Maladie de Gorham et anomalies vasculaires osseuses agressives

ARTICLE

bdc.2012.1572

Auteur(s) : Sébastien Héritier¹ sebastien.heritier@nck.aphp.fr, Jean Donadieu²

¹ CHU Necker-Enfants malades, unité d’immunologie, hématologie et rhumatologie pédiatriques, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France

² Centre de référence des histiocytoses, hôpital Armand-Trousseau, service d’hématologie et oncologie pédiatrique, 75012 Paris, France

Tirés à part : S. Héritier

Introduction

La maladie de Gorham, ou anomalie vasculaire osseuse agressive, est une maladie liée à la présence d’un tissu vasculaire pathologique agressif intra-osseux, responsable d’une ostéolyse et qui peut s’étendre aux tissus adjacents [1]. Elle peut être disséminée ou locale, mais les deux formes peuvent être très agressives avec une évolution possiblement fatale. La physiopathologie reste encore mal comprise. Des données suggèrent le rôle de cellules anormales au sein des lésions produisant de fortes quantités d’IL-6 et de vascular endothelial growth factor (VEGF) [2], responsable d’une hyperstimulation des ostéoclastes [3-5] et de l’extension du tissu vasculaire. Dans la littérature, le premier cas a été rapporté par Jackson en 1838. Ce n’est qu’en 1955 que Gorham et Stout en font une description plus précise, notamment au niveau anatomopathologique [1]. Ces anomalies vasculaires osseuses agressives sont distinctes des tumeurs osseuses malignes, telles que les angiosarcomes et les hémangioendothéliomes [6]. Dans la littérature, ces entités ont été variablement dénommées sous les noms d’« angiomatose osseuse kystique disséminée » (de présentation multifocale) [7] ou d’« ostéolyse massive agressive » [8], aussi dénommée « maladie de Gorham-Stout » dans les présentations unifocales. Cependant, certains auteurs ont utilisé la dénomination de maladie de Gorham-Stout pour l’angiomatose osseuse kystique disséminée et dix autres dénominations ont été utilisées dans la littérature, entraînant une certaine confusion. Dans un objectif d’homogénéisation, Bruder et al. [6] ont recommandé de classer les pathologies vasculaires osseuses selon la classification ISSVA (International Society for the Study of Vascular Abnormalities) [9] et, plus récemment donc, la terminologie « anomalie vasculaire osseuse agressive » a été proposée pour les définir [10].

Associée à l’atteinte osseuse, les lymphangiectasies pulmonaires, compliquées par un chylothorax, sont une extension fréquente. L’histoire naturelle de cette pathologie est principalement connue à travers des publications de cas cliniques uniques et seulement quatre séries comportant plus de dix patients ont été rapportées [10-13].

Épidémiologie

Cette pathologie est très rare et touche préférentiellement les enfants et les adultes jeunes. Il existe une prédominance masculine [3, 13]. Un peu plus de 300 cas sont rapportés dans la littérature. La prévalence est difficile à établir. En France, au cours des 20 dernières années, 21 malades ont été identifiés, faisant estimer la prévalence de cette maladie entre 0,1 et un cas par million d’enfants de moins de 15 ans comme celle des maladies extrêmement rares [10]. Il n’a pas été observé de regroupements familiaux de cas, de consanguinité ou de pathologies associées. Cette maladie apparaît sporadique.

Présentation diagnostique

Il faut penser à cette maladie devant la découverte d’une ostéolyse uni- ou multifocale du squelette axial (côtes, rachis, pelvis, crâne) ou de la partie proximale des membres, ou encore devant la découverte d’un chylothorax.

L’atteinte osseuse est généralement asymptomatique en l’absence de complication. Ainsi, le premier signe de la maladie est-il le plus souvent lié à une complication aiguë : douleur de fracture ou tassement vertébral, dyspnée par exemple. Plus rarement, elle peut être découverte par des tuméfactions sous-cutanées, par une cyphose liée à des tassements vertébraux multiples ou par des douleurs chroniques. Une découverte fortuite lors d’une imagerie réalisée en routine est également possible [10].

L’extension de la maladie varie d’une seule localisation osseuse à de multiples atteintes de l’ensemble du squelette avec parfois des anomalies vasculaires sur d’autres organes, notamment la rate dont l’atteinte est asymptomatique. En revanche, l’atteinte pulmonaire est souvent parlante cliniquement et se manifeste par un épanchement pleural le plus souvent chyleux, plus ou moins associé à des lymphangiectasies pulmonaires caractérisées radiologiquement par un syndrome interstitiel diffus.

