Traitements adjuvants dans le cancer du sein : impact du résultat du curage axillaire en cas de micrométastase ou de cellules tumorales isolées dans le ganglion sentinelle

ARTICLE

bdc.2011.1527

Auteur(s) : Caroline Schmitt¹ caroline.schmitt@hotmail.fr, Catherine Bouteille², Christelle Faure³, Hervé Mignotte³, Olivier Tredan⁴, Thomas Bachelot⁴, Jean-Paul Guastalla⁴, Antoine Arnaud⁵, Isabelle Treilleux⁶, Nicolas Carrabin⁷

¹ Centre Léon-Bérard, 28, rue Laennec, 69373 Lyon, France

² Clinique mutualiste de la Loire, chirurgie gynécologique, 3, rue Le-Verrier, BP 209, 42013 Saint-Étienne Cedex 2, France

³ Centre Léon-Bérard, unité de sénologie, 28, rue Laennec, 69373 Lyon, France

⁴ Centre Léon-Bérard, unité d’oncologie médicale, 28, rue Laennec, 69373 Lyon, France

⁵ Centre Léon-Bérard, unité de radiothérapie, 28, rue Laennec, 69373 Lyon, France

⁶ Centre Léon-Bérard, unité d’anatomopathologie, 28, rue Laennec, 69373 Lyon, France

⁷ CHU Croix-Rousse, gynécologie obstétrique, 103, grande rue de la Croix-Rousse, 69317 Lyon, France

Tirés à part : C. Schmitt

Introduction

Le statut ganglionnaire axillaire est un élément pronostique essentiel chez les patientes présentant un cancer du sein et déterminant pour la décision de traitement adjuvant. La détermination de ce statut a reposé pendant longtemps sur la pratique d’un curage axillaire (CA) premier. Néanmoins, du fait de la morbidité de cette intervention et de la tendance à la pratique des gestes de moins en moins invasifs, la technique du ganglion sentinelle a supplanté la pratique du CA systématique au début des années 1990 au sein des équipes prenant en charge des patientes atteintes de cancer du sein [1, 2]. En ciblant l’analyse histologique sur un faible nombre de ganglions et grâce à l’évolution des techniques d’analyse histologique, des envahissements ganglionnaires de taille de plus en plus minime ont progressivement été mis en évidence. Les critères d’envahissement du ganglion sentinelle ont été redéfinis par l’AJCC en 2003 [3] : macrométastase en cas de métastase de taille supérieure à 2 mm (pN1), micrométastase en cas de métastase de taille supérieure à 0,2 mm et inférieure ou égale à 2 mm (pN1mic) et cellules tumorales isolées en cas d’envahissement de taille inférieure ou égale à 0,2 mm (pN0i+). En cas de ganglion sentinelle envahi par une macrométastase, le « gold standard » actuel repose encore sur la pratique d’un CA complémentaire. Cette attitude est cependant de plus en plus décriée ; aucun bénéfice à la pratique du CA complémentaire n’a été montré en termes de survie globale, de survie sans récidive (SSR) ou de récidive axillaire dans l’étude ACOSOG Z0011 de Giuliano et al. [4]. Fort de ces constatations et alors que l’intérêt pronostique de micrométastase ou de cellules tumorales isolées dans le ganglion sentinelle n’est pas clairement défini pour le moment, la pratique d’un CA complémentaire dans ces cas là peut encore plus être remise en question.

L’objectif de notre étude est de déterminer la part de patientes présentant un ganglion sentinelle pN0i+ ou pN1mic pour lesquelles la connaissance du statut des autres ganglions du creux axillaire après la réalisation d’un CA modifie l’indication de traitement adjuvant (radio- ou chimiothérapie).

Patientes et méthode

Toutes les patientes, présentant un cancer du sein invasif et ayant bénéficié d’une prise en charge carcinologique avec la recherche du ganglion sentinelle du premier janvier 2001 au 31 août 2010, ont été incluses dans cette étude rétrospective monocentrique.

Les indications retenues pour la recherche du ganglion sentinelle sont les suivantes : tumeur unifocale, de taille inférieure à 3 cm et absence d’adénopathie axillaire palpable. La technique n’était pas proposée en cas de métastase à distance, de traitement néoadjuvant ou d’antécédent de chirurgie mammaire homolatérale.

