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EGFR/HER1 : histoire d’une cible thérapeutique


Bulletin du Cancer. Volume 99, Numéro 2, 181-9, Février 2012, Synthèse

DOI : 10.1684/bdc.2011.1385

Résumé   Summary  

Auteur(s) : Erika Viel, Elsa Curtit, Laura Mansi, Stéphane Vignot, CHU J.-Minjoz, service d’oncologie médicale, boulevard Fleming, 25030 Besançon, France, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, service d’oncologie médicale, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France.

Résumé : EGFR pourrait maintenant être considéré comme une cible ancienne, pour laquelle plusieurs agents, anticorps et inhibiteurs de tyrosine kinase ont pu être développés. Les indications de ces thérapies moléculaires ciblées anti-EGFR sont larges, incluant cancer colorectal, pulmonaire, pancréatique et des voies aérodigestives supérieures. Cette revue propose de reprendre l’historique de développement des agents anti-EGFR, en soulignant que de nombreuses questions stratégiques restent à résoudre. La problématique des facteurs prédictifs de réponse a notamment été rapidement mise en avant, apportant un éclairage qui peut être jugé emblématique sur les principes globaux de développement des thérapies moléculaires ciblées.

Mots-clés : HER1, EGFR, thérapie moléculaire ciblée, facteurs prédictifs, KRAS, cétuximab, panitumumab, géfitinib, erlotinib

Illustrations

ARTICLE

bdc. 2011.1385

Auteur(s) : Erika Viel1, Elsa Curtit1, Laura Mansi1, Stéphane Vignot2 stephane.vignot@psl.aphp.fr

1 CHU J.-Minjoz, service d’oncologie médicale, boulevard Fleming, 25030 Besançon, France

2 Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, service d’oncologie médicale, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France

Tirés à part : S. Vignot

HER1/EGFR est un membre de la famille de quatre récepteurs à tyrosine kinase ErbB/HER (figure 1). Il s’agit d’une glycoprotéine transmembranaire monomérique de 170 kD. L’EGFR est composé d’un domaine N-terminal extracellulaire où se fixent les ligands, une région transmembranaire et un domaine intracellulaire C-terminal qui comprend un domaine kinase et de multiples sites de phosphorylation. EGFR possède différents ligands dont EGF et le TGFα qui sont les deux ligands extracellulaires endogènes majeurs l’activant, mais aussi l’amphiréguline, et l’épigène (EPG), ces quatre molécules étant spécifiques de l’EGFR tandis que la bétacelluline, l’heparin binding EGF (HB-EGF) et l’épiréguline sont des ligands de EGFR et de HER4. La fixation des ligands sur le récepteur entraîne un changement de conformation conduisant à l’homodimèrisation ou à l’hétérodimèrisation avec d’autres membres de la famille HER, phénomène permettant l’activation du domaine intrinsèque tyrosine kinase. Les cascades de phosphorylations et déphosphorylation protéique, catalysées respectivement par des protéines kinases et phosphatases, représentent des événements biochimiques essentiels pour la transduction intracellulaire des signaux. L’activation des tyrosines kinases membranaires entraîne ainsi l’autophosphorylation des résidus tyrosine du domaine cytoplasmique C-terminal d’EGFR, qui deviennent des points d’ancrage pour des complexes protéiques qui vont, à leur tour, activer d’autres phosphorylations en aval (figure 2). Les voies principales impliquées sont celles de la phospholipase C, Ras/MAP-kinase, PI3K/PTEN/Akt, Jak/Stat, et STATs. L’activation de RAS entraîne la stimulation de ERK et d’autres MAPK. L’activation de la PI3K peut pour sa part résulter soit directement de l’activation de l’EGFR, soit par l’intermédiaire de RAS. Ces voies de signalisation sont des régulateurs potentiels de l’oncogenèse et de la croissance tumorale, de l’invasion, de l’angiogenèse et de la formation de métastases. Le contrôle négatif est assuré par l’internalisation des récepteurs dans le cytoplasme après quelques heures d’activation, suivie soit par une dégradation soit par un recyclage à la surface cellulaire.

