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Réponse immunitaire et cancers colorectaux


Bulletin du Cancer. Volume 100, Numéro 3, 283-94, Mars 2013, Synthèse

DOI : 10.1684/bdc.2013.1716

Résumé   Summary  

Auteur(s) : David Tougeron, Émilie Fauquembergue, Jean-Baptiste Latouche, CHU de Poitiers, service d’hépato-gastro-entérologie, 2, rue de la Milétrie, 86000 Poitiers cedex, France, Inserm, U1079, faculté de médecine de Rouen, 76000 Rouen, France, Laboratoire inflammation, tissus épithéliaux et cytokines, faculté de médecine de Poitiers, 86000 Poitiers, France.

Résumé : La réponse immunitaire joue un rôle important dans le contrôle du développement tumoral des cancers colorectaux (CCR). Il a été mis en évidence un lien étroit entre le taux de lymphocytes infiltrant la tumeur et le pronostic. En effet, les travaux récents ont bouleversé nos dogmes puisque le taux de lymphocytes infiltrant la tumeur semble être un meilleur facteur pronostique que la classification TNM. L’objectif de cette revue est de faire une synthèse sur la réponse immunitaire antitumorale dans les CCR. La réponse immunitaire cellulaire spécifique intervient dans le contrôle du développement tumoral par l’activation des lymphocytes T spécifiques des antigènes tumoraux dégradés par les cellules dendritiques. Parmi les nombreux antigènes tumoraux susceptibles d’induire une réponse immunitaire dans les CCR, l’antigène carcino-embryonnaire a été le plus étudié, mais son immunogénéicité semble faible. Dans les CCR avec instabilité microsatellitaire, il a été mis en évidence des néo-antigènes immunogènes pouvant expliquer l’infiltrat lymphocytaire plus important et le meilleur pronostic de ce type de tumeurs. Néanmoins, les CCR sont capables d’échapper à la réponse immunitaire soit par modulation de la réponse immunitaire, soit par des modifications des cellules tumorales les rendant insensibles à la réponse immunitaire. Ces données devront être prises en compte pour le traitement du CCR ou le développement de stratégies d’immunothérapie.

Mots-clés : immunité spécifique, Lymphocytes infiltrants, Antigènes tumoraux, Instabilité microsatellitaire, Cancers colorectaux

Illustrations

ARTICLE

bdc. 2013.1716

Auteur(s) : David Tougeron1,2,3 davidtougeron@hotmail.fr, Émilie Fauquembergue2, Jean-Baptiste Latouche2

1 CHU de Poitiers, service d’hépato-gastro-entérologie, 2, rue de la Milétrie, 86000 Poitiers cedex, France

2 Inserm, U1079, faculté de médecine de Rouen, 76000 Rouen, France

3 Laboratoire inflammation, tissus épithéliaux et cytokines, faculté de médecine de Poitiers, 86000 Poitiers, France

Tirés à part : D. Tougeron

La découverte de l’immunité antitumorale remonte au xixe siècle, lorsqu’un chirurgien de New York, William Coley, a constaté des régressions de tumeurs chez des patients qui développaient parallèlement un épisode infectieux. En 1909, Paul Ehrlich a suggéré que le système immunitaire pouvait contrôler la croissance des cellules cancéreuses. Ensuite, la reconnaissance par le système immunitaire des tumeurs humaines a été démontrée par l’équipe de Thierry Boon dans les années 1990. De nombreux arguments cliniques sont en faveur de l’existence d’une réponse immunitaire antitumorale. Le rôle du système immunitaire dans le contrôle du développement des cancers a été initialement suggéré devant l’augmentation de l’incidence des cancers chez les patients immunodéprimés, notamment les patients transplantés. De plus, les syndromes paranéoplasiques, notamment neurologiques, sont liés à une réponse immunitaire antitumorale efficace (activation de lymphocytes T (LT) CD8+ contre des antigènes tumoraux surexprimés qui sont présents dans les tissus sains). Finalement, des études de corrélation clinicopathologique ont ensuite montré que la présence d’un infiltrat lymphocytaire dans les tumeurs était associée à un meilleur pronostic, comparativement à des tumeurs histologiquement similaires mais sans infiltrat lymphocytaire [1, 2].

Avec plus de 36 000 nouveaux cas chaque année, le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer le plus fréquent en France. Malgré des progrès significatifs dans leur prise en charge, près de 16 000 personnes décèdent chaque année d’un CCR. Jusqu’alors, le principal critère pronostique des CCR était le stade TNM, mais les travaux récents de Pagès F. et Galon J. ont montré que le taux de lymphocytes infiltrant la tumeur (tumor infiltrating lymphocytes [TIL]) était dans leur publication un meilleur facteur pronostique que la classification TNM [1, 2]. Contrairement à certaines tumeurs telles que les mélanomes, le CCR a longtemps été considéré comme une tumeur peu immunogène. En effet, les premières études in vitro avec les TIL n’ont pas retrouvé d’activité cytolytique antitumorale importante. De plus, les stratégies d’immunothérapie efficaces dans le traitement du mélanome ou du cancer du rein ont échoué dans les CCR. Néanmoins, des antigènes tumoraux associés aux CCR pouvant déclencher une réponse immunitaire ont été récemment identifiés [3, 4].

La caractéristique génétique essentielle des cellules cancéreuses est leur instabilité génétique. À ce jour, deux types d’instabilité génétique ont été clairement identifiées dans les CCR : l’instabilité chromosomique et l’instabilité microsatellitaire (microsatellite instability [MSI]) ou phénotype replication errors+ (RER). La MSI, retrouvée dans 15 % des CCR sporadiques, est associée à un infiltrat lymphocytaire tumoral plus important que dans l’ensemble des CCR, ainsi qu’à une meilleure survie globale des patients [5, 6].

L’objectif de cette mise au point est, après un rappel sur la réponse immunitaire antitumorale, de détailler son rôle dans les CCR, ainsi que les mécanismes d’échappement tumoral. Dans un second temps, nous évoquerons le rôle pronostique de la réponse immune et le cas particulier des CCR RER+.