Le diagnostic est établi sur un examen anatomopathologique d’une lésion. En l’absence d’histologie ou si celle-ci n’est pas réalisable, le diagnostic peut être basé sur des critères radiocliniques devant une ostéolyse osseuse associée à un chylothorax avec ou non des lymphangiectasies pulmonaires. Dans le cas d’une ostéolyse osseuse isolée après avoir éliminé les diagnostics d’histiocytose langerhansienne et d’abcès infectieux, le diagnostic est basé sur trois critères [14-16] :

• –. la localisation des lésions osseuses (vertèbres, côtes, ceintures scapulaire et pelvienne) ;
• –. le caractère asymptomatique ou peu symptomatique des lésions en l’absence de complication (fractures, tassements vertébraux) ;
• –. les aspects radiographiques ou IRM qui, bien que non spécifiques, permettent cependant d’orienter le diagnostic.

Ils montrent des lésions à l’emporte-pièce bien limitées, pseudokystiques, de topographie centromédullaire et corticale sans réaction périostée (figures 1 et 2) et des prises de contraste périphériques en anneau avec remplissage secondaire.

Diagnostic histologique

Au niveau anatomopathologique, l’atteinte se définit par la présence d’un tissu néovasculaire sanguin et/ou lymphatique agressif mais non malin. On observe, ainsi, un élargissement ou un boursouflement de l’espace médullaire, siège d’un tissu vasculaire pathologique, atteignant secondairement la corticale osseuse. Ce tissu qui a été qualifié d’« hémangiomateux » et/ou de « lymphangiomateux » est décrit habituellement comme composé d’un tissu conjonctif fibreux avec en son sein un réseau de vaisseaux sanguins et lymphatiques anastomosés plus ou moins dilatés à paroi fine que certains auteurs décrivent comme « sinusoïdal » pour souligner ce caractère interconnecté en réseau. Une des descriptions caractéristiques de ce tissu vasculaire est l’aspect des vaisseaux capillaires intralésionnels qui sont plus larges que des capillaires normaux, avec une paroi fine. Cela donne un aspect de cavité de largeur variable contenant, soit des hématies (tissu « hémangiomateux »), soit du liquide lymphatique ou optiquement vide (tissu « lymphangiomateux »). Cependant, la distinction entre le caractère sanguin ou lymphatique d’un vaisseau n’est pas aisée [6] du fait des saignements au niveau des structures lymphatiques lors d’une intervention chirurgicale. Des études immunohistochimiques, particulièrement celles réalisant des marquages CD31 (un marqueur endothélial), CD34 (exprimé par les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins), D2-40 et LYVE-1 (exprimés par les cellules endothéliales des vaisseaux lymphatiques), ainsi que l’étude des marqueurs de prolifération vasculaire comme l’index de prolifération MIB1 et l’expression de VEGF dans les lésions, apparaîtraient être utiles pour subdiviser, ou au contraire unifier, ces entités pathologiques. Une étude récente a montré que ces capillaires sinusoïdes surexprimaient également CD105 (endogline) [17], le corécepteur au transforming growth factor β (TGF-β), exprimé sur les cellules endothéliales en voie de prolifération. Dans l’état actuel des connaissances, nous recommandons de grouper ensemble ces désordres sous le terme d’« anomalies vasculaires osseuses agressives » au lieu du terme ancien d’« angiomatose osseuse », car le suffix « oma » suggère une prolifération tumorale qui n’est pas prouvée dans ces pathologies. Enfin, la présence et la richesse en ostéoclaste des zones biopsiées sont variables d’une publication à l’autre et sources de débats. Cette caractéristique doit être attentivement recherchée, surtout au niveau des zones de jonction entre le tissu pathologique et l’os sain (front de lyse).

Bilan d’extension

Ce bilan vise à classer et à connaître l’extension de la maladie. Il permettra de la classer dans une des trois présentations clinicoradiologiques habituellement rencontrées et rapportées dans la littérature :

• –. forme strictement unifocale s’étendant en tache d’huile, sans atteinte extra-osseuse sauf par contiguïté dans les tissus mous adjacents ;
• –. forme satellite d’une malformation vasculaire ;
• –. forme disséminée osseuse prenant un aspect pseudokystique.