L’implication de l’EGFR dans l’oncogenèse a initialement été mise en évidence sur des modèles de tumeurs induites par des virus (effet transformant de la séquence v-erb-B de AEV, induction de l’expression de l’EGFR par les protéines virales HBx de HBV, LMP1 de EBV ou E5 de HPV16). L’EGFR fut ensuite le premier récepteur à tyrosine kinase décrit comme étant impliqué dans les cancers humains. Les modifications génétiques de EGFR décrites incluent des amplifications géniques entraînant une surexpression du récepteur, des mutations activatrices du domaine kinase, des délétions impactant sur la structure même du domaine extracellulaire (exemple : EGFR vIII) ainsi que la coexpression des ligands et de leur récepteur au sein de la tumeur. Notons que les ligands peuvent également être produits par les cellules du stroma péritumoral, sous l’influence de facteurs secrétés par les cellules tumorales [1].

Historique de développement des agents ciblant EGFR

EGFR et ses ligands participent à la régulation de gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, l’inhibition de l’apoptose, l’angiogenèse et la formation de métastases. Une surexpression d’EGFR est retrouvée en immuno-histochimie sur un grand nombre de cellules cancéreuses, ainsi que dans des lésions précancéreuses. L’importance de sa surexpression rapportée dans le tableau 1 a initialement conduit à considérer EGFR comme une cible thérapeutique privilégiée, ouvrant alors des perspectives thérapeutiques larges. Les niveaux observés en immuno-histochimie présentent cependant une variabilité de grande amplitude, soulignant dès lors les limites de cette technique, limites qui seront confirmées lors de l’analyse des facteurs prédictifs de réponse [2-7].

Tableau 1 Niveau d’expression du récepteur HER dans les tumeurs humaines (immuno-histochimie).

Type tumoral Récepteurs HER Pourcentage des tumeurs présentant une surexpression (%)
Gliomes HER1 86 à 92
Voies aérodigestives supérieures HER1 47
Sein HER1 37
Cancers bronchiques non à petites cellules HER1 40 à 81
Estomac HER1 33 à 81
Pancréas HER1 30 à 50
Côlon/rectum HER1 25 à 100
Ovaire HER1 35 à 70
Prostate HER1 40 à 89

Référence : Vignot S, Soria JC. Thérapies moléculaires ciblées. Montrouge : John Libbey Eurotext, 2008.

Les deux axes principaux de thérapie moléculaire ciblée anti-EGFR reposent sur les anticorps monoclonaux anti-EGFR (cétuximab et panitumumab) et les inhibiteurs pharmacologiques de tyrosine kinase (géfitinib et erlotinib). Le développement de ces agents s’est déroulé parallèlement pour plusieurs indications tumorales, conduisant à l’obtention de plusieurs autorisations de mise sur le marché (figure 3).

Anticorps monoclonaux autorisés

Le cétuximab est un anticorps monoclonal chimérique dont le développement a initialement été dirigé vers la prise en charge des cancers colorectaux métastatiques [7]. Les premières données s’intéressent à des patients jugés résistants à l’irinotécan. Une étude de phase II a ainsi démontré qu’ils tiraient bénéfice de l’ajout du cétuximab à l’irinotécan en termes de réponse, ce qui a été confirmé lors d’une étude de phase III comparant cétuximab versus cétuximab + irinotécan, avec un meilleur taux de réponses objectives, et une meilleure survie médiane, mais sans différence de survie globale [8]. Ces résultats ont permis l’autorisation du cétuximab chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique après progression sous irinotécan. L’utilisation de ce traitement s’est ensuite développée en combinaison avec d’autres molécules de chimiothérapie, permettant de positionner l’anticorps en association à la première ligne de chimiothérapie métastatique ou en monothérapie après échec de chimiothérapie (pour des patients dans l’étude princeps qui n’avaient jamais reçu antérieurement de thérapies moléculaires ciblées anti-EGFR ou anti-angiogénique) [9]. Il n’y a à ce jour pas d’indication pour l’utilisation du cétuximab à titre adjuvant. Par ailleurs, le cétuximab a également été étudié dans le cadre des cancers des voies aérodigestives supérieures, en particulier dans l’étude de phase III de Bonner [10], où l’association à la radiothérapie pour les tumeurs localement avancées apporte aux patients un avantage en survie globale par rapport à la radiothérapie seule. En outre, l’association du cétuximab à la chimiothérapie (5FU et platine) décrite notamment dans l’essai EXTREME [11] est bénéfique là aussi en termes de survie globale chez des patients traités en première ligne métastatique. Les combinaisons à la radiochimiothérapie et dans d’autres lignes de traitement sont en cours d’exploration.