L’identification du ganglion sentinelle a été réalisée selon la technique de double détection colorimétrique et radio-isotopique décrite précédemment dans la littérature [5]. Un examen extemporané macroscopique du ganglion sentinelle était réalisé avec, en cas de doute, une analyse par apposition sur lame et/ou coupe congelée. L’analyse histologique définitive ensuite réalisée comportait systématiquement une analyse en coloration hématoxyline éosine safran (HES) et une analyse immunohistochimique (IHC) après coupe semi-sériée. Pour l’analyse HES, chaque ganglion est inclus en totalité en paraffine, débité en tranche de 1 mm d’épaisseur et examiné. En l’absence d’envahissement identifié, le bloc est alors débité en six niveaux de coupe de 150 microns et la totalité des coupes est soumise à une analyse IHC.

Le type d’envahissement ganglionnaire a été défini selon les critères de l’AJCC de 2003 [3] déjà cités plus haut ; l’absence d’envahissement tumoral est défini sur coupe semi-sériées après analyse HES et IHC. Pour les ganglions sentinelles prélevés de 2001 à 2005, une relecture de lames a permis de différencier les envahissements micrométastatiques des cellules tumorales isolées.

Un CA secondaire était recommandé dans notre référentiel pour tous les cas d’envahissement du ganglion sentinelle : macrométastase, pN1mic et pN0i+.

Pour chaque dossier, l’indication de traitement adjuvant a été discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire en ne tenant pas compte, dans un premier temps, du résultat du CA complémentaire. L’indication définitive de traitement adjuvant sera finalement retenue selon les résultats de l’analyse histologique complète des ganglions du curage.

Les critères de chimiothérapie adjuvante retenus et validés, au moment de l’étude, dans le référentiel du réseau de cancérologie Rhône Alpes sont les suivants : taille tumorale (T) supérieure ou égale à 20 mm et SBR2 ou 3 ; T supérieure ou égale à 10 mm et inférieure à 20 mm avec embols et SBR2 ou 3 ; T supérieure ou égale à 5 mm et surexpression d’Her2 ; récepteurs hormonaux non surexprimés sauf si T inférieure à 10 mm et SBR1 ; âge inférieur ou égal à 35 ans sauf si T inférieure à 10 mm + SBR1 ; envahissement macrométastatique ganglionnaire.

En termes de radiothérapie, l’indication d’une irradiation mammaire avec surimpression sur lit tumoral est systématiquement retenue dans notre réferentiel en cas de cancer infiltrant avec traitement conservateur. En cas de mastectomie, l’indication de radiothérapie pariétale est retenue dans notre référentiel dans les cas suivants : pT3 (T supérieure à 5 cm), pN1, lésion multifocale ± SBR 3 ± embol lymphatique). L’indication d’irradiation ganglionnaire (sus- et sous-claviculaire ± chaine mammaire interne) dépend principalement du nombre de ganglions du curage envahis par une macrométastase, quel que soit le type de chirurgie mammaire réalisée.

Résultats

Sur la période étudiée, un total de 1 375 patientes répondant aux indications pour la pratique de la technique du ganglion sentinelle ont été incluses dans l’étude.

Les résultats de l’analyse histologique du ganglion sentinelle sont présentés dans la figure 1. Il n’a pas été observé d’envahissement ganglionnaire dans 813 cas (813/1375, soit 59,1 %). Un envahissement ganglionnaire a été observé dans 562 cas (562/1375, soit 40,9 %). Selon les critères définis par l’AJCC [3], il s’agissait d’un envahissement à type de macrométastase dans 253 cas (253/562, soit 45,0 %), à type de micrométastases pour 150 patientes (150/562, soit 26,7 %) ou à type de cellules tumorales isolées dans 159 cas (159/562, soit 28,3 %). On s’intéressera tout particulièrement à l’analyse histologique des ganglions non sentinelles dans ces deux dernières populations lorsqu’un CA a été réalisé. Dans ces populations, la non-réalisation du curage a été justifiée dans 15 % des cas par les comorbidités présentées par la patiente, dans 10 % des cas par le refus de la patiente et dans 75 % des cas après discussion avec la patiente par décision partagée.