Généralités sur la réponse immunitaire antitumorale

Bien que les tumeurs dérivent de cellules du soi, les cellules tumorales peuvent exprimer des molécules reconnues par le système immunitaire appelées antigènes tumoraux. Il existe une « surveillance immunitaire », c’est-à-dire que le système immunitaire peut reconnaître et détruire ces cellules anormales aussitôt qu’elles apparaissent, avant qu’elles ne conduisent au développement de tumeurs détectables. Les bases du concept d’immunosurveillance ont été définies par Burnet et Thomas dans les années 1970. Le concept d’immunosurveillance a ensuite été complété par le concept d’« immunoediting » [7]. Celui-ci décrit les interactions entre les tumeurs et le système immunitaire avec trois devenirs possibles (figure 1)  :

  • –. l’élimination du cancer correspondant au concept d’immunosurveillance ;
  • –. l’équilibre entre le cancer et le système immunitaire correspondant à une période de latence pouvant durer plusieurs mois, voire plusieurs années ;
  • –. le développement d’une tumeur échappant au système immunitaire avec progression locale puis métastatique.


En effet, l’instabilité génétique des cellules tumorales combinée à la pression de sélection exercée par le système immunitaire conduisent à l’émergence au sein des tumeurs de variant résistants à la réponse immune. Cette théorie a été étayée par les nombreuses découvertes concernant l’immunité antitumorale, notamment le rôle des cellules Natural killers (NK). Néanmoins, la théorie de l’immunosurveillance est essentiellement démontrée chez l’animal et il y a que peu de données chez l’homme. Certains travaux remettent en question cette théorie et sont plutôt en faveur de l’induction d’une tolérance immunitaire par la tumeur [8]. Ces deux mécanismes sont probablement co-existant : échappement à la réponse immunitaire et induction d’une tolérance.

Le système immunitaire est un ensemble coordonné d’éléments qui permet de discriminer le « soi » du « non-soi ». De plus, la théorie du danger développée par Polly Matzinger stipule que l’attrait principal du système immunitaire ne réside pas seulement dans la distinction entre le « soi » et le « non-soi » mais dans toute situation potentiellement délétère pour l’hôte avec émission de signaux de dangers endogènes. Il existe deux types de mécanismes de défense : les mécanismes de défense non spécifiques comprenant des barrières physiques (peau et muqueuses) et l’immunité innée avec des éléments cellulaires et humoraux (notamment, cytokines et compléments) ; et les mécanismes de défense spécifiques de l’immunité adaptative comprenant les réponses immunitaires humorale et cellulaire.

Le système immunitaire inné

Les éléments cellulaires intervenant dans les mécanismes de défense non spécifiques sont les cellules NK, les cellules phagocytaires (monocytes/macrophages), les granulocytes, les LT NK ou NKT (natural killers T), les LT γδ et les cellules dendritiques (DC). Les cellules NK et les macrophages jouent un rôle majeur dans la destruction des cellules tumorales, du fait de leurs propriétés cytolytiques et phagocytiques. Les DC font le lien entre l’immunité innée et l’immunité adaptative et seront décrites dans le chapitre concernant les acteurs de l’immunité adaptative.

Les monocytes/macrophages

Les monocytes/macrophages peuvent détruire des cibles tumorales recouvertes d’anticorps car ils expriment à leur surface un récepteur pour le fragment constant des immunoglobulines permettant l’antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC ou cytotoxicité dépendante des anticorps). Ils sont activés par l’interféron γ (IFN-γ), mais aussi par leurs récepteurs NKG2D qui reconnaissent certaines molécules exprimées à la surface des cellules tumorales. Les macrophages activés peuvent ainsi tuer les cellules tumorales par différents mécanismes, incluant la production de tumor necrosis factor α (TNF-α), d’IL-1 ou encore de dérivés réactifs de l’oxygène et de l’azote. Une classification M1/M2 des macrophages a été proposée ces dernières années. Les macrophages de type M1 sont impliqués dans les réponses inflammatoires et possèdent la capacité de tuer les cellules tumorales. En revanche, les macrophages de type M2 ont une activité modulatrice (sécrétion d’IL-10) et sont impliqués dans les processus de réparation tissulaire et de progression tumorale.

Les cellules natural killers

Les cellules NK sont les acteurs d’une immunité non spécifique (elles n’expriment pas de récepteur à un antigène spécifique à leur surface), non complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) restreinte (elles ne nécessitent pas la présentation d’un peptide antigénique) et sans réponse mémoire. Elles sont particulièrement efficaces dans la destruction des cellules tumorales ayant perdu l’expression du CMH, qui, par ailleurs, échappent à la réponse immunitaire médiée par les LT. Elles peuvent aussi détruire des cibles tumorales recouvertes d’anticorps par ADCC. En effet, grâce au récepteur CD16 (ou FcγRIII), les cellules NK peuvent lier le fragment constant des immunoglobulines G.

Les cellules NK expriment des récepteurs inhibiteurs, les killer cell immunoglobulin-like receptors (KIR), qui reconnaissent différentes molécules du CMH de classe I (figure 2). La reconnaissance par ces récepteurs de molécules du CMH de classe I sur une cible cellulaire permet d’inhiber la cytotoxicité NK. En revanche, les cellules tumorales ayant perdues les molécules du CMH de classe I induisent donc une activation de cellules NK. Elles expriment également des récepteurs activateurs (NKG2D) qui lient différentes molécules exprimées sur les cellules tumorales (figure 2). L’activation des cellules NK dépend donc de l’équilibre entre ces signaux inhibiteurs et des signaux activateurs. La fonction cytolytique des cellules NK est liée à l’exocytose de granules cytotoxiques contenant des molécules de perforines et de granzymes. Leur fonction pro-apoptotique est liée à l’activation des systèmes Fas/Fas ligand (FasL) et TNF-related apoptosis-inducing ligand-receptor (TRAIL-R/TRAIL) [9].

Les populations non conventionnelles de lymphocytes T

Les NKT sont une population particulière de la réponse immunitaire innée qui partagent certaines caractéristiques avec les cellules NK (propriétés cytotoxiques et sécrétion de cytokines) et reconnaissent une molécule apparentée au CMH (CD1d) associée à un ligand glycolipidique spécifique [10]. La sous-population de NKT la mieux connue exprime une chaîne alpha du T cell receptor (TCR) invariante : ce sont les NKT de type 1 ou NKT invariants (iNKT). Lors de leur activation, les NKT sont capables de produire de grandes quantités de granulocyte and macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), ainsi que de nombreuses cytokines et chimiokines (comme l’IFN-γ, l’IL-4, l’IL-2 et le TNF-α). Dans le cadre d’une réponse antitumorale, les cellules NKT ont un effet surtout sur les cellules immunitaires comme les cellules NK, les LT CD8+ ou les DC, via leurs sécrétions cytokiniques, et non directement sur les cellules tumorales.