Le panitumumab est pour sa part un anticorps monoclonal entièrement humanisé anti-EGFR, de type IgG2, qui a également démontré son efficacité dans le traitement de cancers colorectaux métastatiques réfractaires aux traitements systémiques chez des patients n’ayant pas reçu antérieurement de thérapies moléculaires ciblées [3]. Du fait du caractère humain de cet anticorps, la tolérance est tout à fait bonne sur le plan du risque allergique et il n’est pas associé à l’apparition d’anticorps anti-panitumumab. La principale toxicité reste l’apparition d’un rash cutané. Le développement du panitumumab se poursuit en cancérologie digestive pour les cancers colorectaux KRAS sauvage (voir ci-dessous) à des stades moins avancés de la maladie et en association avec des cytotoxiques conventionnels [12].

Inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR

Leur développement a été encouragé par des études précliniques qui montraient une action cytostatique en monothérapie, ainsi qu’une synergie d’action avec les molécules de chimiothérapie conventionnelles et avec les radiations ionisantes sur des lignées cellulaires [13]. Le géfitinib a en premier lieu donné des résultats très encourageants lors des études de phase 1 et 2 où des réponses objectives ont pu être rapportées chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Son développement a alors subi un coup d’arrêt lors de la communication des résultats négatifs de deux essais de phase 3 INTACT 1 et 2 d’association à une chimiothérapie en première ligne de CBNPC de stades avancés [14, 15]. L’étude ISEL [16] a par la suite comparé géfitinib versus soins de support en deuxième ou troisième ligne de CBNPC de stades avancés et les résultats n’ont pas mis en évidence de bénéfice en termes de survie, ne permettant initialement pas l’autorisation de cet agent en Europe (le géfitinib avait en revanche alors été autorisé au Japon, le bénéfice dans les populations asiatiques ayant été jugé significatif). Le géfitinib est maintenant autorisé pour le traitement des CBNPC de stades avancés présentant une mutation de EGFR, des études complémentaires ayant permis d’identifier cette population comme particulièrement sensible à cet agent (voir facteurs prédictifs ci-dessous). L’autre inhibiteur de tyrosine kinase anti-EGFR actuellement commercialisé est l’erlotinib, dont l’autorisation de mise sur le marché pour le traitement des CBNPC après échec des sels de platine repose sur l’étude BR21 qui a permis de montrer une amélioration significative des paramètres de survie de l’erlotinib versus par soins de support exclusifs en deuxième ou troisième ligne thérapeutique [17]. Parallèlement, cet agent améliore modestement mais de façon significative la survie globale en association avec la gemcitabine dans le traitement des cancers du pancréas de stade avancé, l’erlotinib, permettant l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché dans ce cadre [18].

Les modes d’administration de ces agents, leur pharmacodynamie et leurs modes d’action nécessitent davantage d’études afin de comprendre les interférences possibles, et dégager les facteurs prédictifs de réponse, dans le but d’optimiser leur utilisation.

Facteurs prédictifs de réponse

L’utilisation de facteurs pronostiques permettra à terme d’identifier les patients qui bénéficient réellement des traitements ; une utilisation réellement ciblée de ces agents permettrait d’éviter des prescriptions inadaptées causes d’effets secondaires inutiles et de coûts non justifiés. Parler de réponse revient à parler également de résistances, et en ce qui concerne les thérapies moléculaires ciblées, les causes de résistance habituelles sont des mutations spécifiques ou la perte de la cible, l’activation d’autres récepteurs à tyrosine kinases qui court-circuitent la voie ciblée par le traitement ou une activation constitutive ou indépendante des effecteurs intracellulaires se trouvant en aval de la protéine cible. Les connaissances acquises concernant les bases biologiques de sensibilité ou résistance aux traitements anti-EGFR vont permettre d’esquisser à l’avenir de nouveaux algorithmes d’identification des patients qui bénéficieront de ces traitements. Les marqueurs prédictifs permettront également de réaliser des essais thérapeutiques de façon plus rationnelle et donc mieux adaptés aux molécules testées, dont le développement sera alors accéléré.

