Convulsions infantiles et mouvements anormaux

ARTICLE

Certains syndromes cérébraux paroxystiques (épilepsies, dyskinésies, ataxies épisodiques, migraines) sont très étroitement liés. Ces pathologies présentent en effet de nombreuses caractéristiques cliniques communes, et des liens épidémiologiques avérés. Des associations familiales de ces syndromes ont de plus été décrites, que ce soit de manière concomitante chez un même individu, ou chez des sujets apparentés. Enfin, certaines molécules thérapeutiques sont efficaces dans différents désordres cérébraux paroxystiques épileptiques et non épileptiques. Tous ces arguments plaident en faveur de l'existence de bases physiopathologiques communes pour ces syndromes en apparence distincts.

Les syndromes cérébraux paroxystiques : un lien génétique

Une origine génétique commune a été décrite en 1996 dans deux syndromes cérébraux paroxystiques : la migraine hémiplégique familiale, et l'ataxie épisodique de type 2. Ces deux syndromes sont transmis selon un mode autosomique dominant. Un seul gène, CACNA1A, est responsable de ces deux pathologies (Ophoff et al., 1997). Il code pour une sous-unité alpha1 de canaux calciques de type P/Q. Ces deux syndromes peuvent donc être définis comme des « canalopathies alléliques ». En effet, des mutations distinctes de ce gène, codant pour un canal ionique, sont à l'origine de deux syndromes cliniques différents. Un modèle animal existe : la souris tottering, pour laquelle la mutation du gène murin Cacna1a est à l'origine d'un phénotype associant une épilepsie-absences et une ataxie (Fletcher et al., 1996).

Il existe également des associations entre l'épilepsie et d'autres syndromes neurologiques paroxystiques. La co-ségrégation entre épilepsie et migraine est décrite depuis de nombreuses années (Ottman, Lipton, 1994). En outre, Zuberi et al. (1999) ont montré que les mutations d'un gène codant pour un canal potassique voltage-dépendant, Kv1.1, sont responsables d'épilepsies et d'ataxies épisodiques de type 2.

Les descriptions de familles ou d'individus isolés dans lesquels co-ségrégent une épilepsie et une dyskinésie sont anciennes (Hudgins, Corbin, 1966). L'association claire de ces deux syndromes en une entité définie, à transmission mendélienne, n'a été observée que dans quelques familles à travers le monde. Ce n'est que récemment, en 1997, qu'une première étude génétique a conduit à la description d'un nouveau syndrome clinique : le syndrome ICCA (Szepetowski et al., 1997).

Le syndrome ICCA : un nouveau syndrome neurologique

À l'origine, ce syndrome a été décrit dans des familles françaises, dans lesquelles des convulsions infantiles familiales bénignes (CIFB) et des dyskinésies paroxystiques (DP) choréo-athétosiques, étaient associées.

Les CIFB correspondent à un syndrome épileptique monogénique sans gène identifié à ce jour. Il est caractérisé par la survenue de convulsions non fébriles dont le premier épisode apparaît entre 3 et 12 mois. Les individus atteints présentent un développement psychomoteur normal, une bonne réponse aux traitements anticonvulsivants et habituellement une absence de récurrence à l'arrêt du traitement (Vigevano et al., 1992 ; Lee et al., 1993 ; Echenne et al., 1994 ; Caraballo et al., 1997). Ce syndrome est transmis selon un mode autosomique dominant et est génétiquement hétérogène. À ce jour, trois loci ont en effet été décrits, l'un en 19q dans cinq familles italiennes (Guipponi et al., 1997), le deuxième sur le chromosome 16 dans 7 familles originaires de France et d'Argentine (Caraballo et al., 2001), le troisième sur le chromosome 2q24 (Malacarne et al., 2001).

Les DP sont cliniquement très hétérogènes. Elles sont caractérisées par des attaques récurrentes de mouvements involontaires. La nature épileptique des dyskinésies est discutée depuis de nombreuses années. Une classification a été proposée par Demirkiran et Jankovich (Demirkiran, Jankovic, 1995) distinguant les DP kinésigéniques, les DP induites par l'exercice et les DP non kinésigéniques ou dystoniques. La majorité des formes sporadiques et la totalité des formes familiales sont idiopathiques. Une liaison génétique au chromosome 2 est décrite dans la choréo-athétose dystonique paroxystique (Fink et al., 1996 ; Fouad et al., 1996). Par ailleurs, une autre forme de choréo-athétose associée à une ataxie paroxystique est liée au chromosome 1 (Auburger et al., 1996).

La coségrégation selon un mode autosomique dominant, de convulsions infantiles et de choréo-athétoses paroxystiques a initialement été décrite dans quatre familles originaires du Nord-Ouest de la France (Szepetowski et al., 1997). Cette association a conduit à la définition d'un nouveau syndrome neurologique à pénétrance incomplète et à expressivité variable : le syndrome ICCA (infantile convulsions and choreoathetosis). L'étude génétique de ces familles a permis de localiser le gène ICCA dans la région péricentromérique du chromosome 16 (16p12-q12). La région critique s'étendant sur 10 cM entre les marqueurs polymorphes D16S401 et D16S517, a par la suite été confirmée grâce à l'étude d'une autre famille originaire du Sud de la Chine (Lee et al., 1998) (figure 1).

