges, 2, rue du Docteur-Marcland, 87025 Limoges Cedex,
France
2Département de Parasitologie-Mycologie et Médecine
Tropicale, Faculté de Médecine, Université des Sciences de la
Santé, Libreville, Gabon
3Département de Neuropédiatrie, Hôpital Necker,
APHP ; Université René Descartes ; Inserm U663, Paris,
France
4Malaria Research and Training Center, Département
d’Épidémiologie des Affections Parasitaires, Faculté de Médecine,
Pharmacie et d’Odonto-Stomatologie, Université du Mali, Bamako,
Mali
L’atteinte cérébrale au cours du paludisme à
Plasmodium falciparum est une encéphalopathie aiguë dont
l’issue peut être fatale et qui peut également laisser des
séquelles neurologiques polymorphes. Parmi ces séquelles, une
hémiplégie/hémiparésie, des troubles de l’élocution, des troubles
du comportement, des troubles cognitifs, une cécité ou encore des
troubles auditifs sont observés (Collomb et al., 1967 ;
Schmutzhard et Gerstenbrand, 1984 ; Bondi, 1992 ; Van
Hensbroeck et al., 1997 ; Holding et al., 1999 ; Holding
et Snow, 2001). Elles sont parfois multiples chez un même enfant et
il est difficile de quantifier le poids réel de chacune (Brewster
et al., 1990 ; Carme et al., 1993 ; WHO, 2000). Des
études ont permis de montrer la fréquence de certaines de ces
séquelles chez les enfants telles que cécité, hémiplégie, en
général à la sortie du patient (WHO, 2000). Des études plus
récentes rapportent le poids des séquelles cognitives à long terme
(Boivin, 2002 ; Carter et al., 2003, 2005a, 2005b).Certaines
publications suggèrent une association entre le paludisme à
Plasmodium falciparum et la survenue d’une épilepsie (Dumas et al.,
1986 ; Senanayake et Roman, 1993 ; Commission ILAE,
1994 ; De Bittencourt et al., 1996 ; Farnarier et al.,
1996 ; Preux et al., 2002). En revanche, très peu de travaux
ont été réalisés dans le but de l’analyser, jusqu’à une récente
étude faite au Kenya par Carter et al., 2004. Celle-ci apporte une
première réponse aux différentes questions qui se posent
encore : l’atteinte neurologique au cours du paludisme
peut-elle aboutir ultérieurement à une
épilepsie séquellaire ? Quels seraient les types
d’épilepsies rencontrées ? Quels mécanismes
physiopathologiques exacts pourraient expliquer un tel lien de
cause à effet ? Quelle serait l’importance réelle du
paludisme, sur le plan étiologique par rapport aux autres facteurs
de risque existant dans les zones où cette parasitose est
endémique ? Et quel serait le rôle des crises hyperthermiques,
fréquentes au cours du paludisme, par rapport au paludisme cérébral
stricto sensu (défini par un coma profond) ?Afin d’apporter
quelques éléments de réponses à ces différentes interrogations,
nous avons mené deux études épidémiologiques à l’Institut
d’Épidémiologie Neurologique et de Neurologie Tropicale de Limoges.
L’objectif principal de ces travaux était de quantifier par deux
approches épidémiologiques différentes, mais complémentaires, le
lien entre ces deux pathologies dans deux pays d’endémicité
palustre, le Mali et le Gabon.
Méthodologies
Enquête longitudinale au Mali
Cette enquête publiée par Ngoungou et al. (2006a), a bénéficié de
l’existence d’une cohorte de 688 enfants âgés de 6 mois à
14 ans inclus chaque année en période de transmission palustre
et suivis depuis 1999. Cette cohorte, constituée dans le cadre de
l’étude des aspects immunogénétiques et physiopathologiques du
paludisme grave et compliqué, est gérée par les équipes du
Département d’Épidémiologie des Affections parasitaires - Malaria
Research and Training Center (DEAP/MRTC) dans les villes de Bamako
et de Bandiagara. Dans cette cohorte, l’inclusion des enfants avec
paludisme grave et compliqué ou paludisme simple répondait aux
critères de l’OMS (Warrell et al., 1990). L’hospitalisation des cas
de paludisme grave et compliqué était réalisée en pédiatrie à
l’hôpital Gabriel Touré de Bamako et au Centre de santé
communautaire (CSCOM) de Bandiagara. Les patients avec un paludisme
simple étaient également vus dans ces deux établissements. Une
procédure de suivi était ensuite mise en place à la sortie de
chaque patient pour l’ensemble des enfants inclus dans ces études.
