ARTICLE
Auteur(s) : Stéphan Chabardès
Service de Neurochirurgie, CHU Michallon, BP 217 X, 38043
Grenoble Cedex
Le développement de nouvelles approches thérapeutiques afin de
traiter des patients souffrant d’une épilepsie partielle
pharmacorésistante pour laquelle aucune chirurgie d’exérèse n’est
envisageable est un défi toujours d’actualité.En effet, la
chirurgie d’exérèse de la zone épileptogène (ZE) située en zone
« éloquente » (cortex sensori-moteur, aires du langage,
de la mémoire…) est possible mais s’accompagne alors d’un déficit
neurologique postopératoire souvent irréversible et difficilement
acceptable. De nouvelles techniques neurochirurgicales telles que
la stimulation de la ZE, la stimulation cérébrale profonde (SCP)
thalamique ou du noyau subthalamique sont en cours de développement
chez l’animal (Eder et al., 1997 ; Mirski et al., 1997 ;
Vercueil et al., 1998 ; Hiroshi et al., 2002 ;
Kellinghaus et al., 2004), et ont été récemment appliquées chez
l’homme (Velasco et al., 1993 ; Velasco et al., 2001 ;
Chabardes et al., 2002 ; Hodaie et al., 2002 ; Vonck et
al., 2005). Cependant, les résultats préliminaires encourageants ne
doivent pas occulter le manque de données expérimentales chez
l’animal. En effet, si ces dernières sont abondantes concernant les
mécanismes endogènes de contrôle à distance des épilepsies
notamment généralisées ou limbiques, (Iadarola et Gale, 1982 ;
Garant et Gale, 1983 ; Marescaux et al., 1984 ; Gale
1985 ; Deransart et al., 1998 ; Deransart et Depaulis
2002), peu de données sont disponibles concernant les épilepsies
focales néocorticales. Aucun travail n’a, jusqu’à présent, évalué
expérimentalement l’effet de la SHF-STN sur ces épilepsies
partielles motrices, modèle expérimental peu développé chez le rat.
D’autre part, les premières études cliniques chez l’homme, bien
qu’encourageantes, laissent entrevoir une hétérogénéité des
résultats, probablement due aux difficultés rencontrées pour
définir le type d’épilepsie répondant au mieux à la stimulation
cérébrale en général et à la SCP en particulier. Or, nous avons
rapporté que les patients porteurs d’une épilepsie de la région
centrale seraient susceptibles de répondre très favorablement à
cette technique (Chabardes et al., 2002). Enfin, le mode de
stimulation optimal n’est pas encore défini et les effets
respectifs d’une stimulation délivrée en réponse à l’apparition
d’une crise (« closed loop ») et celle délivrée en
continu sur une longue période, durant les crises mais aussi durant
les périodes intercritiques ne sont pas connus.Le but de cette
étude était d’évaluer les effets thérapeutiques de la SCP aiguë du
noyau subthalamique sur un modèle d’épilepsie partielle motrice
chez le rat. Pour cela, nous avons dans un premier temps développé
un modèle fiable d’épilepsie focale de la région motrice chez le
rat ; dans un deuxième temps, nous avons appliqué sur ce
modèle une stimulation à haute fréquence du noyau subthalamique.
Matériel et méthodes
Animaux utilisés
Cinq rats mâles Sprague-Dawley (Charles River Labs, Wilmington, MA,
USA), pesant 300 g en moyenne ont été utilisés pour cette
expérimentation. Chaque animal était maintenu dans une cage
individuelle après chirurgie, la nourriture et la boisson étant
données ad libitum. Le protocole expérimental a été approuvé par la
commission locale d’expérimentation animale de la Cleveland Clinic
Foundation.
Procédure chirurgicale
Création du modèle de crise partielle motrice
Chaque rat a été anesthésié par injection intrapéritonéale de
Kétamine (1 mL/kg) puis placé sur le cadre de stéréotaxie
(David Kopf Instruments, Tujunga, CA, États-Unis). Pour les
enregistrements EEG, quatre vis épidurales ont été fixées dans le
crâne de façon bilatérale en région frontale et pariétale et la
référence a été placée sur une cinquième vis implantée en région
frontale antérieure. De plus, une canule d’injection (0,6 mm
de diamètre, Plastic one, Raonake, VA, États-Unis) sur laquelle a
été soudée une électrode d’EEG a été implantée en regard de la
région motrice correspondant à la projection de la patte antérieure
controlatérale (AP + 2 mm, L +2 mm ; D
+ 1 mm) selon l’atlas de Paxinos (Paxinos et Watson,
1982).