Les LT γδ sont double négatifs, CD4- CD8-, et caractérisés par un récepteur pour l’antigène formé de l’association d’une chaîne γ et d’une chaîne δ, et associé à l’expression de CD3. Ils reconnaissent des antigènes particuliers, sans leurs dégradations préalables, tels que les heat shock proteins (HSP) ou des ligands non peptidiques phosphorylés (phosphoantigènes) qui sont surexprimés dans certains cancers. Ces cellules résident essentiellement dans l’épithélium intestinal et cutané et ont une activité cytotoxique importante contre les cellules malignes, notamment colorectales [11].

Le système immunitaire adaptatif

Les mécanismes de défense spécifiques ou immunité adaptative sont déclenchés directement par les antigènes tumoraux. Ils se composent de l’immunité humorale et de l’immunité à médiation cellulaire.

Le système immunitaire humoral

La réponse immunitaire humorale est caractérisée par la production d’anticorps par les plasmocytes dérivant des lymphocytes B (LB). Les anticorps sont spécifiques des antigènes « natifs » circulants ou membranaires. La dégradation des cellules exprimant les antigènes membranaires s’effectue soit directement, soit indirectement par le système du complément ou par l’ADCC. Des anticorps naturels réactifs contre des tumeurs peuvent être trouvés chez la plupart des patients atteints de cancer, mais la réponse immunitaire humorale ne semble pas jouer un rôle important dans l’établissement d’une immunité antitumorale efficace.

Le système immunitaire cellulaire

La réponse immunitaire antitumorale spécifique à médiation cellulaire fait intervenir les LT αβ. Les LT αβ peuvent être séparés en T CD8+ cytotoxiques et T CD4+ auxiliaires. Soit l’antigène est capté à partir du milieu extracellulaire (antigène exogène), puis couplé au CMH II et présenté aux LT CD4+, soit l’antigène est capté à partir du milieu intracellulaire (antigène endogène), puis couplé au CMH  I et présenté au LT CD8+. En revanche, la cellule dendritique a la possibilité de présenter aux LT CD8+ les antigènes exogènes associés aux molécules du CMH de classe I : c’est la présentation croisée.

Les lymphocytes T CD8+

Les LT CD8+ reconnaissent, par leur TCR, un antigène tumoral spécifique lié au CMH I à la surface d’une autre cellule (figure 3). Les LT CD8+ naïfs sont activés au niveau des ganglions suite à leur contact avec des cellules spécialisées dans la présentation des antigènes (cellules présentatrices d’antigènes [CPA]). Les CPA professionnelles, dont le potentiel d’induction des LT CD8+ est le plus élevé, sont les DC. Les LT CD8+ ainsi activés peuvent reconnaître spécifiquement sur les cellules tumorales le complexe antigène-CMH I et induisent une lyse de la cellule grâce aux systèmes perforine/granzyme et Fas/FasL.

Les cellules dendritiques

Les DC jouent un rôle central dans l’activation lymphocytaire T CD8+ en réponse aux antigènes exogènes, c’est la présentation croisée (figure 3). Les fonctions des DC pourrait se résumer en trois phénomènes :

  • –. la capture et l’apprêtement des antigènes entraînant la formation et l’expression de complexes formés de molécules du CMH en association avec des peptides ;
  • –. l’expression de molécules de co-stimulation et sécrétion de cytokines participant à la stimulation, la prolifération et la différenciation des LT ;
  • –. la localisation dans les tissus périphériques s’accompagnant d’un processus de migration jusqu’aux zones T des organes lymphoïdes secondaires.


L’activation complète des LT nécessite trois signaux : la reconnaissance par le TCR du peptide antigénique présenté par les CPA (signal 1), l’action de molécules accessoires (signal 2) et de cytokines (signal 3). L’ensemble de ces molécules permet la création d’une synapse immunologique, plateforme d’interaction entre les CPA et les LT (figure 4). Les DC sont très efficaces dans la présentation des antigènes car elles expriment, à un haut niveau, des complexes constitués des molécules du CMH et de peptides antigéniques, qui sont reconnus par le TCR des LT. C’est le « signal 1 » dépendant des antigènes. L’activation par le TCR est stabilisée et amplifiée par des molécules d’adhésion (lymphocyte function-associated antigen 1 [LFA-1]/intercellular adhesion molecule 1 [ICAM-1], CD2/LFA-3 et dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing non-integrin [ICAM-3/DCSIGN]) et par des signaux venant de molécules de co-stimulation (CD80/CD28, CD40/CD40L). C’est le « signal 2 » dit de co-stimulation. Certaines cytokines favorisent aussi l’activation T (IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ), c’est le « signal 3 ».

Chez la souris, il a récemment été montré que la source principale d’IFN-γ, composant essentiel de l’immunosurveillance antitumorale, n’est pas la cellule NK conventionnelle, mais plutôt un sous-ensemble de DC [12]. Ces DC tueuses productrices d’IFN-γ sont aussi appelées IFN-γ-producing killer dendritic cells (IKDC), car elles provoquent une lyse des cellules tumorales dépendante de TRAIL. L’existence de ces cellules n’a pas été démontrée chez l’homme.

Les lymphocytes T CD4+

Les cellules CD4+ auxiliaires régulent la réponse immunitaire. L’antigène tumoral lié au CMH classe II sur les CPA permet l’activation d’un LT auxiliaire spécifique (figure 3). Les LT CD4+ peuvent être différenciés en, au moins, quatre sous-types distincts, caractérisés chacun par un profil de sécrétion cytokinique particulier responsable de leurs fonctions spécifiques. Les deux types de cellules effectrices les plus anciennement décrits sont Th1 et Th2. La réponse Th1 favorise la réponse antitumorale avec notamment l’activation des cellules cytotoxiques CD8+, alors que la réponse Th2 est plutôt considérée comme délétère pour la réponse antitumorale [13]. Plus récemment, un troisième type de LT CD4+ effecteurs a été décrit et nommé Th17 à cause de sa forte production d’IL-17, intervenant dans l’inflammation et l’auto-immunité. Enfin, le phénomène de cellules régulatrices a émergé avec la description des cellules T CD4+ régulatrices considérées comme une quatrième voie de différenciation. Ils seront décrits dans les mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire puisqu’ils ont un rôle suppresseur sur la réponse antitumorale.