À partir de cette population de 688 enfants, une enquête
exposés/non exposés a été réalisée afin d’étudier le lien entre
paludisme cérébral et épilepsie. Les enfants inclus dans cette
enquête étaient des enfants ayant eu un PC pour le groupe des
exposés et d’enfants ayant eu une autre forme clinique palustre ou
paludisme non cérébral (PNC) pour le groupe des non-exposés.
L’interrogatoire des parents et/ou des enfants et la confirmation
de l’épilepsie étaient effectués par un neuropédiatre.
Enquête rétrospective au Gabon
Une étude rétrospective cas-témoins appariés sur l’âge et l’année
d’hospitalisation a été réalisée à Libreville au Gabon (Ngoungou et
al., 2006b). Cette étude a été conduite de décembre 2003 à
juin 2004 sur dossiers hospitaliers et interrogatoires dans
les services de Neurologie, de Pédiatrie et de Neurochirurgie de
trois établissements hospitaliers (Centre hospitalier de Libreville
(CHL), Fondation Jeanne Ebori (FJE), Hôpital pédiatrique d’Owendo
(HPO). La population d’étude était constituée de patients âgés de
6 mois à 25 ans admis entre le
1er janvier 1990 et le 31 mai 2004 dans l’un
des trois services concernés. Les cas étaient des patients atteints
d’épilepsie et ayant été hospitalisés au sein des trois services
concernés et confirmés par un neurologue. Les témoins étaient des
patients indemnes d’épilepsie et de pathologies neurologiques, et
ayant été admis dans les mêmes établissements hospitaliers pour une
autre affection que le paludisme.
Les interrogatoires dans les deux études étaient réalisés à
l’aide du questionnaire d’investigation de l’épilepsie en zone
tropicale (Preux et al., 2000) élaboré à l’Institut d’Épidémiologie
Neurologique et de Neurologie Tropicale à Limoges en France.
Définition de l’épilepsie et de l’exposition principale
L’épilepsie, pour l’ensemble de ces deux études, était
définie selon la définition épidémiologique de la Ligue
internationale contre l’épilepsie (Commission ILAE, 1993) :
récurrence d’au moins 2 crises épileptiques non provoquées
survenant dans un laps de temps de plus de 24 heures.
L’exposition principale était le PC stricto sensu défini
par un coma profond (BSC < 3), avec une parasitémie à
P. falciparum sans autre cause expliquant le coma. Dans
l’étude cas-témoins, les antécédents de convulsions définies par
des crises convulsives au cours du paludisme à P. falciparum
(avec ou sans coma), sans autre cause, et constatées par le
médecin, étaient aussi recherchées.
Résultats
Enquête longitudinale au Mali
Au total, 323 enfants pour lesquels des informations complètes ont
été obtenues après la phase de dépistage ont été inclus dans cette
étude (101 exposés au PC et 222 non exposés). La moyenne d’âge
était de 4,1 ans (± 3,0) et le suivi moyen de l’ensemble des
enfants était de plus de 2 ans au moment de cette étude.
Cinquante-quatre (16,7 %) enfants ont été retenus comme cas
suspects d’épilepsie après la phase de dépistage et l’épilepsie n’a
été confirmée que chez 7 enfants pour l’ensemble des deux groupes
(6 dans le groupe des exposés au PC et 1 dans le groupe des
non-exposés). Pour 6 enfants seulement, dont 5 dans le groupe PC et
1 dans le groupe PNC, la survenue de l’épilepsie était en relation
probable avec le paludisme, en l’absence d’antécédent personnel
d’affection neurologique ou familial d’épilepsie. Pour le septième,
inclu dans le groupe PC, l’interrogatoire a révélé des antécédents
de méningite purulente à l’âge de 4 mois avec séquelles
neurologiques sous forme d’une hémiplégie gauche prédominant au
membre supérieur. Il n’a pas été retenu comme cas d’épilepsie en
relation avec le PC dans cette étude. Ainsi, l’incidence annuelle
était de 17 nouveaux cas pour 1 000 enfants dans le
groupe PC versus 1,8 nouveau cas pour 1 000 enfants dans
le groupe PNC, ceci traduisant un risque relatif de 9,4
[IC95 % : 1,3-80,3]. Ce risque ajusté sur
l’âge et la période de suivi par analyse multivariée, était de 14,3
[IC95 % : 1,6-132,0] ; p = 0,01.