La région péricentromérique du chromosome 16 : un locus majeur des CIFB et des DP

Depuis la description du locus ICCA, plusieurs études ont montré l'association d'autres syndromes cérébraux paroxystiques à cette même région péricentromérique du chromosome 16.

Guerrini et al. (1999) décrivent une famille italienne dans laquelle coségrègent une épilepsie rolandique, une dyskinésie paroxystique induite par l'exercice et des crampes de l'écrivain (ER-DPE-CE). Ce nouveau syndrome à transmission autosomique récessive est lié à une région de 6 cM entre les marqueurs D16S3133 et D16S3131 qui est entièrement incluse dans le locus ICCA. Il est ainsi possible que ces deux syndromes soient alléliques (figure 1).

Deux autres études décrivent, dans huit (Tomita et al., 1999) et dix familles ((Swoboda et al., 2000) respectivement, une liaison de DP de type kinésigénique à une région partiellement commune avec celle du locus ICCA (figure 1). La survenue de convulsions infantiles est notée dans la majorité de ces familles qui doivent ainsi probablement être considérées comme des syndromes ICCA au sens large.

Une famille afro-américaine avec une DP isolée de type kinésigénique a été récemment liée en 16p11-q11 (Bennett et al., 2000). Cette région d'environ 6 cM est aussi partiellement commune au locus ICCA et contiguë à celle du locus du syndrome ER-DPE-CE (figure 1).

Une famille de DP de type kinésigénique, décrite par Valente et al. (2000) est en revanche liée à une région extérieure au locus ICCA, en 16q13-q22 (figure 1).

Enfin, une étude récente montre que la région péricentromérique du chromosome 16 est également un locus pour les convulsions infantiles familiales bénignes isolées. Une liaison génétique à une région délimitée par les marqueurs D16S401 et D16S415 (figure 1) a en effet été définie à partir de l'analyse de sept familles originaires de France et d'Argentine (Caraballo et al., 2001).

Ainsi, l'ensemble de ces études permet de conclure à l'existence d'un locus majeur des convulsions infantiles et des dyskinésies paroxystiques, dans la région péricentromérique du chromosome 16. Cependant, les différentes régions décrites ne sont pas toutes chevauchantes et ainsi, ne permettent pas de définir un locus commun à ces syndromes cérébraux paroxystiques apparentés. Plusieurs hypothèses peuvent expliquer ces différences. D'une part, des erreurs de génotypage ont pu survenir. Par ailleurs, des erreurs dans les cartes génétiques et donc dans les localisations des marqueurs polymorphes ne sont pas à exclure. Il est cependant aussi possible que ces différences soient dues à l'existence non pas d'un gène unique mais de deux, voire trois gènes homologues à l'origine de ces différents syndromes cérébraux. La présence de nombreuses duplications intrachromosomiques au sein même de cette région du génome humain, plaide en faveur de cette dernière hypothèse (Loftus et al., 1999).

Les variabilités cliniques inter- et intra-familiales

Dans le syndrome ICCA et les autres syndromes apparentés liés au chromosome 16 (tableau I), existe une variabilité phénotypique entre les différentes familles (variabilité inter-familiale), mais également entre des individus d'une même famille (variabilité inter-familiale). Ces variations portent sur le type de crises convulsives (partielles et/ou généralisées) et de dyskinésies (dystoniques, kinésigéniques ou induites par l'exercice), sur le caractère isolé ou associé de ces manifestations cliniques ou encore sur leur âge de survenue (tableau II). Le rôle des facteurs environnementaux et l'existence de gènes modificateurs peuvent probablement expliquer, au moins en partie, ces variabilités cliniques et la pénétrance incomplète de ces syndromes. L'influence de gènes modificateurs serait d'autant plus à considérer dans l'hypothèse où plusieurs gènes voisins seraient potentiellement susceptibles d'être impliqués dans la survenue de ces syndromes. Par ailleurs, des mutations distinctes d'un même gène pourraient se traduire de manière variable au niveau du phénotype ; ceci pourrait expliquer les variabilités inter-familiales observées.

La région péricentromérique du chromosome 16 : les difficultés de l'étude génétique

Depuis la description en 1997 du locus ICCA, le ou les gènes impliqués dans ce syndrome et dans les syndromes apparentés liés à cette même région, ne sont toujours pas identifiés.

La taille importante de ce locus (10 cM) est le premier obstacle pour l'étude génétique. De plus, la localisation péricentromérique de la région d'intérêt rend plus aléatoire la recherche de nouveaux recombinants méiotiques éventuels, et donc la réduction de la taille de la région d'intérêt, moins évidente. L'analyse in silico de cette région a permis de localiser plus de 30 gènes et 60 ARNm connus ainsi que plus d'une centaine de prédictions de gènes et d'ESTs (expressed sequence tags). À l'heure actuelle, aucun de ces gènes ou prédictions référencés ne code pour des canaux ioniques ou des récepteurs couplés à des canaux ioniques.

Les nombreuses duplications génomiques intra- mais également inter-chromosomiques qui caractérisent cette région chromosomique, apportent un degré de difficulté supplémentaire, et sont probablement comme nous l'avons vu, un argument supplémentaire dans l'hypothèse incriminant plusieurs gènes homologues.

CONCLUSION

REFERENCES

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