Les antigènes tumoraux

L’identification des antigènes tumoraux reconnus par les LT est importante pour comprendre le rôle de la réponse immunitaire antitumorale, mais surtout pour pouvoir développer de nouvelles stratégies d’immunothérapie basées sur l’activation et l’expansion de LT antitumoraux. Il existe des antigènes spécifiques de certaines tumeurs (exprimés uniquement dans les cellules tumorales) et des antigènes associés aux tumeurs (exprimés différemment dans les cellules tumorales par rapport aux cellules normales). Une classification possible des différents types d’antigènes tumoraux est présentée dans le tableau 1.

Tableau 1 Les différents types d’antigènes tumoraux

Type d’antigène tumoral Mécanisme Expression Exemple dans le CCR
Ag normaux surexprimés Exprimés dans certains tissus et surexprimés dans certains type de tumeurs Ubiquitaire Embryonnaires
ACE
Non embryonnaires
Her-2/Neu
Ep-CAM
p56lck
surviving
MUC-1
Ag de différentiation Modulation de l’expression dans certains types de tumeurs Dans certains types histologiques -
Cancer testis Ag Non exprimés dans les cellules normales (en dehors des cellules germinales) et « déréprimés » dans certaines tumeurs Spécifiques d’un type tumoral MAGE-3
NY-ESO-1
Néo-antigènes Générés par des mutations Spécifiques d’une tumeur TP53
KRAS
TGFβR2
Ag viraux Dans les tumeurs viro-induites Spécifiques d’un type tumoral -

Ag : antigène ; CCR : cancers colorectaux ; ACE : antigène carcino-embryonnaire ; Ep-CAM : epithelial cell adhesion molecule ; MUC-1 : mucin 1 ; MAGE-3 : melanoma-associated antigen 3 ; NY-ESO-1 : New York esophageal squamous cell carcinoma 1 ; TGFβR2 : transforming growth factor beta receptor 2.

La réponse immunitaire dans les cancers colorectaux

Il existe de nombreux arguments suggérant l’importance du rôle du système immunitaire dans le contrôle du développement des CCR :

  • •. la description de nombreux antigènes tumoraux susceptibles d’induire une réponse immunitaire ;
  • •. la mise en évidence d’altération de la réponse immune dans les CCR ;
  • •. la corrélation de l’infiltration lymphocytaire avec le pronostic.


Antigènes tumoraux exprimés dans les cancers colorectaux

L’antigène carcino-embryonnaire (ACE)

L’ACE est l’antigène emblématique associé aux CCR et le plus étudié (tableau 1). C’est une glycoprotéine ayant un rôle dans l’adhésion cellulaire, retrouvée principalement durant la vie embryonnaire, mais largement surexprimée dans la plupart des CCR [3].

D’anciennes études ont mis en évidence des anticorps spécifiques anti-ACE et des LT dirigés contre l’ACE, dans le sang circulant des patients atteints de CCR, ainsi que leur corrélation avec le pronostic. Une réponse cytotoxique spécifique contre cet antigène a été prouvée expérimentalement [3]. Néanmoins, les premiers essais cliniques d’immunothérapie utilisant l’ACE ont montré une efficacité très modérée. De plus, notre équipe n’a pas pu, à ce jour, mettre en évidence de réponse cytotoxique spécifique contre l’ACE en utilisant in vitro un système artificiel de présentation des antigènes et des LT CD8+ de patients atteints de CCR [14]. En effet, l’ACE pourrait aussi avoir un rôle immunomodulateur négatif en inhibant l’induction d’une réponse T cytotoxique spécifique. L’identification d’une réponse contre d’autres antigènes tumoraux exprimés dans les CCR est donc importante pour le développement de stratégies d’immunothérapie.

Autres antigènes dans les cancers colorectaux

Le gène onco-suppresseur TP53, surexprimé dans les CCR, pourrait être la cible d’une réponse immunitaire efficace et une réponse T CD4+ Th1 est détectée dans le sang des patients opérés d’un CCR, mais ne semble pas corrélée au pronostic [15]. Il a été démontré l’existence de LT circulants, chez les patients avec un CCR métastatique, dirigés contre les molécules Her2/Neu et Ep-CAM [3, 16]. D’autres protéines exprimées dans les CCR telles que la protéine kinase p56lck, la protéine human telomerase reverse transcriptase (hTERT), mucin 1 (MUC-1) et la survivine pourraient être immunogènes.

Des cancers testis antigens ont également été identifiés dans les CCR. La protéine melanoma-associated antigen 3 (MAGE-3), de fonction inconnue, est exprimée dans 20 à 60 % des tumeurs épithéliales, dont les CCR. Elle a été décrite pour la première fois dans les mélanomes et une réponse cytotoxique spécifique a été mise en évidence [3]. La protéine New York esophageal squamous cell 1 (NY-ESO-1) présente, dans environ 10 % des CCR, semble aussi immunogène.

Dans les CCR, il existe aussi des néo-antigènes résultants de mutations. La présence de mutations au niveau du codon 12 ou 13 du proto-oncogène KRAS pourrait être immunogène. Les formes mutées de TP53 pourraient aussi être la cible d’une réponse immunitaire efficace. Bien que de nombreux antigènes tumoraux soient identifiés, ils n’ont pas actuellement d’implications pronostique, ni thérapeutique.

Altération de la réponse immunitaire dans les CCR

Les tumeurs sont capables d’échapper à la réponse immunitaire pour poursuivre leur croissance. Les mécanismes d’échappement tumoral peuvent être inhérents aux cellules tumorales, à l’environnement tumoral ou aux cellules effectrices du système immunitaire (figure 5).