Implantation des micro-électrodes dans le STN
L’implantation du noyau subthalamique a été réalisée de façon
bilatérale après repérage micro-électrophysiologique de la cible
(coordonnées : AP + 3,8mm, L +2,3 mm ;
D + 7,5 mm) selon l’atlas de Paxinos (Paxinos et Watson,
1982). Deux électrodes ( (figure 1) ) en
tungstène (FHC…) (impédance moyenne de 0,7 à 1,2 MΩ) ont été
ensuite implantées de façon chronique. L’ensemble des électrodes
épidurales, la canule d’injection ainsi que les 2 électrodes
implantées dans STN ont été reliés à un connecteur cimenté sur le
crâne de l’animal ( (figure 2) ).
Enregistrement vidéo-EEG des crises
Les crises ont été obtenues à la demande par injection locale au
travers de la canule implantée en région motrice, de 1125 à 2250 IU
de pénicilline G (3,75 à 7,5 μL, 300 000 UI/mL) injectée en 5
minutes au travers d’une seringue d’Hamilton grâce à une pompe
mécanique. Ce dosage et cette vitesse d’injection ont été établis
au préalable de façon à obtenir des crises stables et facilement
reproductibles d’un animal à l’autre.
Le monitorage vidéo-EEG a été réalisé sur le système Vangard
(Lamont, Madison, WI, États-Unis) identique à celui utilisé en
routine dans l’unité clinique de vidéo-EEG de la Cleveland Clinic
Foundation. La fréquence d’acquisition était de 100 Hz, les
filtres hauts et bas réglés respectivement à 1 Hz et
70 Hz. Toute l’acquisition EEG s’est faite selon un montage
référentiel.
Un système automatisé de comptage des pointes d’amplitude
supérieure à 500 μV a été mis au point sur le logiciel Matlab
permettant l’analyse automatique des tracés EEG et le comptage du
nombre de pointes par « bin » de 1 minute. De même,
l’amplitude moyenne de chaque pointe a pu être évaluée de façon
automatique sur des « bins » également de 1 minute.
Paramètres de stimulations du STN
Chaque électrode implantée dans STN était stimulée par un courant
monopolaire, biphasique, à 130 Hz, 100 μsec de largeur
d’impulsion et sous le seuil d’intensité des effets secondaires (de
300 à 450 μA). Ce courant était généré par 2 stimulateurs
Grass asservis l’un à l’autre et permettant ainsi de créer un
courant biphasique. Le stimulateur a été mis en condition ON 30
minutes après l’injection de PG afin d’être certain que l’animal
développe bien l’état de mal partiel habituel (voir chapitre
résultats). Cette stimulation durait 60 minutes. Deux sessions
séparées de 48 heures ont été réalisées sur chaque animal.
Histologie
À la fin de chaque expérimentation, les rats ont été sacrifiés,
perfusés par une solution de paraformaldéhide, puis le cerveau de
chaque animal a été prélevé. Des coupes fines sériées dans le plan
frontal ont été réalisées afin de contrôler la position des
électrodes implantées dans le STN, l’absence de lésion induite par
la simulation ainsi que la position de la canule au sein du cortex
moteur.
Traitement des données
Toutes les données ont été comparées par un test non paramétrique
de Mann et Whitney et la significativité du test a été retenue pour
un p ≤ 0,05.
Résultats
Crises partielles motrices induites par l’injection
intracorticale de pénicilline
L’injection intracorticale de PG au niveau du cortex moteur permet
le développement d’un état de mal responsable de clonies rythmiques
de la patte antérieure ou de la musculature cervicale
controlatérale au site d’injection. Dans un premier temps, l’état
de mal débute par le développement de pointes très focales
enregistrées par l’électrode canule au niveau du site d’injection
de la PG sans retentissement clinique pendant la première minute,
puis augmentant rapidement d’amplitude jusqu’à devenir des pointes
géantes de 2 500 μV (figures 3A–3D) qui sont alors
associées de façon rythmique et synchrone aux clonies
controlatérales précédemment décrites. Au fur et à mesure de
l’augmentation de l’amplitude, le nombre moyen de pointes se
stabilise, passant de 90 pointes/min environ à 40 (figures 4
et 5). Cet état de mal dure environ 8 à 10 heures mais peut
durer 24 heures. Ces manifestations motrices ressemblent à
celles observées dans le cadre de l’epilepsia partialis continua,
elles sont parfaitement reproductibles d’un rat à l’autre, et d’une
session à l’autre.