Caractéristiques cliniques prédictives de réponse pour le cancer bronchique non à petites cellules

Quatre facteurs prédictifs cliniques et pathologiques de bonne réponse ont été mis en évidences : l’histologie adénocarcinome, le sexe féminin, l’absence de tabagisme, et l’origine sud-asiatique [19]. Par ailleurs, la toxicité cutanée à type de rash acnéiforme, caractéristique des agents anti-EGFR, apparaît comme un marqueur précoce de réponse. Des approches d’escalade de dose jusqu’à obtention de la toxicité cutanée ont dans cette optique pu être proposées en essai thérapeutique.

Valeur pronostique d’EGFR en immuno-histochimie

La surexpression de l’EGFR est retrouvée dans de nombreux types de tumeurs solides, et signe un mauvais pronostic. L’expression de l’EGFR, évaluée par immuno-histochimie des tumeurs, a d’abord été utilisée comme critère de sélection dans les études évaluant l’intérêt des inhibiteurs de l’EGFR. Celles-ci postulaient que la sensibilité à ce type de traitement dépendait de l’expression de leur cible, à l’instar d’HER2 [20]. Le libellé initial de l’autorisation de mise sur le marché du cétuximab pour les cancers colorectaux précisait ainsi qu’au moins 1 % des cellules tumorales devait présenter une expression immuno-histochimique d’EGFR. Des études complémentaires ont ensuite démontré l’absence de valeur prédictive du niveau d’expression d’EGFR évalué en immuno-histochimie [21]. L’amplification du gène EGFR évalué en biologie moléculaire est en revanche un facteur prédictif de réponse plus robuste [22, 23].

Mutations d’EGFR

Alors que le développement des agents anti-EGFR était remis en question en cancérologie thoracique suite aux résultats des études INTACT, une association entre mutations somatiques du gène EGFR et réponse aux inhibiteurs de tyrosine kinase a été mise en évidence dans les cancers pulmonaires non à petites cellules. Ces mutations ont été identifiées dans le domaine à activité tyrosine kinase du gène EGFR correspondant à des délétions ou des mutations faux sens, situées dans plus de 90 % des cas dans les exons 19 à 21. Elles sont retrouvées globalement dans environ 20 % des tumeurs (mais moins de 10 % dans les populations caucasiennes). Il est observé une association entre la présence de mutations et les caractéristiques cliniques prédictives de la réponse mentionnées ci-dessus (dont notamment le statut non fumeur) [24]. Il convient de préciser que les mutations du gène EGFR sont également un facteur prédictif de réponse à la chimiothérapie, même en l’absence de thérapies moléculaires ciblées anti-EGFR [25]. La valeur prédictive des mutations EGFR a été particulièrement mise en évidence dans le développement récent du géfitinib en monothérapie pour des cancers bronchiques non à petites cellules avec EGFR muté [26]. Les résultats des études conduites versus chimiothérapie en première ligne de traitement ou chez des patients jugés non aptes à recevoir un traitement cytotoxique ont conduit à l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché pour cet agent pour cette population de tumeurs EGFR muté [27].

Hors cancers bronchiques non à petites cellules, les mutations de EGFR semblent rares dans les autres tumeurs et les données sont encore parcellaires sur l’association entre mutations et réponse aux anticorps monoclonaux anti-EGFR mais ne semblent pas en faveur d’une valeur prédictive pertinente [28]. Enfin, il convient de noter que des mutations liées à une résistance secondaire aux traitements anti-EGFR ont également été mises en évidence (mutant EGFR T790 M) [29].

Mutations de KRAS

La valeur prédictive des mutations KRAS a été d’abord étudiée de façon rétrospective conduisant à mettre en évidence le lien entre mutations de KRAS et mauvaise réponse aux anti-EGFR [22]. Les études cliniques des anticorps anti-EGFR ont confirmé ces données, où les patients avec une tumeur présentant une mutation KRAS ne tirent pas de bénéfice de tels traitements, en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie [30-33]. Cela a justifié l’émission d’une AMM conditionnelle pour ces agents. Néanmoins, des interrogations persistent sur la façon la plus adaptée d’intégrer ces molécules dans la stratégie thérapeutique, notamment sur la meilleure chimiothérapie à associer, un effet synergique d’ampleur différente selon le cytotoxique utilisé ayant pu être évoqué à la lumière des données cliniques récentes [34, 35]. Concernant l’utilisation du cétuximab en association avec la chimiothérapie en première ligne de traitement des CBNPC, l’analyse des biomarqueurs de l’étude FLEX [36] a été rapportée à l’ASCO 2009 et le statut KRAS n’est pas ici prédictif de l’efficacité d’un traitement par anticorps anti-EGFR (alors que l’apparition d’un rash cutané était prédictive d’efficacité). Ces données ont été confirmées avec les études évaluant le cétuximab en association avec paclitaxel et carboplatine [37]. De même, la valeur prédictive du statut KRAS n’a pas été mise en évidence dans le traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures [38].