Mécanismes inhérents aux cellules tumorales

Un mécanisme important d’échappement des tumeurs au système immunitaire est la perte d’expression du CMH et donc l’absence de présentation des antigènes immunogènes. Une altération du CMH I est observée dans plus de 70 % des CCR dès les stades précoces. La perte complète de l’expression du CMH I peut être due à différents mécanismes : une mutation décalant le cadre de lecture de la β2 microglobuline dans les tumeurs RER+, des pertes d’allèle du gène de la β2 microglobuline, des diminutions d’expression de certains allèles du CMH I (mutations ponctuelles, mutations décalant le cadre de lecture ou délétions partielles ou totales) et des diminutions d’expression des protéines intervenant dans la présentation des antigènes (système transporter associated with antigen processing [TAP] et sous-unités du protéasome, notamment) [17]. Les données sur les anomalies d’expression du CMH II dans les CCR sont contradictoires, mais le maintien de cette expression dans les CCR semble être de bon pronostic et associé avec la présence de TIL.

Les cellules tumorales peuvent aussi échapper à la réponse immunitaire par des mécanismes de résistance à la lyse notamment par la perte d’expression membranaire de Fas, par des mutations de TP53, par l’expression d’inhibiteur de la voie perforine/granzymes, de la voie Fas/FasL et par des mutations dans les gènes des caspases.

La perte des molécules de co-stimulation (notamment B7) est aussi un mécanisme d’échappement à la réponse immunitaire [18]. En l’absence de co-stimulation appropriée, l’engagement du TCR lui-même va conduire à l’anergie ou l’apoptose du LT spécifique. L’expression de molécules co-stimulatrices négatives (B7-H1 et programmed cell death protein 1 [PD1]) par les cellules tumorales peut aussi inhiber la réponse T cytotoxique.

Mécanismes inhérents au micro-environnement tumoral

Les cellules tumorales ne sont pas simplement des îlots de cellules isolées résidant dans un organe particulier, mais forment bel et bien une structure complexe qui se retrouve englobée dans un environnement comprenant de la matrice extracellulaire et une composante cellulaire constituée de divers types cellulaires. Le micro-environnement tumoral joue initialement un rôle inhibiteur quant à l’émergence de cellules tumorales, mais lors de la progression tumorale, il peut avoir un rôle important dans l’échappement à la réponse immune en produisant des facteurs immunosuppresseurs.

Dans des nombreuses tumeurs, notamment les CCR, il a été retrouvé, dans le sang périphérique, un « shift » de la réponse Th1 vers Th2 qui s’accentue avec le stade de la maladie et semble donc corrélé avec la progression tumorale [19]. Ainsi, une orientation de la réponse immunitaire vers un profil de sécrétion de cytokines non approprié de type Th2 entraîne une perte d’efficacité de la réponse immunitaire antitumorale cytotoxique. Les mécanismes par lesquels les CCR provoquent une dysrégulation Th1/Th2 sont inconnus, mais différents facteurs sont impliqués. Il existe, dans la majorité des CCR, une surexpression de la cyclo-oxygénase de type 2, une surproduction locale d’histamine, de transforming growth factor β (TGF-β), d’IL-10, de FasL soluble, d’indolamine-2,3-dioxygénase (IDO) et de vascular endothelial growth factor (VEGF), qui sont immunosuppresseurs et peuvent moduler l’activation des TIL. L’IDO, une enzyme exprimée par les DC, diminue la concentration de tryptophane et produit des métabolites pro-apoptotiques comme la kynérunine capables d’inhiber les LT et les cellules NK. L’expression élevée de cette enzyme dans les CCR a été corrélée avec une réduction significative du nombre de LT CD3+ infiltrants, une augmentation de la fréquence des métastases et une diminution de la survie globale des patients [20].

Les fibroblastes, les neutrophiles et les macrophages associés aux tumeurs interviennent dans la progression tumorale en sécrétant des métalloprotéases dégradant la matrice extracellulaire, des cytokines (TGF-β, IL-10), des chimiokines (CXCL-8, CCL-2), des facteurs de croissance (epidermal growth factor [EGF] et platelet derived growth factor [PDGF]) et des facteurs pro-angiogéniques (VEGF). Ces facteurs activent la prolifération et la migration des cellules tumorales et suppriment la réponse immunitaire, notamment la réponse T auxiliaire Th1. Une infiltration tumorale importante par ces cellules est de mauvais pronostic dans les CCR.

Mécanismes inhérents au système immunitaire

L’un des principaux mécanismes d’échappement à la réponse immune est l’induction d’une tolérance périphérique par différents mécanismes :

  • –. une tolérance périphérique induite par une présentation antigénique par des DC immatures, en l’absence de signaux de danger (ignorance) ;
  • –. une anergie lymphocytaire due à l’absence de signal co-stimulateur ;
  • –. une délétion des lymphocytes effecteurs ;
  • –. une inhibition de l’activation des LT effecteurs par des LT régulateurs agissant directement au contact de ces lymphocytes ou en inhibant les CPA.


Deux mécanismes sont impliqués dans la délétion des LT spécifiques de l’antigène. Le premier repose sur l’expression par les cellules tumorales de FasL qui induit l’apoptose des TIL, via leurs récepteurs Fas. Ainsi l’expression de FasL a pu être observée dans les CCR [21]. Ce mécanisme pourrait également passer par le relargage par la cellule tumorale de microvésicules portant FasL. Le second mécanisme correspond au phénomène de mort lymphocytaire induite par l’activation ou activation induced-cell death (AICD).

Un grand intérêt a été dernièrement porté aux LT régulateurs CD4+ FoxP3+ (LTreg) qui possèdent des fonctions régulatrices sur la réponse immune. Cette population lymphocytaire se caractérise par la sécrétion de cytokines immunosuppressives (TGF-β et IL-10) et par l’expression de molécules de surface telles que cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) ou PD1 inhibant l’activation et la prolifération des LT CD4+ et CD8+. Les LTreg semblent également pouvoir inhiber la cytotoxicité des cellules NK et la maturation des DC, ainsi que leur fonction de présentation d’antigène. Ces LTreg sont retrouvés à un taux élevé dans le sang circulant des patients atteints de CCR. Il existe également des LT CD8+ qui présentent des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles similaires aux LTreg CD4+, notamment dans les CCR [22].

Les myeloïd-derived suppressor cells (MDSC) issues de progéniteurs myéloïdes jouent également un rôle suppresseur dans la réponse immunitaire antitumorale en inhibant les LT CD8+ et via la production de cytokines immunosuppressives. Les macrophages associés aux tumeurs de phénotype M2 interviennent aussi dans l’échappement tumoral.