Ce bilan doit donc comprendre une imagerie du squelette entier par radiographie si possible complétée d’une IRM. L’évaluation IRM des lésions permet d’apporter des éléments pour le diagnostic positif et représente un examen sensible pour mettre en évidence les lésions osseuses et leur extension. L’IRM corps entier apparaît particulièrement utile pour apprécier l’extension des lésions (figure 3). En revanche, la scintigraphie osseuse au technétium n’est pas recommandée du fait de sa faible sensibilité. Devant de nombreuses descriptions de déminéralisation osseuse diffuse mise en évidence chez des patients atteints [2, 10], une ostéodensitométrie osseuse est également recommandée au diagnostic. Le bilan d’extension des atteintes extra-osseuses doit comprendre une radiographie et un scanner thoraciques à la recherche de lymphangiectasies pulmonaires ou d’un épanchement pleural ainsi qu’une échographie abdominale avec, en particulier, une analyse morphologique de la rate. Il n’y a pas d’anomalie biologique spécifique associée à la maladie en dehors de rares cas de coagulation intravasculaire disséminée rendant nécessaire la réalisation systématique d’un bilan d’hémostase complet. Les marqueurs sanguins du métabolisme osseux sont également potentiellement intéressant à réaliser dans un but prospectif, de même que le dosage de cytokines pouvant être impliquée dans la physiopathologie de cette maladie (IL-6 et VEGF) [3, 4].

Traitement

À ce jour, il n’existe pas de consensus thérapeutique en raison de l’absence de traitements ayant prouvé leur efficacité. Les traitements proposés s’appuient sur l’analyse de cas cliniques et sur des considérations physiopathologiques.

Ainsi, en premier lieu, ce sont les traitements visant à inhiber la résorption osseuse qui sont proposés. Les bisphosphonates qui inhibent l’action des ostéoclastes sont donc intéressants, d’autant plus que certains, comme l’acide zolédronique, ont montré des propriétés anti-angiogéniques. Leur efficacité en monothérapie a été rapporté dans des cas cliniques [18, 19].

En deuxième lieu, des traitements aux propriétés anti-angiogéniques sont également proposés. Parmi eux, l’interféron alpha est celui qui a été le plus rapporté dans cette indication [20, 21]. L’utilisation du thalidomide, rapporté une fois, n’a pas montré d’efficacité [22]. Enfin, l’utilisation des « nouveaux » anti-angiogéniques, comprenant les anticorps monoclonaux anti-VEGF (bévacizumab), les petites molécules inhibitrices des récepteurs des tyrosines-kinases (sunitinib, sorafénib) et les inhibiteur des intégrines α(v) β3,5 (cilengetide) n’a pas encore été évaluée, mais représentent une alternative thérapeutique intéressante [23].

Ainsi, dans l’état actuel des connaissances, la combinaison d’un inhibiteur ostéoclastique associé à un anti-angiogénique représente une combinaison thérapeutique de choix [24]. La durée de traitement médical préconisé est d’au moins dix à 12 mois du fait de leur efficacité retardée [25].

L’utilisation de la corticothérapie ou de cytostatique de type poison du fuseau (vincristine ou vinblastine) n’a pas montré d’efficacité.

La radiothérapie sur les lésions osseuses, à des doses de 25 et 45 Gy, a montré une efficacité dans de nombreux cas [8, 10, 26-28]. Le problème essentiel est la légitimité de cette utilisation dans une pathologie non maligne, d’autant plus chez l’enfant, avec une morbidité importante et le risque de cancer secondaire radio-induit.

Enfin, dans certaines situations particulières (localisation, extension), l’exérèse du tissu vasculaire pathologique avec éventuellement un remplacement prothétique peut être réalisée [29], mais présente un caractère mutilant et expose à un risque de récidive [26]. Des traitements locaux des lésions par embolisation ou sclérothérapie n’ont pas montré de résultat convaincant.

La décision thérapeutique doit prendre en compte l’extension de la maladie (l’ensemble des os versus un seul os), l’atteinte d’une localisation à risque (rachis, cage thoracique-poumon), la rapidité de l’extension des lésions au cours du suivi clinique et radiologique et, enfin, la présence d’une complication (fractures itératives, retentissement sur la vie quotidienne). Ces décisions doivent au mieux être prises en réunion de concertation multidisciplinaire comprenant médecin-oncologue, radiothérapeute et chirurgien spécialisé.