Polymorphismes du fragment Fc

Le fragment Fc des IgG1 est impliqué dans les réactions de cytotoxicité anticorps et/ou complément dépendante. L’évaluation des polymorphismes somatiques de cette molécule chez des patients atteints de cancers du côlon métastatiques et traités par cétuximab a permis de mettre en évidence un lien entre la survie sans progression et la présence de certains variants [39]. La valeur prédictive de ces polymorphismes a également été rapportée pour d’autres anticorps monoclonaux tel que le rituximab (anti-CD20) et le trastuzumab (anti-HER2) [40, 41].

Facteurs prédictifs émergents ?

Les voies intracytoplasmiques en aval d’EGFR restent un champ d’investigation important en ce domaine. Un intérêt tout particulier émerge sur la valeur de BRAF qui pourrait apporter un niveau de pertinence supplémentaire au statut KRAS [42] tandis que de nombreuses études soulève l’importance de la voie PI3K/AKT/mTOR (valeur du statut PTEN mais aussi perspectives d’association des agents ciblant cette voie avec les inhibiteurs HER comme détaillé ci-dessous) [43]. Par ailleurs, la résistance aux TKI peut être expliquée par l’activation alterne de la voie PI3K/AKT/mTOR par d’autres récepteurs de la famille HER, par d’autres récepteurs membranaires tels que IGF-IR et MET ou via le couplage du récepteur à la protéine d’ancrage IRS-1. D’autres facteurs prédictifs sont parallèlement évalués, tels que l’affinité de EGFR pour les anticorps, son état de phosphorylation, la surexpression de ses ligands, certains marqueurs d’angiogenèse et de régulation du cycle cellulaire [44].

Perspectives de développement des agents ciblant EGFR

Association avec la radiothérapie

L’association à la radiothérapie s’est d’abord développée dans les cancers des voies aérodigestives supérieures, où l’expression d’EGFR est liée à une plus grande radiorésistance/chimiorésistance ainsi qu’à de plus courtes survies sans progression et survie globale. C’est le cétuximab qui est le plus abouti, avec une étude de phase 3 multicentrique comparant un traitement par radiothérapie seule versus radiothérapie et cétuximab chez des patients atteints de cancers ORL épidermoïdes de stade III ou IV. L’ajout du cétuximab a apporté un gain en termes de contrôle locorégional (14,9 mois vs 24,4 mois), avec des taux de contrôle à un, deux et trois ans améliorés significativement. L’association du cétuximab à de hautes doses de radiothérapie a diminué les risques de progression locorégionale, de décès lié à la maladie, et a amélioré la survie globale passant de 29,3 à 49 mois. Les TKI ciblant l’EGFR ont été associé à la radiothérapie ± chimiothérapie dans des études de phase I et II avec des résultats plus préliminaires [45].

Associations de thérapies moléculaires ciblées

Ces approches sont basées sur les connaissances biologiques des réseaux de signalisation en aval de l’EGFR, et sur leurs interactions avec d’autres réseaux.

Multi-HER

Dans un premier temps, l’association de deux anti-EGFR, l’un anticorps et l’autre TKI, a été proposée dans le but de bloquer complètement ce récepteur. L’équipe de Huang a rapporté en 2004 des résultats précliniques intéressants sur des modèles de xénogreffes animales [46]. D’autres stratégies se sont développées, ciblant notamment d’autres molécules de la famille HER en plus de HER1, conduisant à l’émergence des inhibiteurs multi-HER, tel que le lapatinib [47], ciblant HER1 et HER2, agent ayant obtenu son autorisation de mise sur le marché pour la prise en charge des cancers du sein métastatiques.