De plus, dans les CCR, il peut exister des altérations « endogènes » des fonctions effectrices des cellules de la réponse immunitaire antitumorale, notamment il peut y avoir des pertes de molécules intervenant dans la transmission du signal T, telles que la molécule CD3 zêta, le granzyme B, fyn et p56lck [23].

Influence sur le pronostic

La classification TNM, basée sur les résultats de l’examen anatomopathologique de la pièce opératoire et du bilan d’extension par l’imagerie, est actuellement la seule classification pronostique des CCR validée sur le plan international. Le pronostic d’un patient avec une récidive locale et/ou métastatique est mauvais, soulignant l’importance de la validation de nouveaux facteurs prédictifs, permettant de mieux identifier les patients à risque de développer une récidive locorégionale ou métastatique, et ainsi mieux définir les patients à traiter par chimiothérapie adjuvante.

Valeur pronostique de la réponse immunitaire T

L’influence pronostique des LT infiltrants est la plus étudiée car ils ont un rôle majeur dans la réponse antitumorale [1, 2]. Jusqu’alors, les données sur le rôle de l’infiltration lymphocytaire dans les CCR étaient contradictoires, probablement en raison de l’hétérogénéité des méthodes d’analyse, des méthodes de comptabilisation (quantitative ou qualitative), de leur localisation (péritumorale, intratumorale, dans le tissu conjonctif ou l’épithélium) et des faibles effectifs des séries publiées [24-27]. Selon les études, les auteurs étudiaient différents types d’infiltrats lymphocytaires, pouvant porter à confusion : les lymphocytes au niveau du front d’invasion tumoral, les lymphocytes en îlots autour de la tumeur ou réaction Crohn like, les TIL dans le stroma tumoral et les TIL dans l’épithélium tumoral. Plusieurs études ont retrouvé une corrélation entre le taux de LT CD8+ infiltrants et la survie en analyse multivariée [24, 25, 27]. Leur activité cytolitique a été démontrée avec une expression forte du Ki67 (marqueur de prolifération cellulaire) et des molécules cytotoxiques telles que la perforine et les granzymes [25, 26].

L’équipe de F. Pagès et J. Galon a confirmé sur une série plus importante le rôle pronostique de la réponse immune, mais a surtout analysé plus finement cette réponse immunitaire. Dans une première étude, Pagès F. et al. ont mis en évidence que le taux d’expression des gènes impliqués dans la réponse Th1 et dans la fonction T effectrice CD8+ était associé avec l’absence de critères d’invasion métastatique précoce (embols veineux, invasion lymphatique et engainement péri-nerveux ou critères VELIPI) [1]. Un fort taux de LT mémoires (CD45R0+) infiltrants, chez 415 patients atteints d’un CCR tous stades confondus, était corrélé avec une absence d’invasion métastatique précoce et une absence d’envahissement ganglionnaire ou métastatique à distance. De plus, un fort taux de LT mémoires infiltrants était un facteur indépendant de survie globale en analyse multivariée (survie globale de 53,2 mois versus 20,6 mois et survie à cinq ans de 43,6 % versus 23,7 %) [1]. Dans une seconde étude, Galon J. et al. ont montré que le taux de TIL (marqueur pan-lymphocytaire CD3) était un facteur indépendant de survie globale en analyse multivariée (p < 0,01) et semblait surtout être un meilleur facteur pronostique que la classification TNM [2]. La survie à cinq ans était de 72,6 % si le taux de CD3 intratumoral était élevé, de 49,5 % si le taux de CD3 était intermédiaire et de 29,9 % si le taux de CD3 était faible [2]. Néanmoins, ces résultats nécessitent d’être confirmés par une étude prospective. Il serait aussi intéressant d’analyser spécifiquement les stades II et III, ce qui semble plus cliniquement pertinent que d’analyser tous les stades confondus. En effet, un autre travail récent montre que l’infiltrat T n’est pronostic que dans les stades II et pas les stades III [28].

Le rôle des sous-populations lymphocytaires a aussi été étudié. Le rôle pronostique des LT régulateurs est contradictoire d’une étude à l’autre avec dans plusieurs études un rôle favorable [29-31] et dans une autre étude un effet plutôt défavorable sur le pronostic [32]. Dans l’étude de Salama P. et al., en analyse multivariée, le stade, l’invasion vasculaire, et la densité de LTreg FoxP3+ étaient des facteurs pronostiques indépendants de survie globale. La sous-population T CD4+ Th1, favorisant la réponse T CD8+, semble être de bon pronostic, contrairement aux LT Th17 [30]. La réponse Th2 ne semble pas influencer le pronostic. Finalement, une coordination de tous les effecteurs de la réponse immunitaire est aussi indispensable pour aboutir à une réponse T efficace et de bon pronostic [33].

Valeur pronostique des autres acteurs de la réponse immunitaire

Chez les patients atteints de cancers de diverses origines histologiques, y compris colorectaux, la présence d’une infiltration importante par des cellules NKT, des macrophages, des polynucléaires éosinophiles, des mastocytes et des DC au sein de la tumeur a également été associée à un meilleur pronostic. Ces constatations restent controversées, en effet il est difficile de savoir quelle est la population de la réponse immunitaire la plus importante pour le pronostic puisque la plupart des études se sont intéressées à un seul sous-type de ces populations immunitaires.

Cas particulier des CCR avec instabilité microsatellitaire

La MSI est présente dans tous les CCR associés au syndrome de Lynch (mutation du système mismatch repair), mais également dans les CCR du sujet âgé (hyperméthylation du promoteur du gène MLH1). Cette instabilité provoque l’apparition de mutations, décalant le cadre de lecture de gènes portant des séquences répétées le plus souvent mono- ou di-nucléotidiques (frameshift mutations). Ce décalage peut ainsi être à l’origine de l’apparition de néo-antigènes potentiellement immunogènes, comme cela fut documenté par exemple pour TGFβR2 qui est le gène cible emblématique de la MSI [34]. L’activation de LT spécifiques de ces néo-antigènes immunogènes pourrait alors jouer un rôle primordial dans l’élimination des cellules tumorales et donc être responsable de l’infiltrat lymphocytaire important et du meilleur pronostic des tumeurs RER+.