Évolution, complication et pronostic

L’évolution clinique de la maladie se fait selon un mode discontinu, imprévisible, marqué par des périodes de stabilisation et de disparition des symptômes parfois spontanément, puis de nouvelles poussées pouvant être responsables de complications. Les complications ostéoarticulaires, représentées par les fractures pathologiques et les tassements vertébraux, sont les plus fréquentes et sont souvent à l’origine du diagnostic [10]. Les fractures posent des problèmes de consolidations, les tassements vertébraux peuvent entraîner des complications neurologiques (paraplégies, radiculalgie…). Les complications pulmonaires surviennent dans environ 20 % des cas [20, 30], principalement sous la forme d’épanchements pleuraux chyleux ou plus rarement hémorragiques. Ils sont secondaires à l’envahissement du canal thoracique ou des feuillets pleuraux par le processus pathologique. Des atteintes pulmonaires de type lymphangiectasies, caractérisées par un syndrome interstitiel radiologique, ont été plus rarement rapportées et peuvent entraîner une insuffisance respiratoire chronique et des hémoptysies [10]. D’autres complications plus rares ont été décrites : épanchement péricardique, atteinte de la base du crâne responsable d’atteinte sensorielle ou d’une brèche ostéoméningée, fistule duropleurale, complications stomatologiques et ORL [5]. Au niveau biologique, il a été rapporté des cas de coagulation vasculaire disséminée [10].

Le taux de mortalité varie entre 15 et 30 % suivant les études [3, 10, 11]. Il apparaît très clairement que la mortalité est liée essentiellement à l’atteinte pulmonaire et dans une moindre mesure à l’atteinte rachidienne [26]. Environ la moitié des malades, développant un épanchement pleural, décèdent dans les suites des complications de l’épanchement chronique [10, 12].

Conclusion

La maladie de Gorham est une pathologie très rare qui peut mettre en jeu le pronostic vital. L’atteinte pulmonaire est un facteur pronostique majeur. L’efficacité des traitements anti-angiogéniques et des bisphosphonates reste mal définie et doit être évaluée. Néanmoins, ils sont la base actuelle de la thérapeutique. Une coopération internationale est souhaitable pour mettre en place une étude prospective comportant un registre de patient avec des bilans paracliniques séquentiels associé éventuellement à des recommandations thérapeutiques, permettant de progresser dans la compréhension et le traitement de cette maladie.

Conflits d’intérêts: aucun.

Références

1. Gorham LW, Stout A.P. Massive osteolysis (acute spontaneous absorption of bone, phantom bone, disappearing bone); its relation to hemangiomatosis. J Bone Joint Surg Am 1955 ; 37-A : 985-1004.

2. Colucci S, Taraboletti G, Primo L, et al. Gorham-Stout syndrome: a monocyte-mediated cytokine propelled disease. J Bone Miner Res 2006 ; 21 : 207-218.

3. Choma ND, Biscotti CV, Bauer TW, Mehta AC, Licata A.A. Gorham's syndrome: a case report and review of the literature. Am J Med 1987 ; 83 : 1151-1156.

4. Devlin RD, Bone HG, 3rd.Roodman G.D. Interleukin-6: a potential mediator of the massive osteolysis in patients with Gorham-Stout disease. J Clin Endocrinol Metab 1996 ; 81 : 1893-1897.

5. Moller G, Priemel M, Amling M, Werner M, Kuhlmey AS, Delling G. The Gorham-Stout syndrome (Gorham's massive osteolysis). A report of six cases with histopathological findings. J Bone Joint Surg Br 1999 ; 81 : 501-506.

6. Bruder E, Perez-Atayde AR, Jundt G, et al. Vascular lesions of bone in children, adolescents, and young adults. A clinicopathologic reappraisal and application of the ISSVA classification. Virchows Arch 2009 ; 454 : 161-179.

7. Brower AC, Culver JE, Jr.Keats T.E. Diffuse cystic angiomatosis of bone. Report of two cases. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1973 ; 118 : 456-463.

8. Heffez L, Doku HC, Carter BL, Feeney J.E. Perspectives on massive osteolysis. Report of a case and review of the literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1983 ; 55 : 331-343.

9. Mulliken JB, Glowacki J. Hemangiomas and vascular malformations in infants and children: a classification based on endothelial characteristics. Plast Reconstr Surg 1982 ; 69 : 412-422.

10. Heritier S, Le Merrer M, Jaubert F, et al. Retrospective French nationwide survey of childhood aggressive vascular anomalies of bone, 1988-2009. Orphanet J Rare Dis 2010 ; 5 : 3.