Parfois, des activités rapides peuvent survenir en surcharge sur
les pointes géantes et de façon exceptionnelle, être à l’origine
d’une généralisation secondaire. Celle-ci n’a été observée que sur
un animal lorsque les doses injectées de PG ne dépassaient pas
2 250 UI en 5 minutes. Ces généralisations secondaires sont par
contre fréquentes au-delà de cette dose de PG. À la fin de l’état
de mal, les rats ont tous repris leur activité habituelle sans
aucune mortalité.
Effets de la SHF aiguë du STN
Durant toute la période de stimulation, les animaux ont continué à
avoir un comportement identique à celui observable lorsque l’animal
développe ses crises motrices, sans aucun autre trouble
comportemental associé. Pour des intensités supraliminaires, des
mouvements dyskinétiques de la patte antérieure controlatérale ont
pu être observés chez trois animaux sur cinq implantés.
Les principaux résultats obtenus sont les suivants :
- – aucun effet de la stimulation du STN sur les signes
cliniques développés par les animaux n’a pu être obtenu dans ces
conditions expérimentales ;
- – l’amplitude moyenne des pointes s’est
significativement réduite et cette réduction a été observée
immédiatement après le début de la condition ON. La SHF a créé un
artefact sur le signal EEG immédiatement visible, mais d’amplitude
très inférieure aux pointes géantes, ce qui a permis de les
détecter de façon automatique en utilisant un programme conçu sur
Matlab ( (figure 6) ). Ainsi,
une diminution significative de l’amplitude moyenne des pointes
survenant immédiatement après le réglage ON du stimulateur et
s’arrêtant immédiatement après son réglage sur la position OFF a pu
être obtenue en aigu (ON : moyenne 1 400 ± 51,5 μV,
versus OFF : moyenne 1 787 ± 78,1 μV,
p < 0,0001). Parallèlement, leur nombre moyen a augmenté de
façon significative (ON : 44,5 ± 3,07 versus OFF :
42,2 ± 3,08, p = 0,006) (figures 7 et 8) ;
- – après quelques minutes de stimulation, l’aspect
régulier des décharges de pointes s’est progressivement transformé
en bouffées de pointes de plus faible amplitude. Dès l’arrêt de la
stimulation, les pointes ont immédiatement recouvré leur amplitude
habituelle.
Discussion
Originalité du modèle de crises partielles par injection locale
de pénicilline
La difficulté pour évaluer la stimulation cérébrale aiguë chez
l’animal présentant une épilepsie focale néocorticale est de
disposer d’un modèle animal dont les crises restent focales durant
un temps suffisamment long, mais aussi très reproductible en
essayant de réduire les variations intra et interanimaux. Quelques
modèles existent chez le rat, notamment par application locale
intracorticale de fer ou de cobalt permettant l’obtention de crises
spontanées récurrentes pendant plusieurs semaines, mais avec une
variabilité interanimale importante. Chez les gros mammifères
(chat, brebis, primates), ces modèles peuvent être obtenus
essentiellement par application locale de crème d’alumine ou de
fer. (Willmore et al., 1978 ; Lange et al., 1980 ; Opdam
et al., 2002). Chez le rat, le modèle au cobalt (Trottier et al.,
1981 ; Chang et al., 2004) notamment, permet d’obtenir des
crises focales ou régionales, d’apparition spontanée, durant
environ 3 semaines et qui peuvent être fort utiles pour
l’étude de l’effet chronique d’une nouvelle technique ou molécule.
Pour l’obtention de crises en aigu, là aussi plusieurs agents
chimiques tels que le 4 aminopyridine (Yang et Rothman 2001 ;
Yang et al., 2003) ou la bicuculline (Zouhar et al., 1989 ;
Veliskova et al., 1991) appliqués localement au niveau cortical
peuvent donner des crises partielles plus ou moins focales. Dans
notre expérience, l’injection locale néocorticale de PG a pour
avantage de créer un état de mal clinique très facilement
observable, prévisible, reproductible et surtout quantifiable. La
PG a été largement utilisée pour comprendre les mécanismes de
l’épileptogenèse (Gloor 1969 ; Curtis et al., 1972 ;
Gloor et al., 1977 ; Collins 1978a ; Collins 1978b ;
Luders et al., 1981 ; Avoli et al., 1983 ; Elger et
Speckmann 1983 ; Connors 1984 ; Albowitz et Gasteiger
1985 ; Gasteiger et al., 1985) et permet l’obtention de crises
néocorticales très focales rarement généralisées aux doses de PG
utilisées dans l’étude, par blocage (lentement réversible) des
récepteurs gabaergiques sur les populations neuronales autour du
site d’injections. Cet agent a l’avantage de ne pas créer de
lésions à distance (Collins 1978) comme peut le faire l’acide
kainique, responsable d’état de mal sévère avec généralisations
secondaires très fréquentes (Collins 1978 ; Yamamoto et al.,
1995 ; Hashizume et Tanaka, 1998) et rendant très difficile et
aléatoire l’obtention de crises focales néocorticales dans notre
expérience (résultats non présentés).