La séquence codante du récepteur de type II du TGFβ possède une séquence répétée d’adénines de dix paires de bases présentant des mutations dans 90 % des CCR associés au phénotype RER+. Le décalage du cadre de lecture provoqué par cette mutation conduit à l’apparition de nouvelles séquences d’acides aminés et l’épitope RLSSCVPVA est décrit comme très immunogène [34]. Des LT spécifiques de cet antigène sont détectés au sein de la tumeur, mais aussi dans le sang circulant des patients. L’existence d’une réponse T spécifique est également suspectée pour O-linked N-acetylglucosamine transferase (OGT), muté dans environ 40 % des CCR RER+ et caspase 5 (CASP5), muté aussi dans environ 40 % des CCR RER+.

Récemment, il a été mis en évidence que les TIL extraits de CCR RER+ ou les LT du sang périphérique de patients atteints de CCR RER+ étaient capables de reconnaître spécifiquement certaines cibles de la MSI [4]. Il semble donc exister une réponse T CD8+ cytotoxique spécifique contre ces néo-peptides. De plus, notre équipe a recherché une corrélation entre le taux de TIL et la présence d’une mutation au niveau de 19 gènes cibles de la MSI. Nous avons mis en évidence que le nombre de mutations était corrélé avec l’infiltrat lymphocytaire. Mais, surtout que certains de ces néo-antigènes (ASTE1 et PTEN) étaient associés avec un infiltrat lymphocytaire tumoral plus important et pourraient être donc la cible d’une réponse immunitaire forte [35].

Ce phénotype RER+ est associé à un infiltrat lymphocytaire tumoral qui est plus important que dans l’ensemble des CCR, ainsi qu’à une meilleure survie des patients [5, 6]. Dans les CCR RER+, on retrouve plus de TIL que dans les tumeurs RER-, mais les sous-populations sont mal caractérisées avec des effectifs faibles dans les études cliniques. De nombreuses études rapportent que les TIL dans les CCR RER+ sont majoritairement des LT CD8+ cytotoxiques [26]. Par ailleurs, une expression plus élevée des marqueurs de cytotoxicité a été démontrée (granzyme B et perforine) dans les CCR RER+ avec en revanche une expression plus faible de FoxP3, IL-17, IL1-β, IL-6 et TGF-β que dans les CCR RER- [36]. Une étude récente a retrouvé plus de LTreg FoxP3+ intra-épithéliaux dans les CCR RER+ que dans les CCR RER- [29]. Notre équipe a mis en évidence une forte corrélation entre la présence de LTreg FoxP3+ et la présence des critères VELIPI dans les CCR RER+ [données personnelles non publiées].

Néanmoins, dans les CCR RER+, comme dans les CCR RER-, il existe de nombreux mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire. Des altérations du CMH I par mutation de la β2-microglubuline, ou de gènes du système TAP, des altérations du CMH II et une émergence de LTreg ont été caractérisées.

Conclusion – perspectives

Une meilleure connaissance de la réponse immune dans les CCR est indispensable pour connaître son impact pronostique et modifier nos stratégies thérapeutiques en situation adjuvante. De plus, il est important de développer des stratégies d’immunothérapie chez les patients métastatiques pour élargir notre arsenal thérapeutique.

Les travaux récents de Pagès et Galon ont permis de clarifier le rôle pronostique de la réponse immune dans les CCR. L’utilisation en pratique courante de l’analyse de l’infiltrat lymphocytaire est difficile compte-tenu de l’absence de standardisation, du temps nécessaire pour les différents marquages immunohistochimiques et leur interprétation. Il est donc important de développer des outils pour faciliter ces analyses (tissue micro arrays, logiciels d’analyse d’image…), mais surtout de valider des critères simples dans une étude prospective utilisable en pratique courante. Une méthodologie d’investigation immunitaire standardisée (immunoscore) pour la pratique clinique développée par l’équipe de Pagès et Galon a fait l’objet d’un consensus international [37]. Une large étude rétrospective internationale teste actuellement ce score sur une cohorte de plus de 9 000 patients. De plus, en France, un programme hospitalier de recherche clinique prospectif vient de débuter pour valider l’immunoscore.

Les tumeurs RER+ sont particulièrement intéressantes pour caractériser la réponse immune puisque des néo-antigènes immunogènes ont été identifiés. Les stratégies d’immunothérapie ayant pour but d’induire une forte stimulation des LT sont donc une approche thérapeutique prometteuse dans les CCR RER+.

Conflits d’intérêts: aucun.

Références

1. Pagès F, Berger A, Camus M, et al. Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer. N Engl J Med 2005 ; 22 : 2654-2666.

2. Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science 2006 ; 313 : 1960-1964.

3. Keogh E, Fikes J, Southwood S, Celis E, Chesnut R, Sette A. Identification of new epitopes from four different tumor-associated antigens: recognition of naturally processed epitopes correlates with HLA-A*0201-binding affinity. J Immunol 2001 ; 167 : 787-796.

4. Schwitalle Y, Kloor M, Eiermann S, et al. Immune response against frameshift-induced neopeptides in HNPCC patients and healthy HNPCC mutation carriers. Gastroenterology 2008 ; 134 : 988-997.

5. Gryfe R, Kim H, Hsieh ET, et al. Tumor microsatellite instability and clinical outcome in young patients with colorectal cancer. N Engl J Med 2000 ; 342 : 69-77.

6. Smyrk TC, Watson P, Kaul K, Lynch H.T. Tumor-infiltrating lymphocytes are a marker for microsatellite instability in colorectal carcinoma. Cancer 2001 ; 91 : 2417-2422.

7. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber R.D. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 2002 ; 3 : 991-998.

8. Willimsky G, Blankenstein T. Sporadic immunogenic tumours avoid destruction by inducing T-cell tolerance. Nature 2005 ; 437 : 141-146.

9. Smyth MJ, Cretney E, Kelly JM, et al. Activation of NK cell cytotoxicity. Mol Immunol 2005 ; 42 : 501-510.

10. Smyth MJ, Crowe NY, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H, Godfrey D.I. NKT cells - conductors of tumor immunity?. Curr Opin Immunol 2002 ; 14 : 165-171.

