Réarrangements chromosomiques et gènes de fusion dans les carcinomes

ARTICLE

bdc.2011.1498

Auteur(s) : Christophe Massard¹ christophe.massard@igr.fr, Nathalie Auger², Ludovic Lacroix^2,3, Jean Bénard^2,4

¹ Institut Gustave-Roussy, département de médecine, 94800 Villejuif, France

² Institut Gustave-Roussy, département de biologie pathologie médicale, service de pathologie moléculaire, 94800 Villejuif, France

³ Institut Gustave-Roussy, laboratoire de recherches translationnelles, 94800 Villejuif, France

⁴ Institut Gustave-Roussy, CNRS-UMR 8126, 94800 Villejuif, France

Tirés à part : C. Massard

Introduction

Récemment, des chromosomes réarrangés et des gènes de fusion ont été identifiés dans les carcinomes de la prostate, du côlon, du poumon ou du sein. Ce qui modifie radicalement notre vision de l’oncogenèse des épithelia.

Pendant près de 30 ans a prévalu la notion que le mécanisme moléculaire de formation de gènes de fusion était l’apanage des leucémies, lymphomes et tumeurs mésenchymateuses, ne concernant pas les carcinomes. Peu de travaux s’attachaient à mettre en évidence un tel mécanisme dans les tumeurs épithéliales, les études sur l’oncogenèse se concentraient sur les gains ou pertes chromosomiques sous-tendant l’activation des oncogènes ou l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeur sans considérer un mécanisme de réarrangements et de formation de gènes de fusion. Pourtant, lors de la dernière décennie et pour les hémopathies, c’est bien le caractère spécifique des gènes de fusion qui a permis à l’oncologie de faire la percée décisive conduisant à l’avènement d’une thérapie ciblée ; avec pour paradigme le gène PML-RARα dans les leucémies promyelocytaires [1] et le gène BCR-ABL [2] pour les leucémies chroniques myélocytaires. En outre, le haut degré d’instabilité chromosomique des tumeurs épithéliales suggérait un tel mécanisme ! De manière très intéressante, les études de Mitelman et al., pionniers en la matière, montraient que la fréquence d’anomalies récurrentes de chromosomes réarrangés, de gènes de fusion ou de gènes réarrangés suite à des réarrangements chromosomiques balancés, était simplement proportionnelle au nombre de cas présentant un caryotype anormal [3, 4] ; plus on obtient de caryotypes, plus on trouve de réarrangements ! Effectivement, la mise en culture des cellules malignes à partir d’une tumeur solide, prérequis au caryotype, est d’un rendement très faible, très inférieur à celle d’une leucémie. Deux éléments expliquent cette difficulté technique : d’abord la dissociation du tissu tumoral permettant la mise en culture de cellules dissociées entraîne la perte d’interaction entre cellules malignes et cellules stromales, ensuite l’avantage des cellules stromales sur les cellules malignes à croître in vitro et à former des mitoses ; le fibroblaste, « chiendent » des cultures des tumeurs fraîches très fréquemment prend avantage sur les cellules tumorales malignes. Par ailleurs, il est reconnu que le degré d’instabilité chromosomique et d’hétérogénéité clonale est plus élevé dans les tumeurs solides que dans les hémopathies ou les tumeurs mésenchymateuses, même si cette tendance ne s’applique pas entièrement à toutes les tumeurs. On peut en effet observer des cas de cancers épithéliaux au caryotype simple par opposition à certaines tumeurs non épithéliales au caryotype plutôt complexe. Il semblerait que le degré d’instabilité chromosomique tiendrait plus au type tumoral qu’à l’origine tissulaire.

C’est en 2005 que Tomlins et al. rapportent que la moitié des carcinomes prostatiques présentent un gène de fusion spécifique TMPRSS2-ERG. Un travail vite suivi par deux études rapportant la présence du gène de fusion EML4-ALK dans près de 5 % des cancers du poumon non à petites cellules [5, 6]). Des fusions géniques similaires à celles mises à jour dans les leucémies, impliquant ERG et ALK, gènes fusionnant dans les leucémies et les sarcomes [7]. Ces travaux séminaux concernant des tumeurs très fréquentes ont lancé la recherche de ce mécanisme oncogénique dans les carcinomes.