Ce modèle est particulièrement pharmacorésistant car des
sessions préalables nous avaient permis d’établir que la phénytoïne
injectée par voie parentérale à la dose de 10 mg/kg était
inefficace (données non présentées). De même, des injections
intrapéritonéales de barbituriques ne stoppaient pas cet état de
mal, les pointes étant toujours visibles (moins larges mais
d’amplitude et de nombre identiques) même après injection léthale
de penthotal. La pharmacorésistance sévère de cet état de mal peut
rendre compte de l’effet modeste obtenu après SHF-STN.
Mode d’action de la stimulation du STN
Sur ce modèle d’épilepsie focale motrice chez le rat, il apparaît
que la SHF bilatérale aiguë du STN a un effet sur le nombre de
pointes qui augmentent et sur leur amplitude qui baisse de façon
modeste mais très significativement. Cet effet en apparence
paradoxal, pourrait s’expliquer si l’on fait l’hypothèse, en accord
avec les données de la littérature actuelle, que la SHF–STN produit
une désynchronisation des activités critiques. Cela est illustré
par la ( figure 8 ) montrant
lors de la SHF-STN, l’évolution des décharges qui, régulières avant
la stimulation, s’organisent ensuite en bouffées pendant la
stimulation. Les « pointes géantes » induites par la PG
pourraient ainsi être morcelées en plusieurs pointes plus
faiblement voltées augmentant ainsi leur nombre tout en diminuant
leur amplitude et donnant finalement un aspect de bouffées. Cet
effet modeste ne permet pas de stopper l’état de mal possiblement
du fait en premier lieu du caractère trop aigu et insuffisant
(intensité limitée du fait d’effets secondaires au-delà d’un
certain seuil) de la stimulation pour permettre une diminution
rapide et franche du nombre de pointes.
Le mode d’action du possible effet anti-épileptique obtenu par
la SHF du STN n’est pas connu. Cependant, il a été établi dans la
littérature (pour revue, voir Deransart et Depaulis, 2002) que la
lésion pharmacologique de la SNr a une action anticonvulsivante.
Or, il est maintenant admis que la SHF du STN agit comme une lésion
fonctionnelle réversible de ce noyau, ce qui permettrait d’inhiber
la voie subthalamo-nigrale glutamatergique et par conséquent, de
moduler toutes les voies de sortie nigro-colliculo-thalamique
(Nail-Boucheride et al., 2005) et permettre ainsi une
désynchronisation de l’activité corticale.
Ce travail expérimental suggère la nécessité de poursuivre des
études sur l’effet, notamment à long terme, de la SHF-STN sur un
modèle d’épilepsie motrice plus proche des situations cliniques
habituelles. D’autre part, des données concernant la cible à
inhiber au sein du STN sont encore nécessaires afin d’établir si le
site le plus optimal se situe en région somato-motrice ou plus
ventralement au contact de la SNr.
Conclusion
Les résultats de cette approche thérapeutique indiquent que la SCP
utilisée de façon aiguë sur ce modèle de crises motrices est
susceptible de modifier la fréquence et l’amplitude des pointes
suggérant une désynchronisation des activités critiques. Cet effet
retardé est insuffisant pour pouvoir arrêter de façon aiguë une
crise en cours et rend peu probable son utilisation en
« closed loop ». D’autres stratégies thérapeutiques
doivent être imaginées et associées afin d’optimiser au mieux le
traitement des épilepsies de la région motrice. La libération
intracorticale au sein de la ZE de faibles doses de drogues
anti-épileptiques pourrait être envisagée. De même, des résultats
préliminaires suggèrent que le refroidissement
(« cooling ») de la ZE pourrait être efficace, ayant
l’avantage d’une efficacité très rapide mais nécessitant encore de
nombreuses mises au point technologiques.
Remerciements
Ce travail a été réalisé au sein de la Cleveland Clinic Ffoundation
(Dr Najm, Dr Luders) et a été soutenu par la Ligue Française Contre
l’Epilepsie en association avec les laboratoires GlaxoSmithKline et
la Société française de Neurochirurgie en association avec les
laboratoires Pfizer. L’auteur tient également à remercier la ville
de Vias pour son soutien.
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