Enquête rétrospective au Gabon
Au total, 592 sujets (296 cas atteints d’épilepsie et 296 témoins
non épileptiques) dont les dossiers étaient complets ont été
inclus. Il n’existait pas de différence entre les cas et les
témoins suivant les critères d’appariement (âge et année
d’hospitalisation). Sur les 296 patients atteints d’épilepsie, la
moyenne d’âge était de 11,4 (± 6,3) ans. La majorité des patients
(95,6 %) résidait à Libreville et ses environs. L’épilepsie
était généralisée chez 213 (72 %) et focale chez 83
(28 %). Un antécédent de PC était retrouvé chez 36 patients
(26 cas et 10 témoins). L’odds ratio apparié brut était 3,4
[IC95 % : 1,6-7,4], p = 0,002. L’analyse par
régression logistique donnait un odds ratio ajusté de 3,9
[IC95 % : 1,7-8,9] ; p = 0,001. D’autres
facteurs de risque tels que les antécédents familiaux d’épilepsie
et les crises fébriles hors PC étaient également significatifs dans
cette étude.
Discussion
De nombreux facteurs de risque peuvent expliquer la survenue d’une
épilepsie. En zone tropicale, certaines parasitoses à tropisme
cérébral jouent un rôle non négligeable dans la survenue de cette
affection.
Le paludisme : facteur de risque d’épilepsie ?
Les résultats de ces deux études, réalisées à l’aide de deux
approches épidémiologiques différentes mais complémentaires, au
Mali et au Gabon, retrouvent une relation entre le PC et
l’épilepsie. Ces résultats corroborent les hypothèses émises par
plusieurs auteurs (Dumas et al., 1986 ; Senanayake et Roman,
1993 ; Commission ILAE, 1994 ; De Bittencourt et al.,
1996, Farnarier et al., 1996 ; Preux et al., 2002) et les
résultats d’une autre étude au Kenya (Carter et al., 2004). Dans
cette dernière, les auteurs constataient que chez des enfants âgés
de 6 à 9 ans la prévalence de l’épilepsie est plus élevée chez
les enfants avec un antécédent de PC stricto sensu (9,2%) ou avec
des antécédents de convulsions dues au paludisme (11,5 %). De
plus, il existait un risque élevé de développer une épilepsie
séquellaire au décours d’un PC [OR : 4,4 ; IC
95 % : 1,4-13,7] ou de convulsions dues au
paludisme [OR : 6,1 ; IC 95 % :
2,0-18,3] par rapport aux enfants n’ayant pas eu de paludisme
(2,2 %). Toutefois, aucune différence significative n’existait
entre le PC et les convulsions dues au paludisme (p = 0,5). Le type
de crises rencontrées était essentiellement des crises généralisées
tonico-cloniques pour 42 % des cas, focales secondairement
généralisées pour 16 % des cas et 21 % des enfants
avaient les deux types de crises. La fréquence de ces crises était
variable, de une à plusieurs par mois à plus d’une par semaine.
Notre première approche épidémiologique repose sur une enquête
prospective (exposés/non exposés) au sein d’une cohorte d’enfants
maliens âgés de six mois à 14 ans suivis après un épisode de
paludisme grave ou simple. L’existence d’un suivi régulier de ces
enfants, depuis plusieurs années, au décours d’un accès palustre
grave était un élément déterminant pour évaluer les cas incidents
d’épilepsie séquellaire et le devenir neurologique à long terme. La
présence d’un neuropédiatre qui a pratiqué un interrogatoire
approfondi des parents et l’examen clinique neurologique a permis
de différencier les épileptiques parmi les cas suspectés lors du
dépistage. Toutefois, la courte durée de suivi (en moyenne
2,6 ans) pourrait expliquer le faible nombre de cas
d’épilepsie confirmée et de ce fait le large intervalle de
confiance ne permettant pas une estimation précise de
l’association. Il aurait fallu réaliser cette étude avec un autre
groupe de non-exposés constitué d’enfants n’ayant pas de paludisme.
Ceci aurait permis de mieux quantifier le risque de survenue
d’épilepsie entre les différentes formes de paludisme et l’absence
de paludisme. Nous avons donc trouvé chez 5 enfants un possible
lien entre le PC et l’épilepsie séquellaire. Une incidence élevée
d’épilepsie a été observée dans le groupe d’enfants avec PC.
Par contre, l’incidence dans le groupe PNC était semblable à celle
que l’on retrouve dans les études de population générale en Afrique
subsaharienne (Preux et Druet-Cabanac, 2005).
Notre deuxième approche épidémiologique, réalisée au Gabon est
une étude rétrospective, cas-témoins appariés. Elle a porté sur des
sujets âgés de 6 mois à 25 ans. Elle reposait sur une
analyse des dossiers hospitaliers exploitables et un interrogatoire
des parents et/ou des patients.