Ganglion sentinelle pN1mic (micrométastase de taille strictement supérieure à 0,2 mm et inférieure ou égale à 2 mm)

Un CA complémentaire a été pratiqué dans 130 cas sur 150 (86,7 %) (figure 2). Un envahissement ganglionnaire non sentinelle est constaté chez 27 patientes (27/130, soit 20,8 %), à type de micrométastases ou de cellules tumorales isolées dans huit cas et à type de macrométastases dans 19 cas.

En suivant les critères d’indication de chimiothérapie admis dans notre référentiel, l’indication de chimiothérapie était posée avant le résultat du curage pour 71 patientes sur 130, soit 54,6 % des cas ; parmi les 59 patientes n’ayant pas d’indication de chimiothérapie avant CA, un envahissement macrométastatique est mis en évidence chez cinq patientes. Ainsi, dans cette série, après un ganglion sentinelle pN1mic, le CA complémentaire a posé à lui seul l’opportunité d’un traitement adjuvant dans cinq cas sur 130, soit 3,85 % des cas.

Pour une T supérieure ou égale à 10 mm et inférieure à 20 mm associée à un grade SBR 2 ou 3, la présence d’embols constitue dans notre référentiel un facteur décisif pour l’indication de chimiothérapie.

La signification pronostique et l’impact thérapeutique d’un ganglion sentinelle envahi par une micrométastase ne sont pas définis actuellement ; si on considère qu’une micrométastase puisse être un facteur pronostique ayant le même poids que d’autre facteur pronostique, tel qu’un embol vasculaire, une indication de chimiothérapie adjuvante pourrait être retenue pour quelques patientes supplémentaires. Dans ces conditions, l’indication de chimiothérapie serait alors posée chez 91 des 130 patientes avant la connaissance du résultat du CA (soit 70,0 %). Parmi les 39 patientes sans indication de chimiothérapie sur les critères tumoraux initiaux avant réalisation du CA, il a été observé dans quatre cas un envahissement macrométastatique des ganglions non sentinelles. L’indication de chimiothérapie a donc été posée sur le résultat du CA seul dans quatre cas sur 130, soit 3,08 % des cas.

Concernant l’indication de radiothérapie sus- et sous-claviculaire adjuvante, celle-ci aura été posée suite à la découverte de macrométastases dans les ganglions du curage dans 19 cas sur 130, soit 14,6 %.

Ganglion sentinelle pN0i+ (cellules tumorales isolées de taille inférieure ou égale à 0,2 mm)

Un CA complémentaire a été pratiqué dans 109 cas sur 159 (68,6 %) (figure 3). Un envahissement ganglionnaire non sentinelle est constaté pour 17 patientes (17/109, soit 15,6 %) à type de micrométastases ou de cellules tumorales isolées dans huit cas et à type de macrométastases dans neuf cas.

En suivant les critères d’indication de chimiothérapie admis dans notre référentiel, l’indication de chimiothérapie était posée avant la connaissance du résultat du CA pour 67 patientes sur 109, soit 61,5 % des cas. Parmi les 42 patientes sans indication de chimiothérapie avant curage, un envahissement macrométastatique des ganglions du CA complémentaire a été constaté dans deux cas et a posé alors l’indication de chimiothérapie pour 1,83 % des patientes.

En considérant qu’un envahissement du ganglion sentinelle par des cellules tumorales isolées puisse avoir la même signification pronostique qu’un embol vasculaire, l’indication de chimiothérapie pouvait être retenue avant curage pour 87 patientes sur 109, soit 79,8 % des cas. Un envahissement macroscopique a été mis en évidence dans un curage sur 22 ; cet envahissement macroscopique a donc posé à lui seul l’opportunité d’un traitement adjuvant pour une patiente sur les 109 ayant eu un curage, soit 0,92 % des cas.

Concernant l’indication de radiothérapie sus- et sous-claviculaire adjuvante, celle-ci aura été posée suite à la découverte de macrométastases dans les ganglions du curage dans neuf cas sur 109, soit 8,26 % des patientes.