Cette revue s’attachera à présenter les modèles tumoraux qui ont révélé la présence de gènes de fusion dans les carcinomes, à analyser les caractéristiques des gènes de fusion identifiés dans ces cancers ainsi que les techniques mises en œuvre pour les détecter, enfin à envisager les conséquences fonctionnelles de la création de gènes de fusion. In fine, la revue tentera de dégager l’importance dans l’oncogenèse des carcinomes et en pratique oncologique tant pour le diagnostic, le pronostic que pour le traitement de ces tumeurs solides fréquentes.

Des carcinomes rares aux fréquents, la saga en marche des gènes de fusion identifiés

Les translocations équilibrées identifiées par caryotype des adénomes pléiomorphiques et des carcinomes de la thyroïde peuvent être considérées comme le cheval de Troie de la découverte de gènes de fusion dans les carcinomes. Les adénomes pléiomorphiques, tumeurs bénignes présentant une différenciation à la fois épithéliale et mésenchymateuse, se caractérisent très fréquemment par un réarrangement du chromosome 8q avec l’implication du facteur de transcription à doigt de zinc, PLAG1. Le partenaire de fusion le plus fréquent est le gène de la β-caténine, CTNNB1, suite à une translocation t(3;8)((p21;q12), le gène de fusion CTNNB1-PLAG1, mais d’autres gènes fusionnant avec PLAG1 ont été identifiés. Le mécanisme commun aux gènes partenaires de PLAG1 est une cassure au niveau du premier intron de PLAG1 conduisant à substituer son promoteur par celui du gène partenaire, ce qui conduit à une activation transcriptionnelle de PLAG1 et une hyperexpression de la protéine qu’il code. Les adénomes pléiomorphiques présentent aussi des réarrangements géniques impliquant HMGA2, un gène de remodelage de la chromatine dans ce cas. Qu’il s’agisse de gène de fusion concernant PLAG1 ou HMGA2, retenons l’extrême variété des gènes partenaires de fusion ainsi que la multiplicité des points de cassure possibles (tableau 1, selon la revue de [8]).

Tableau 1 Gènes de fusion les plus fréquemment observés dans les carcinomes (tableau simplifié à partir des données de Zhang et Oliveira, Clin Pathol 2010 ; 63 : 4-11).

De longue date, les carcinomes papillaires de la thyroïde (CPT), eux aussi, sont connus pour présenter des gènes de fusion qui implique RET. Localisé en 10q11.2, ce gène fusionne avec une variété de gènes à l’issue d’inversion chromosomique dans le même locus ou de translocation (tableau 1). Un autre gène NTRK1 forme lui aussi d’autres gènes de fusion dans les CPT, mais avec une fréquence plus faible [8]. Là encore, l’hyperexpression des gènes de fusion impliquant RET et NTRK1 marque les PTC et peut s’objectiver par immuno-histochimie. Récemment, un nouveau gène de fusion résultant d’une inversion paracentrique sur le chromosome 7q a été décrit dans les PTC : le gène AKAP9BRAF qui active la voie MAP kinase. Fait intéressant, la mutation ponctuelle activatrice de BRAF (V600E) est retrouvée dans plus de 40 % des PTC dont certains présentent un réarrangement de RET, ce qui suggère que deux mécanismes oncogéniques concourent à activer de manière constitutive cette sérine thréonine kinase et à promouvoir une signalisation anormale MAP kinase.

De même, près de 30 % des cancers folliculaires de la thyroïde (CFT) se caractérisent par une translocation t(2;3) (q13;p25) formant un gène de fusion entre le facteur de transcription PAX8 et le récepteur nucléaire gamma peroxisome proliférateur activé (PPARγ) [9]. Tandis que PAX8 joue un rôle essentiel dans le développement des cellules folliculaires thyroïdiennes, PPARγ est impliqué dans le métabolisme lipidique et des carbohydrates, la balance énergétique ainsi que la différenciation adipocytaire. Les domaines homeobox de PAX8 fusionnent avec l’entière séquence du gène PPARγ pour former le gène de fusion PAX8-PPARγ spécifiant un facteur de transcription chimère qui joue un rôle de régulateur dominant négatif de PPARγ [9]. La mise en évidence du gène PAX8-PPARγ peut varier de manière importante en fonction de la méthodologie de détection. La présence de ce gène de fusion dans des adénomes folliculaires de la thyroïde suggère son importance dans l’oncogenèse thyroïdienne.