Nous avons pu mettre en évidence l’existence d’un lien entre le
PC et l’épilepsie séquellaire. Certains critères de causalité sont
démontrés : reproductibilité de l’association entre paludisme
cérébral et épilepsie séquellaire dans les 2 études
(exposés/non-exposés et cas-témoins), dans deux pays à faciès
épidémiologique palustre différent, corroborant les résultats de
Carter et al. 2004 réalisés au Kenya ; importance de
l’association (RR = 14,3 au Mali et OR = 3,9 au Gabon) ;
séquence temporelle vérifiée dans l’étude exposés/non exposés au
Mali ; plausibilité biologique par les mécanismes
physiopathologiques (séquestration et modifications métaboliques
locales entraînant des lésions cérébrales). La spécificité ne peut
être démontrée car l’épilepsie est une maladie
multifactorielle.
Les mécanismes physiopathologiques en faveur d’une
épilepsie
La constatation d’un taux élevé d’épilepsie chez les enfants ayant
eu un PC à P. falciparum soulève des hypothèses. Certains
mécanismes pourraient correspondre à ceux mis en cause dans la
survenue des autres séquelles neurologiques que nous abordons en
fin de discussion. En effet, bien que la neuropathologie du PC à
P. falciparum ait été discutée dans certaines études (Toro et
Roman, 1978 ; Turner, 1997 ; Newton et Krishna, 1998) qui
suggèrent que plusieurs processus pathogènes pourraient être
impliqués, les mécanismes à l’origine du PC restent encore mal
connus. Par exemple, un modèle physiopathologique expliquant la
réversibilité du coma au cours de la maladie n’existe pas, à notre
connaissance, bien qu’une étude récente semble impliquer le
précurseur de la protéine ®-amyloïde (Medana et al., 2002).
Parmi les lésions cérébrales décrites sont notées une
vasculopathie grave, des hémorragies généralisées, des réactions
astrogliales (granulome paludéen de Durck) (Toro et Roman, 1978).
Un autre mécanisme probable est l’ischémie (Newton et Krishna,
1998). En effet, il est suggéré que la séquestration des hématies
parasitées contribue à la pathogénie du PC par hypoxie, entraînant
par la suite une ischémie (Newton et Krishna, 1998 ; Newton et
al., 2000). Des lésions ischémiques ont été détectées en IRM chez
des adultes avec PC (Looareesuwan et al., 1995 ; Cordoliani et
al., 1998). Toutes ces lésions pourraient être de potentiels foyers
épileptogènes chez les survivants.
Des effets neurotoxiques (Dobbie et al., 2000 ; Medana et
al., 2002) et immunologiques à travers les anticorps anti-canaux
calciques (Lang et al., 2005) sont impliqués dans la
neuropathologie du PC. L’intervention de facteurs génétiques a
également été mentionnée (Versteeg et al., 2003), notamment pour
les crises convulsives. Néanmoins, les auteurs ne concluent pas en
faveur d’une prédisposition génétique à faire des convulsions ou à
des facteurs exogènes dus au paludisme.
Conclusion
De ces différentes études épidémiologiques, il ressort que
l’épilepsie semble être une complication fréquente dans les régions
où Plasmodium falciparum sévit. Il serait important de réaliser
d’autres études afin de mieux quantifier la part des convulsions
dues au paludisme cérébral par rapport au paludisme cérébral
stricto sensu dans la survenue de l’épilepsie séquellaire. Un suivi
des survivants du paludisme cérébral permettrait une rapide prise
en charge médicale de certaines de ces épilepsies dans un contexte
tropical où l’épilepsie est encore mal acceptée et le patient
stigmatisé.
Remerciements
Ces études ont été soutenues par « Impact Malaria » des
laboratoires Sanofi-Aventis (étude du Mali), la Ligue française
contre l’épilepsie (Bourse laboratoire Novartis-Pharma- étude du
Gabon) et l’Agence universitaire de la francophonie. Elles ont
bénéficié d’une bourse d’étude du Gabon, d’une bourse « Bonus
qualité de recherche » de l’université de Limoges, d’un
soutien du Conseil régional du Limousin et de l’appui logistique
sur le terrain du Malaria Research and Training Center/Département
d’Épidémiologie des Affections parasitaires de l’université de
Bamako au Mali et du Département de Parasitologie-Mycologie et
Médecine tropicale de la faculté de Médecine de l’université des
Sciences de la santé de Libreville au Gabon.
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