Discussion

Les recommandations actuelles de l’Asco préconisent la réalisation systématique d’un CA, quelle que soit la taille de l’envahissement du ganglion sentinelle [6]. Cette attitude semble cependant de plus en plus débattue et contredite dans les faits : en effet, la proportion de patientes ne bénéficiant pas d’un CA, malgré un envahissement métastatique du ganglion sentinelle, s’élève à 20 % en 1998 et atteint 32 % en 2004 ; cette proportion est influencée par la taille des métastases ganglionnaires : 56 % des patientes pN1mic et seulement 22 % des patientes pN1 n’ont pas de curage complémentaire dans la série de Rescigno et al. [7].

L’étude prospective ACOSOG Z0011 a évalué l’impact thérapeutique du CA en cas d’envahissement macrométastatique du ganglion sentinelle à l’examen histologique définitif. Aucune différence significative n’a été observée en termes de survie globale, de SSR et de taux de récidive axillaire entre les groupes avec ou sans CA complémentaire. L’impact de cette étude en termes pratique reste cependant limité du fait de sa clôture prématurée faute d’inclusions suffisantes [4].

En cas de ganglion sentinelle envahi à l’examen histologique et afin d’éviter la réalisation systématique de CA, certaines équipes préconisent l’application de nomogrammes, permettant de calculer le risque d’envahissement des autres ganglions du creux axillaire. Les performances de ces différents modèles, en particulier le score de Tenon [8] et le nomogramme du MSKCC [9], semblent être satisfaisantes pour être appliqués à la population de patientes françaises avec un taux de faux négatif acceptable de 4,4 % [10, 11]. Malgré ces résultats satisfaisants, aucun de ces outils ne permet cependant de déterminer avec certitude le statut des ganglions du CA.

La pratique d’un curage ne paraît donc plus trouver qu’un intérêt en termes de stadification de la maladie cancéreuse alors même que son intérêt thérapeutique est très débattu à l’heure actuelle. À l’inverse, la morbidité du CA est, elle, bien démontrée en termes de mobilité, de lymphœdème et de paresthésies résiduelles du bras et bien supérieure à celle d’un ganglion sentinelle isolé : abduction réduite de plus de 10 % persistante pour 19,0 % des patientes (versus 13,2 % si ganglion sentinelle seul), lymphœdème significatif persistant : 27,6 % (versus 16,7 % si ganglion sentinelle seul), paresthésies résiduelles : 13,2 % (versus 6,7 % si ganglion sentinelle seul) [12].

En cas d’envahissement pN0i+ ou pN1mic du ganglion sentinelle, les avis quant à la réalisation du CA complémentaire sont encore plus partagés. L’enquête menée en 2009 auprès d’oncologues, radiothérapeutes et chirurgiens membres de l’Asco montre que seulement 22 % d’entre eux (dont 23 % de chirurgiens) préconisent la réalisation d’un CA en cas de ganglion sentinelle pN1mic [13].

Différentes attitudes sont en pratique actuellement proposées. Certaines équipes conseillent une simple surveillance sans CA complémentaire. Après un suivi de 4,9 ans, Reed et al. observent un taux de récidive à distance de 8 % en cas de pN0i+ , de 6 % en cas de pN0 et de 21 % en cas de pN1 ; cette différence est statistiquement significative uniquement entre les groupes pN0 et pN1mic (p = 0,02) [14]. De même, sur une série prospective de 47 ganglions sentinelles (14 pN1 et 33 pN1mic) sans CA complémentaire, Yegiyants et al. [15] retrouvent, après un suivi de 82 mois, un cas de récidive axillaire avec métastase à distance dans chacun des deux groupes. La société américaine de cancérologie recommande même de ne pas réaliser d’étude immunohistochimique pour dépister les envahissements micrométastatiques des ganglions sentinelles [6].

D’autres équipes soutiennent l’application de nomogrammes, bien que leurs performances ne soient pas validées en cas de pN0i+ ou de pN1mic. L’étude de Coutant et al. [10], comparant les différents nomogrammes existants, observe en effet des performances diminuées pour le groupe pN0i+/pN1mic comparé au groupe pN1. Alran et al. [11] retrouvent les mêmes résultats pour le nomogramme du MSKCC avec un AUC à 0,538 en cas d’envahissement pN1(mic) versus 0,724 en cas d’envahissement pN1 du ganglion sentinelle.