C’est la découverte de gènes de fusion récurrents dans les cancers de la prostate [10] qui a réellement lancé une recherche systématique de ce type de gènes dans les carcinomes. Le gène majeur est bien TMPSRSS2-ERG détecté dans environ 50 % des cancers prostatiques et également dans certaines lésions intra-épithéliales de la prostate [11], considérées comme des lésions précurseurs prémalignes. La partie 5′ du gène de fusion TMPRSS2 fournit le promoteur et la séquence non traduite alors que la partie 3′ est représentée par la quasi totalité du gène ERG, la fusion résultant généralement d’une délétion, les deux gènes étant vicinaux d’environ 3 Mb sur le chromosome 21. Depuis, une variété de gènes de fusion a été mise en évidence, les gènes fusionnant avec TMPRSS2 étant tous des membres de la famille de facteurs de transcription ETS, à savoir, ETV1, ETV4, ETV5 et ERG, gènes exprimés dans l’épithélium normal prostatique. En général, la partie 5′ de ces gènes dénués de séquences codantes avec un promoteur régulé par les androgènes entraîne l’hyperexpression des gènes ERG et ETV.

Concernant les cancers pulmonaires, c’est le gène de fusion EML4-ALK qui s’avère être celui le plus fréquemment retrouvé et ce dans un sous-groupe de carcinomes bronchiques non à petites cellules à une fréquence inférieure à 7 % [5]. Le gène de fusion résulte d’une petite inversion au niveau du chromosome 2p. Bien que plusieurs isoformes du gène EML4-ALK soient caractérisées, à ce jour, la relation histologie-genotype de chacune d’entre elles n’a pu encore être clairement établie. Quoi qu’il en soit, la présence de ce gène de fusion corrèle à un âge jeune au diagnostic et à la population de petits fumeurs ou de non fumeurs. De plus, les tumeurs présentant ce gène de fusion ne présentent que très rarement une mutation de EGFR ou de KiRas, suggérant une participation mutuellement exclusive de ces anomalies moléculaires dans l’oncogenèse de l’épithélium bronchique. Au plan fonctionnel, la protéine de fusion EML4-ALK conduit à une activation du domaine tyrosine kinase d’ALK et ouvre des options thérapeutiques pour les tumeurs présentant des anomalies d’ALK.

Par ailleurs, d’autres translocations impliquant le gène ROC ont été récemment mises à jour dans des lignées et des tumeurs de cancers bronchiques non à petites cellules et constituent le premier exemple d’un gène de fusion à fonction transmembranaire [6].

Le carcinome mammaire secrétant un entité histologique très rare du sujet jeune, caractérisée par une sécrétion abondante de mucine et un grade histologique faible, présente une translocation impliquant le gène de fusion ETV6-NTRK3 [12]. Cette translocation conduit à la fusion des exons 1-5 du gène ETV6 aux exons 13-18 du gène NTRK3, mais le transcrit du gène chimérique exclut l’exon 16 représentant une séquence régulant négativement l’activité tyrosine kinase au sein du domaine tyrosine kinase. En fait, le gène ETV6-NTRK3 spécifie une protéine chimérique fusionnant le domaine N-terminal de dimérisation hélice boucle hélice du facteur de transcription ETV6 au domaine tyrosine kinase de NTRK3. Au plan fonctionnel, cette protéine exprime une activation constitutive du domaine tyrosine kinase sous la dépendance du domaine de dimérisation de ETV6 est indépendante du ligand [13]. Outre ce type histologique très particulier, les carcinomes mammaires, voire certaines lignées en dérivant, peuvent présenter des translocations et gènes de fusion identifiables, mais à une fréquence très faible.

Techniques mettant en évidence les gènes de fusion

Les gènes de fusion de carcinomes décrits ci-dessus ont été identifiés grâce à des méthodes d’investigation indirectes. Pour exemples, les gènes de fusion des cancers thyroïdiens et pulmonaires résultent d’approches expérimentales utilisant la transfection [5] ou l’analyse de phosphorylation de protéine [6] alors que ceux propres aux cancers prostatiques ont été mis à jour par bio-informatique en partant des gènes hyperexprimés après analyse d’une petite cohorte de tumeurs.