11. Corvaisier M, Moreau-Aubry A, Diez E, et al. V gamma 9 V delta 2 T cell response to colon carcinoma cells. J Immunol 2005 ; 175 : 5481-5488.

12. Taieb J, Chaput N, Menard C, et al. A novel dendritic cell subset involved in tumor immunosurveillance. Nat Med 2006 ; 12 : 214-219.

13. Fridman WH, Pagès F, Sautès-Fridman C, Galon J. The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome. Nat Rev Cancer 2012 ; 12 : 298-306.

14. Fauquembergue E, Toutirais O, Tougeron D, et al. HLA-A*0201-restricted CEA-derived peptide CAP1 is not a suitable target for T-cell-based immunotherapy. J Immunother 2010 ; 33 : 402-413.

15. van der Burg SH, de Cock K, Menon AG, et al. Long lasting p53-specific T cell memory responses in the absence of anti-p53 antibodies in patients with resected primary colorectal cancer. Eur J Immunol 2001 ; 31 : 146-155.

16. Nagorsen D, Keilholz U, Rivoltini L, et al. Natural T-cell response against MHC class I epitopes of epithelial cell adhesion molecule, her-2/neu, and carcinoembryonic antigen in patients with colorectal cancer. Cancer Res 2000 ; 60 : 4850-4854.

17. Browning M, Petronzelli F, Bicknell D, et al. Mechanisms of loss of HLA class I expression on colorectal tumor cells. Tissue Antigens 1996 ; 47 : 364-371.

18. Tirapu I, Huarte E, Guiducci C, et al. Low surface expression of B7-1 (CD80) is an immunoescape mechanism of colon carcinoma. Cancer Res 2006 ; 66 : 2442-2450.

19. Galizia G, Lieto E, De Vita F, et al. Circulating levels of interleukin-10 and interleukin-6 in gastric and colon cancer patients before and after surgery: relationship with radicality and outcome. J Interferon Cytokine Res 2002 ; 22 : 473-482.

20. Brandacher G, Perathoner A, Ladurner R, et al. Prognostic value of indoleamine 2,3-dioxygenase expression in colorectal cancer: effect on tumor-infi ltrating T cells. Clin Cancer Res 2006 ; 12 : 1144-1151.

21. O’Connell J, O'Sullivan GC, Collins JK, Shanahan F. The Fas counterattack: Fas-mediated T cell killing by colon cancer cells expressing Fas ligand. J Exp Med 1996 ; 184 : 1075-1082.

22. Chaput N, Louafi S, Bardier A, et al. Identification of CD8+CD25+Foxp3+ suppressive T cells in colorectal cancer tissue. Gut 2009 ; 58 : 520-529.

23. Matsuda M, Petersson M, Lenkei R, et al. Alterations in the signal-transducing molecules of T cells and NK cells in colorectal tumor-infiltrating, gut mucosal and peripheral lymphocytes: correlation with the stage of the disease. Int J Cancer 1995 ; 61 : 765-772.

24. Ropponen KM, Eskelinen MJ, Lipponen PK, Alhava E, Kosma V.M. Prognostic value of tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) in colorectal cancer. J Pathol 1997 ; 182 : 318-324.

25. Naito Y, Saito K, Shiiba K, et al. CD8+ T-cells infiltrated within cancer cell nests as a prognostic factor in human colorectal cancer. Cancer Res 1998 ; 58 : 3491-3494.

26. Guidoboni M, Gafà R, Viel A, et al. Microsatellite instability and high content of activated cytotoxic lymphocytes identify colon cancer patients with a favorable prognosis. Am J Pathol 2001 ; 159 : 297-304.

27. Diederichsen AC, Hjelmborg JB, Christensen PB, Zeuthen J, Fenger C. Prognostic value of the CD4+/CD8+ ratio of tumour infiltrating lymphocytes in colorectal cancer and HLA-DR expression on tumour cells. Cancer Immunol Immunother 2003 ; 52 : 423-428.

28. Laghi L, Bianchi P, Miranda E, et al. CD3+ cells at the invasive margin of deeply invading (pT3-T4) colorectal cancer and risk of post-surgical metastasis: a longitudinal study. Lancet Oncol 2009 ; 10 : 877-884.

29. Sinicrope FA, Rego RL, Ansell SM, Knutson KL, Foster NR, Sargent D.J. Intraepithelial effector (CD3+)/regulatory (FoxP3+) T-cell ratio predicts a clinical outcome of human colon carcinoma. Gastroenterology 2009 ; 137 : 1270-1279.

30. Salama P, Phillips M, Grieu F, et al. Tumor-infiltrating FOXP3+ T regulatory cells show strong prognostic significance in colorectal cancer. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 186-192.

31. Tosolini M, Kirilovsky A, Mlecnik B, et al. Clinical impact of different classes of infiltrating T cytotoxic and helper cells (Th1, th2, treg, th17) in patients with colorectal cancer. Cancer Res 2011 ; 71 : 1263-1271.

32. Loddenkemper C, Schernus M, Noutsias M, Stein H, Thiel E, Nagorsen D. In situ analysis of FOXP3+ regulatory T cells in human colorectal cancer. J Transl Med 2006 ; 4 : 52.

33. Mlecnik B, Tosolini M, Charoentong P, et al. Biomolecular network reconstruction identifies T-cell homing factors associated with survival in colorectal cancer. Gastroenterology 2010 ; 138 : 1429-1440.

34. Saeterdal I, Gjertsen MK, Straten P, Eriksen JA, Gaudernack G. A TGF betaRII frameshift-mutation-derived CTL epitope recognised by HLA-A2-restricted CD8+ T cells. Cancer Immunol Immunother 2001 ; 50 : 469-476.

35. Tougeron D, Fauquembergue E, Rouquette A, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes in colorectal cancers with microsatellite instability are correlated with the number and spectrum of frameshift mutations. Mod Pathol 2009 ; 22 : 1186-1195.

36. Le Gouvello S, Bastuji-Garin S, Aloulou N, et al. High prevalence of Foxp3 and IL17 in MMR-proficient colorectal carcinomas. Gut 2008 ; 57 : 772-779.

37. Galon J, Franck P, Marincola FM, et al. Cancer classification using the Immunoscore: a worldwide task force. J Transl Med 2012 ; 10 : 205.


 

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