Enfin, certaines équipes recommandent la pratique systématique d’un CA, quel que soit le type d’envahissement du ganglion sentinelle. Houvenaeghel et al. [16] retrouvent un taux d’envahissements ganglionnaires non sentinelles de 13 % en cas de pN1mic ou de pN0i+. Seul le sous-groupe de patientes présentant un cancer pT1a ou pT1b et de type médullaire, colloïde ou tubuleux, présentent un risque inférieur à 5 % d’envahissement des autres ganglions du creux axillaire. Ces patientes, qui pourraient donc ne pas nécessiter de CA, ne représentent cependant qu’une proportion inférieure à 30 % des patientes.

Différents arguments sont avancés en faveur de la pratique systématique d’un CA en cas de ganglion sentinelle pN0i+ ou pN1mic alors même que l’intérêt thérapeutique du geste n’a jamais été mis en évidence. Dans l’étude de Bilimoria et al. [17], en cas de ganglion sentinelle pN1mic, la survie globale à cinq ans s’élève à 99,0 % en l’absence de curage complémentaire et à 97,8 % si un curage est réalisé (p = 0,81). En cas de ganglion sentinelle pN1mic, le taux de récidive axillaire était de 0,4 % en l’absence de CA complémentaire réalisé et de 0,2 % en cas de CA complémentaire (p = 0,18). Dans la série de Pernas et al. [18] à propos de 59 patientes, présentant un ganglion sentinelle pN1mic, aucun cas de récidive axillaire ou à distance n’a été mis en évidence dans le groupe sans curage complémentaire après un suivi de 60 mois.

Le principal argument en faveur de la réalisation systématique d’un CA complémentaire en cas de pN0i+ ou de pN1mic sentinelle repose sur l’impact, en termes de traitement adjuvant, de la découverte de ganglion(s) envahi(s) macroscopiquement au sein du curage. Dans la méta-analyse de De Boer et al. [19], un envahissement ganglionnaire macroscopique est mis en évidence dans 20 % des curages en cas de ganglion sentinelle pN1mic et dans 12 % en cas de ganglion sentinelle pN0i+.

En effet, si l’indication de chimiothérapie adjuvante n’est pas retenue à partir des caractéristiques tumorales initiales, la présence d’un envahissement i + ou mic du ganglion sentinelle ne constitue pas à ce jour, de manière isolée, un argument formel pour la réalisation d’une chimiothérapie adjuvante. La découverte d’un ganglion macrométastatique dans le CA complémentaire sera en revanche en faveur de la réalisation de cette chimiothérapie adjuvante.

À l’heure actuelle cependant, aucune étude n’a évalué l’impact de la connaissance du statut des autres ganglions du CA en termes de modification de traitement adjuvant.

Dans notre étude, nous avons pu constater un envahissement macrométastatique d’un ou plusieurs ganglion(s) du CA complémentaire dans 14,6 % (19/130) des cas d’envahissement pN1mic du ganglion sentinelle et dans 8,3 % (9/109) des cas d’envahissement pN0i+ du ganglion sentinelle. Cependant, du fait des caractéristiques tumorales initiales, la mise en évidence de cet envahissement macrométastatique n’a posé l’indication de chimiothérapie adjuvante que dans 3,85 % des cas en cas de ganglion sentinelle pN1mic et dans moins de 1 % des cas pour un ganglion sentinelle pN0i+. Ce taux faible de modification des indications de chimiothérapie adjuvante après résultats du CA, justifie-t-il la pratique systématique d’un tel geste en cas de ganglion sentinelle pN0i+ ou pN1mic ?

Le taux de faux négatifs toléré dans la pratique de la technique du ganglion sentinelle s’élève à 5 % [20]. Faut-il donc imposer la morbidité d’un CA alors que le bénéfice escompté du geste, en termes d’indication de chimiothérapie adjuvante, est inférieur à l’erreur acceptée initialement ?