L’identification de réarrangements génomiques peut se faire de manière directe en analysant les chromosomes tumoraux, ou l’ADN lui-même, les approches pouvant être utilisées seules ou simultanément. Au cours des deux dernières décénnies, l’analyse chromosomique par karyotypage simple a vite été concurrencée par l’avènement d’abord de la technique de coloration chromosomique à 24 couleurs, puis par l’hybridation chromosomique comparative (CGH), avant de connaître la haute résolution (jusqu’à 1 kb) des puces oligonucléotidiques sur lames ou CGHa, (hybridation génomique comparative, « a » pour array). Mais, la peinture chromosomique 24 couleurs ne dit pas quelle partie d’un chromosome a été réarrangée ni n’indique le point de cassure. Quant à la CGHa, si elle identifie les points de cassure des réarrangements non balançés, elle ne peut identifier les points de cassure des réarrangements avançés, telles les translocations réciproques. Les avantages et les limites de ces techniques conduisent à les utiliser toutes et à rechercher une définition des réarrangements en séquençant l’ADN tumoral. À cet égard, l’essor des techniques de séquençage, débouchant aujourd’hui sur un séquençage à très haut débit (approximativement 100 kb/j, en bidirectionnel), permet d’envisager l’identification des gènes de fusion non seulement sur l’ADN génomique, mais aussi sur l’ADN qui complémente les réarrangements.

À partir de quel matériel les gènes de fusion ont-ils été identifiés, modèle tumoral par modèle tumoral ? En premier lieu à partir des lignées tumorales, en dépit de la « dérive » génétique redoutée, inhérente aux très nombreuses générations perpétuées in vitro, les analyses de CGHa et de transcriptome ont permis d’établir que ces lignées – considérées non pas individuellement, mais comme un groupe – présentaient les caractéristiques génomiques des tumeurs fraîches de carcinomes d’origine. Ainsi, en a-t-il été pour les tumeurs mammaires où un ensemble de lignées a permis d’identifier des sous-types génétiquement distincts [14, 15]. Le FISH appliqué à des blocs de tissus tumoraux organisés en réseaux (tissue arrays) assure une validation rapide d’évènements gènomiques (cassure, translocation, délétion) identifiés suite à l’analyse génomique d’un groupe de lignées.

Conséquences fonctionnelles de la création de gènes de fusion

La majorité des gènes de fusion mis à jour ne résultent pas de translocations, mais de réarrangements intra-chromosomiques (délétion, duplication, inversion et réarrangement plus complexe). Ainsi s’agissant des cancers thyroïdiens, les fusions entre RET et NTRK1 relèvent plus d’inversions que de translocations. De même pour le cancer prostatique, le gène de fusion le plus fréquent, TMPRSS2-ERG, est généralement formé par délétion. Le fait que les réarrangements intra-chromosomiques soient plus fréquents que ceux se faisant entre les chromosomes, et la difficulté à les identifier par cytogénétique classique, expliquent qu’ils aient été sous-estimés dans les hémopathies [16].

Qu’il s’agisse d’hémopathies ou de carcinomes, les gènes de fusion sont majoritairement soit des gènes à activité tyrosine kinase, soit des gènes régulateurs de transcription (facteurs de transcription et modificateurs chromatiniens).

Au plan fonctionnel, bien que non élucidé totalement, il est communément admis que la fusion de gène à activité tyrosine kinase induit une activation constitutive de la kinase par dimérisation de la protéine tronquée, avec pour exemples dans les carcinomes thyroïdiens les gènes de fusion composés du récepteur à activité tyrosine kinase RET et NTRK1 [17] ; de même pour les cancers pulmonaires, les gènes EML4-ALK et d’autres gènes incluant ALK et ROS [6].

Quant aux facteurs de transcription et des modificateurs chromatiniens, ils sont bien représentés dans les carcinomes prostatiques par la famille des gènes erythroblastosis virus E26 transformation specific (ETS) placés en 3′ du gène de fusion. D’autres exemples de fusions activatrices de transcription doivent aussi être cités : le gène CRTC1-MAML2 fusionnant deux co-activateurs transcriptionnels pour les carcinomes muco-epidermoïdes, le gène fusionnant TEF3, facteur transcriptionnel, pour les cancers rénaux ainsi que les gènes BRD3-NUT et BRD4-NUT pour les carcinomes agressifs du midline impliquant les protéines d’attachement à la chromatine, BRD3 et BRD4, comportant deux domaines d’attachement à la chromatine active avec les histones acétylées H3 et H4 [18].