11. Ruggieri P, Montalti M, Angelini A, Alberghini M, Mercuri M. Gorham-Stout disease: the experience of the Rizzoli Institute and review of the literature. Skeletal Radiol 2011 ; 40 : 1391-1397.

12. Devaney K, Vinh TN, Sweet D.E. Skeletal-extraskeletal angiomatosis. A clinicopathological study of fourteen patients and nosologic considerations. J Bone Joint Surg Am 1994 ; 76 : 878-891.

13. Shives TC, Beabout JW, Unni K.K. Massive osteolysis. Clin Orthop Relat Res 1993 ; 294 : 267-276.

14. Spieth ME, Greenspan A, Forrester DM, Ansari AN, Kimura RL, Gleason-Jordan I. Gorham's disease of the radius: radiographic, scintigraphic, and MRI findings with pathologic correlation. A case report and review of the literature. Skeletal Radiol 1997 ; 26 : 659-663.

15. Vinee P, Tanyu MO, Hauenstein KH, Sigmund G, Stover B, Adler C.P. CT and MRI of Gorham syndrome. J Comput Assist Tomogr 1994 ; 18 : 985-989.

16. Assoun J, Richardi G, Railhac JJ, et al. CT and MRI of massive osteolysis of Gorham. J Comput Assist Tomogr 1994 ; 18 : 981-984.

17. Franchi A, Bertoni F, Bacchini P, Mourmouras V, Miracco C. CD105/endoglin expression in Gorham disease of bone. J Clin Pathol 2009 ; 62 : 163-167.

18. Mignogna MD, Fedele S, Lo Russo L, Ciccarelli R. Treatment of Gorham's disease with zoledronic acid. Oral Oncol 2005 ; 41 : 747-750.

19. Hammer F, Kenn W, Wesselmann U, et al. Gorham-Stout disease – stabilization during bisphosphonate treatment. J Bone Miner Res 2005 ; 20 : 350-353.

20. Pfleger A, Schwinger W, Maier A, Tauss J, Popper HH, Zach M.S. Gorham-Stout syndrome in a male adolescent-case report and review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol 2006 ; 28 : 231-233.

21. Ozeki M, Funato M, Kanda K, et al. Clinical improvement of diffuse lymphangiomatosis with pegylated interferon alfa-2b therapy: case report and review of the literature. Pediatr Hematol Oncol 2007 ; 24 : 513-524.

22. Hagendoorn J, Padera TP, Yock TI, et al. Platelet-derived growth factor receptor-beta in Gorham's disease. Nat Clin Pract Oncol 2006 ; 3 : 693-697.

23. Grunewald TG, Damke L, Maschan M, et al. First report of effective and feasible treatment of multifocal lymphangiomatosis (Gorham-Stout) with bevacizumab in a child. Ann Oncol 2010 ; 21 : 1733-1734.

24. Hagberg H, Lamberg K, Astrom G. Alpha-2b interferon and oral clodronate for Gorham's disease. Lancet 1997 ; 350 : 1822-1823.

25. Takahashi A, Ogawa C, Kanazawa T, et al. Remission induced by interferon alfa in a patient with massive osteolysis and extension of lymph-hemangiomatosis: a severe case of Gorham-Stout syndrome. J Pediatr Surg 2005 ; 40 : E47-E50.

26. Florchinger A, Bottger E, Claass-Bottger F, Georgi M, Harms J. Gorham-Stout syndrome of the spine. Case report and review of the literature. Rofo 1998 ; 168 : 68-76.

27. McNeil KD, Fong KM, Walker QJ, Jessup P, Zimmerman P.V. Gorham's syndrome: a usually fatal cause of pleural effusion treated successfully with radiotherapy. Thorax 1996 ; 51 : 1275-1276.

28. Fontanesi J. Radiation therapy in the treatment of Gorham disease. J Pediatr Hematol Oncol 2003 ; 25 : 816-817.

29. Browne JA, Shives TC, Trousdale RT. Thirty-year follow-up of patient with Gorham disease (massive osteolysis) treated with hip arthroplasty. J Arthroplasty 2011 ; 26 : 339 e7-10.

30. Tie ML, Poland GA, Rosenow E.C. 3rd.Chylothorax in Gorham's syndrome. A common complication of a rare disease. Chest 1994 ; 105 : 208-213.