Association avec des approches anti-angiogéniques

L’association à un anti-VEGF comme le bévacizumab a initialement semblé être une option valable étant donné que les réseaux de signalisation impliqués étaient fonctionnellement liés, et que le VEGF pouvait tenir un rôle dans la résistance aux anti-EGFR [48]. Mais les données des études d’association des anticorps monoclonaux anti-EGFR avec le bévacizumab ont montré des majorations de toxicités notables, associées à un effet délétère pour les patients présentant une tumeur KRAS muté. Dans l’étude rapportée par Tol et al., conduite en première ligne de traitement chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique, la survie sans progression est de 10,7 mois pour l’association chimiothérapie/bévacizumab/cétuximab versus 9,4 mois pour chimiothérapie seule sur l’ensemble de la population (p = 0,01). Après détermination du statut KRAS, la survie sans progression est de 8,1 mois avec l’association de thérapies moléculaires ciblées contre 12,5 mois sous chimiothérapie pour les patients présentant une tumeur avec mutation KRAS (p = 0,003) [49]. D’autres approches combinatoires anti-EGFR/anti-angiogénique restent malgré ces données en cours d’investigation, notamment au travers du développement d’inhibiteurs de tyrosine kinase multi-cibles anti-EGFR et anti-VEGFR.

Inhibiteurs de farnésyl-transférase

La molécule RAS qui est mise en jeu dans une des voies d’aval de l’EGFR, est mutée dans environ 30 % des cancers, et agit comme un facteur prolifératif et anti-apoptotique. Ces mutations sont en outre à l’origine de résistances aux anti-EGFR chez certains patients. La voie RAF/RAS/ERK peut être inhibée par des inhibiteurs de farnésyl transférase tels que le tipifarnib. Des études précliniques encourageantes s’attachant à la combinaison d’inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR et du tipifarnib ont apporté des résultats intéressants [50], méritant des études cliniques complémentaires.

Inhibiteurs de la voie PI3K/AKT/mTOR

Cette voie joue un rôle important dans la régulation des fonctions cellulaires et les interconnexions sont fortes avec la transduction du signal en aval de EGFR. Des essais combinant les deux types d’inhibiteurs sont en cours, soutenus par des résultats précliniques mettant en évidence la synergie de ces deux modes d’action [51]. Dans une étude de phase II associant évérolimus et géfitinib chez des patients atteints de CBNPC, des réponses partielles ont ainsi été rapportées tandis que des stabilisations ont été observées en monothérapie après échec d’un sel de platine [52].

Inhibiteurs de l’IGF1R

Une telle association est à considérer à cause de son implication dans l’activation de la voie PI3K/AKT, interférant ainsi avec les anti-EGFR. Une activation par l’IGF-1R de la voie PI3K/Akt a notamment été observée dans des cellules de CBNPC résistant au géfitinib [53]. Des études associant erlotinib et anticorps monoclonal anti-IGF1-R sont actuellement en cours dans les CBNPC de stades avancés. La combinaison anti-EGFR et IGF-1R est également étudiée dans le cadre du carcinome hépatocellulaire [54].

Bortézomib

Cet inhibiteur du protéasome, actuellement utilisé dans le traitement du myélome multiple, joue un rôle dans la régulation du cycle cellulaire, de la croissance néoplasique et la formation des métastases, et dans la régulation de la quantité de facteurs traductionnels et transcriptionnels. La plupart des facteurs pro-apoptotiques et inhibiteurs du cycle cellulaire qui sont inactivés par la PI3K subissent une dégradation dans le protéasome. L’EGFR lui-même est dégradé par le protéasome. Les cellules tumorales semblent plus sensibles au bortézomib, qui est en cours de développement clinique pour différents types tumoraux, tels que les CBNPC, le pancréas, les cancers colorectaux, de l’œsophage et du sein [55].

Conclusion

EGFR représente donc bien une cible moléculaire emblématique. Le développement des différentes thérapies anti-EGFR est parti d’un rationnel cohérent mais s’est basé sur des modalités limitées d’évaluation de l’implication réelle d’EGFR au cas par cas dans la progression tumorale. L’émergence des facteurs prédictifs de réponse permet maintenant d’identifier plus précisément quel patient pourra ou non tirer bénéfice du traitement en se basant sur le mécanisme même d’action du médicament, permettant d’imaginer de plus en plus de proposer un traitement à la carte et des associations pertinentes de thérapies moléculaires ciblées. Ces éléments fournissent maintenant les bases de construction des futurs essais thérapeutiques.

Conflits d’intérêts: aucun.

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