La découverte des gènes de fusion dans les carcinomes les plus fréquents offre un tableau très large des gènes réarrangés et du mécanisme sous-tendu pour chacun d’entre eux. Notons également que la signification de ces réarrangements est très variable. Il existe une multitude de gènes de fusions dont on ne connaît pas encore aujourd’hui le rôle fonctionnel en termes de promotion ou de maintien de la malignité. Si l’on considère l’oncogenèse des épithélia, les gènes de fusion représentent des anomalies s’ajoutant à la « panoplie » des altérations récurrentes bien décrites aujourd’hui , des mutations ponctuelles, amplification, voire aux modifications épigénétiques. Beerenwikel et al. ont proposé un total de dix gènes altérés séquentiellement conduisant à la tumorigenèse des carcinomes [19] ; chaque gène modifié induirait une sélection clonale de manière indépendante de l’effet propre aux neuf autres. Quel que soit le nombre exact de gènes clefs impliqués, les gènes de fusion pourraient être déterminants dans l’oncogenèse. Quels sont ceux qui s’avéreront être true drivers, ou des fine tuners voire des « passengers », telles sont les questions posées récemment [20].

Perspectives cliniques

La découverte des gènes de fusion dans les carcinomes a radicalement changé la vision des cancérologues pour certaines tumeurs fréquentes ou rares, en ce qui concerne leur diagnostic, pronostic et thérapeutique.

Tout d’abord, la recherche de ces translocations spécifiques a permis d’identifier de nouvelles entités biologiques au sein de certains cancers. Cette démarche est le reflet du concept de « médecine personnalisée », qui a pour but de mieux traiter les cancers de chaque patient en ayant une connaissance approfondie du fonctionnement moléculaire de chaque cancer. Ainsi, la mise en évidence des translocations EML4-ALK dans les cancers du poumon a permis d’isoler un sous-type rare de cancer du poumon (moins de 5 %), ayant des caractéristiques cliniques particulières. Comme pour les mutations EGFR, les réarrangements ALK sont plus fréquents chez les patients ayant un adénocarcinome du poumon et n’ayant pas ou peu fumé. De même, la connaissance des translocations TMPRSS2-ETV dans les cancers de la prostate permet d’isoler deux groupes de patients ayant des cancers différents biologiquement.

Ces réarrangements (associés à d’autres altérations moléculaires) peuvent aussi permettre d’identifier des groupes de patients ayant des cancers aux histoires naturelles différentes et aux pronostics différents. Ainsi, il a été suggéré que les patients ayant un cancer de la prostate et présentant une translocation TMPRSS2-ETV et une absence de délétion PTEN pourraient avoir un pronostic plus favorable [21]. Ces études, si les résultats sont confirmés, pourraient permettre d’améliorer les scores pronostiques actuels basés sur des critères cliniques.

Il est donc devenu important de pouvoir évaluer le statut « translocation » ou non d’une tumeur. Comme il a été exposé plus haut, plusieurs techniques existent (FISH, CGH, PCR) pour rechercher une translocation dans le tissu tumoral d’un patient (pour exemple, figure 1). Un des développements de ces dernières années a été aussi d’essayer de mettre en évidence ces anomalies moléculaires dans les cellules tumorales circulantes des patients qui peuvent être considérés comme un reflet de la biologie du cancer et une source de matériel tumoral plus accessible. Plusieurs équipes ont pu montrer la faisabilité de mettre en évidence les translocations TMPRSS2-ETV dans les cellules tumorales circulantes de patients ayant un cancer de la prostate [22, 23].

Enfin, ces translocations permettent de concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans le cas des cancers du poumon avec une translocation EML4-ALK, un inhibiteur de tyrosine kinase appelé le crizotinib a été développé et a montré dès les premières études de phase I des résultats spectaculaires. Le crizotinib a été évalué dans deux phases III randomisées (en première et seconde ligne) et vient de recevoir l’autorisation de la FDA pour être utilisé en première ligne chez les patients ALK positif (pour une revue générale très récente, [24]). De plus, différentes équipes travaillent pour inhiber la croissance des cellules tumorales transloquées en développant des stratégies d’oligonucléotides antisens ou d’anticorps monoclonaux.

Conflits d’intérêts: aucun.

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