Actuellement, les indications de chimiothérapie deviennent de plus en plus larges ; pour certaines équipes en effet, l’existence d’un envahissement micrométastatique du ganglion sentinelle est un argument en faveur d’une chimiothérapie adjuvante, même si cette donnée mérite encore d’être confirmée. Dans l’étude MIRROR [21], De Boer et al. mettent en évidence pour les envahissements N1(mic) d’un (des) ganglion(s) du CA une augmentation de la SSR en faveur de la réalisation d’une chimiothérapie adjuvante : SSR sans chimiothérapie adjuvante égale à 75,9 % ; SSR avec chimiothérapie adjuvante égale à 87,9 % ; (p < 0,001). Les résultats de ces différentes études, en termes de modification de la prise en charge par chimiothérapie adjuvante, méritent cependant d’être interprétés au cas par cas. En effet, les indications de chimiothérapie adjuvante à partir des caractéristiques de la tumeur initiale sont plus ou moins restrictives et propres à chaque équipe. Ces indications peuvent être différentes des indications présentées dans cet article qui sont basées sur notre référentiel régional.

Concernant la radiothérapie adjuvante, le résultat du CA influe de manière plus marquée ses indications : en effet, d’après les RPC 2010 de Saint-Paul-de-Vence [22], il existe une indication d’irradiation de l’aire sus- et sous-claviculaire pour tous les cas d’envahissement macrométastatique d’un ganglion du CA. Dans notre série, le CA impose la réalisation d’une irradiation sus- et sous-claviculaire pour 8,3 % (9/109) des patientes en cas de ganglion sentinelle pN0i+ et pour 14,6 % (19/130) des patientes en cas de ganglion sentinelle pN1mic.

Ainsi donc, l’intérêt de la pratique systématique d’un CA en cas de pN1mic ou de pN0i+, afin de déterminer l’opportunité d’une chimiothérapie adjuvante et donc d’optimiser le contrôle systémique de la maladie cancéreuse, paraît limité d’après nos résultats (inférieur à 5 %) ; cependant, en termes d’indication d’irradiation ganglionnaire, qui permet d’assurer le contrôle locorégional de la maladie, ces résultats paraissent moins nets.

Afin de connaître l’impact véritable de la détermination du statut ganglionnaire par la pratique d’un CA en termes d’indication de traitement adjuvant, une étude prospective serait souhaitable. Cette étude serait cependant difficile à mettre en œuvre en pratique du fait du faible taux d’évènements retrouvés dans les différents groupes et nécessiterait l’inclusion d’un grand nombre de patientes. À l’heure actuelle, la conduite thérapeutique en cas de pN0i+ ou de pN1mic ne peut donc s’appuyer que sur des résultats d’études rétrospectives de faible puissance telles que celle-ci.

L’évolution de la prise en charge chirurgicale du cancer du sein se fait actuellement dans le sens de techniques de plus en plus mini-invasives. Cette évolution doit se faire néanmoins, en assurant à la patiente une prise en charge carcinologique optimale tant au niveau systémique qu’au niveau locorégional. Comme alternative à la pratique du curage, la chimiothérapie néoadjuvante ainsi que la radiothérapie sont en cours d’évaluation en termes de contrôle de la maladie cancéreuse au niveau axillaire. En termes de radiothérapie, les résultats de l’étude AMAROS [23], comparant radiothérapie axillaire versus CA, en termes de récidive locorégionale et de séquelles au long cours, devraient apporter des données complémentaires.

Conflits d’intérêts: aucun.

Références

1. Krag DN, Weaver DL, Alex JC, Fairbank J.T. Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe. Surg Oncol 1993 ; 2 : 335-339.

2. Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM, Morton D.L. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann Surg 1994 ; 220 : 391-398discussion 398-401.

3. Singletary SE, Allred C, Ashley P, et al. Revision of the American Joint Committee on cancer staging system for breast cancer. J Clin Oncol 2002 ; 20 : 3628-3636.

4. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 2011 ; 305 : 569-575.

5. Mignotte H, Treilleux I, Faure C, Nessah K, Bremond A. Axillary lymph-node dissection for positive sentinel nodes in breast cancer patients. Eur J Surg Oncol 2002 ; 28 : 623-626.

6. American society of clinical oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer, 2005. Disponible à : http://www.asco.org/ASCOv2/Practice+%26+Guidelines/Guidelines/Clinical+Practice+Guidelines/Breast+Cancer.

7. Rescigno J, Zampell JC, Axelrod D. Patterns of axillary surgical care for breast cancer in the era of sentinel lymph node biopsy. Ann Surg Oncol 2009 ; 16 : 687-696.

8. Barranger E, Coutant C, Flahault A, Delpech Y, Darai E, Uzan S. An axilla scoring system to predict non-sentinel lymph node status in breast cancer patients with sentinel lymph node involvement. Breast Cancer Res Treat 2005 ; 91 : 113-119.

9. Van Zee KJ, Manasseh DM, Bevilacqua JL, et al. A nomogram for predicting the likelihood of additional nodal metastases in breast cancer patients with a positive sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol 2003 ; 10 : 1140-1151.

10. Coutant C, Olivier C, Lambaudie E, et al. Comparison of models to predict nonsentinel lymph node status in breast cancer patients with metastatic sentinel lymph nodes: a prospective multicenter study. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 2800-2808.

11. Alran S, De Rycke Y, Fourchotte V, et al. Validation and limitations of use of a breast cancer nomogram predicting the likelihood of non-sentinel node involvement after positive sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol 2007 ; 14 : 2195-2201.

12. Ashikaga T, Krag DN, Land SR, et al. National surgical adjuvant breast bowel project. Morbidity results from the NSABP B-32 trial comparing sentinel lymph node dissection versus axillary dissection. J Surg Oncol 2010 ; 102 : 111-118.

13. Wasif N, Ye X, Giuliano A.E. Survey of Asco members on management of sentinel node micrometastases in breast cancer: variation in treatment recommendations according to specialty. Ann Surg Oncol 2009 ; 16 : 2442-2449.

14. Reed J, Rosman M, Verbanac KM, Mannie A, Cheng Z, Tafra L. Prognostic implications of isolated tumor cells and micrometastases in sentinel nodes of patients with invasive breast cancer: 10-year analysis of patients enrolled in the prospective East Carolina University/Anne Arundel Medical Center Sentinel Node Multicenter study. J Am Coll Surg 2009 ; 208 : 333-340.

15. Yegiyants S, Romero LM, Haigh PI, DiFronzo L.A. Completion axillary lymph node dissection not required for regional control in patients with breast cancer who have micrometastases in a sentinel node. Arch Surg 2010 ; 145 : 564-569.

16. Houvenaeghel G, Nos C, Mignotte H, et al. Groupe des chirurgiens de la fédération des centres de lutte contre le cancerMicrometastases in sentinel lymph node in a multicentric study: predictive factors of nonsentinel lymph node involvement. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 1814-1822.

17. Bilimoria KY, Bentrem DJ, Hansen NM, et al. Comparison of sentinel lymph node biopsy alone and completion axillary lymph node dissection for node-positive breast cancer. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 2946-2953.

18. Pernas S, Gil M, Benítez A, et al. Avoiding axillary treatment in sentinel lymph node micrometastases of breast cancer: a prospective analysis of axillary or distant recurrence. Ann Surg Oncol 2009.

19. De Boer M, Van Dijck JA, Bult P, Borm GF, Tjan-Heijnen V.C. Breast cancer prognosis and occult lymph node metastases, isolated tumor cells, and micrometastases. J Natl Cancer Inst 2010 ; 102 : 410-425.

20. Goyal A, Newcombe RG, Chhabra A, Mansel RE ALMANAC Trialists GroupFactors affecting failed localisation and false-negative rates of sentinel node biopsy in breast cancer – results of the ALMANAC validation phase. Breast Cancer Res Treat 2006 ; 99 : 203-208.

21. De Boer M, van Deurzen CH, van Dijck JA, et al. Micrometastases or isolated tumor cells and the outcome of breast cancer. N Engl J Med 2009 ; 361 : 653-663.

22. Belkacémi Y, Fourquet A, Cutuli B, et al. Radiotherapy for invasive breast cancer: guidelines for clinical practice from the French expert review board of Nice/Saint-Paul-de-Vence. Crit Rev Oncol Hematol 2010.

23. Protocole étude AMAROS : http://www.eortc.be/protoc/details.asp?protocol=10981.