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Analyse rétrospective de 24 glioblastomes récidivant après radiochimiothérapie concomitante et traités par nitrosourées ou par l’association irinotécan et bévacizumab


Bulletin du Cancer. Volume 99, Numéro 2, 121-6, Février 2012, Article original

DOI : 10.1684/bdc.2011.1528

Résumé   Summary  

Auteur(s) : Élodie Vauleon, Habiba Mesbah, Daniel Gedouin, Isabelle Lecouillard, Guillaume Louvel, Abderrahmane Hamlat, Laurent Riffaud, Béatrice Carsin, Véronique Quillien, Odile Audrain, Thierry Lesimple, Centre Eugène-Marquis, département d’oncologie médicale, CS 44229, 35042 Rennes Cedex, France, UMR 6061 CNRS, université de Rennes-I, IFR 140, CS34317, 35043 Rennes Cedex, France, Centre Eugène-Marquis, département d’information médicale, avenue Bataille-Flandres-Dunkerque, CS 44229, 35042 Rennes Cedex, France, Centre Eugène-Marquis, département de radiothérapie, CS 44229, 35042 Rennes Cedex, France, CHU Ponchaillou, département de neurochirurgie, 35033 Rennes, France, CHU Ponchaillou, département de radiologie, 35033 Rennes, France, Centre Eugène-Marquis, département de biologie, CS 44229, 35042 Rennes Cedex, France.

Résumé : Malgré les progrès dans la prise en charge initiale du glioblastome (GB), la grande majorité des patients présenteront une récidive dans les deux à trois ans. Le traitement médical de ces récidives est en train d’être modifié par l’utilisation des traitements anti-angiogéniques. Vingt-quatre patients présentant un GB récidivant après radiochimiothérapie concomitante puis adjuvante par témozolomide ont été traités à Rennes par une chimiothérapie conventionnelle (nitrosourée) ou par l’association d’irinotécan et de bévacizumab. Dans cette analyse rétrospective, la survie globale à partir du diagnostic de récidive était significativement plus longue chez les patients traités par l’association irinotécan et bévacizumab que par chimiothérapie conventionnelle (cinq mois versus 11,5 mois). L’association d’irinotécan et de bévacizumab a semblé apporter un bénéfice clinique aux patients présentant un GB en récidive.

Mots-clés : glioblastome, récidive, bévacizumab, irinotécan

Illustrations

ARTICLE

bdc.2011.1528

Auteur(s) : Élodie Vauleon1,2, Habiba Mesbah3, Daniel Gedouin1, Isabelle Lecouillard4, Guillaume Louvel4, Abderrahmane Hamlat5, Laurent Riffaud5, Béatrice Carsin6, Véronique Quillien2,7, Odile Audrain3 o.audrain@rennes.unicancer.fr, Thierry Lesimple1

1 Centre Eugène-Marquis, département d’oncologie médicale, CS 44229, 35042 Rennes Cedex, France

2 UMR 6061 CNRS, université de Rennes-I, IFR 140, CS34317, 35043 Rennes Cedex, France

3 Centre Eugène-Marquis, département d’information médicale, avenue Bataille-Flandres-Dunkerque, CS 44229, 35042 Rennes Cedex, France

4 Centre Eugène-Marquis, département de radiothérapie, CS 44229, 35042 Rennes Cedex, France

5 CHU Ponchaillou, département de neurochirurgie, 35033 Rennes, France

6 CHU Ponchaillou, département de radiologie, 35033 Rennes, France

7 Centre Eugène-Marquis, département de biologie, CS 44229, 35042 Rennes Cedex, France

Tirés à part : O. Audrain

Introduction

Le glioblastome (GB) est la tumeur cérébrale primitive de l’adulte la plus fréquente et la plus grave [1].

Malgré les progrès récents dans la prise en charge thérapeutique des GB, la médiane de survie reste comprise entre 12 à 15 mois [2]. Depuis l’essai de Stupp et al., le traitement standard associe une exérèse chirurgicale la plus complète possible suivie d’une irradiation associée à une chimiothérapie concomitante puis adjuvante par témozolomide [2]. L’actualisation de cet essai de phase III a mis en évidence environ 10 % de longs survivants à cinq ans [3]. La grande majorité des patients présente ainsi une récidive dont la prise en charge reste difficile, sans efficacité démontrée des traitements systémiques. Les essais de phase II publiés avec les nitrosourées (lomustine, carmustine, fotémustine), la procarbazine, le cisplatine ou l’irinotécan retrouvent un taux de réponse objective de 6 %, une survie sans récidive à six mois de 15 % environ et une survie globale à partir de cette récidive comprise entre trois à six mois [4].

D’autres approches thérapeutiques ont été essayées comme la chimiothérapie in situ [5, 6, 7], l’immunothérapie [8] ou l’utilisation de thérapies ciblées, qui agissent au niveau de la gliomagenèse [9].

Le GB, étant une tumeur hypervascularisée, l’inhibition de cette angiogenèse a un rationnel solide [10]. Le vascular endothelial growth factor (VEGF) est une cible thérapeutique de choix et son expression est un facteur pronostique péjoratif dans le GB [11]. Cette protéine est produite non seulement par la cellule tumorale, mais aussi par son environnement [12]. Une étude de phase II utilisant un alkylant, l’irinotécan, associé au bévacizumab – anticorps monoclonal humanisé anti-VEGF – a mis en évidence un taux de réponse objective élevé de 57 % et une survie globale à six mois de la récidive de 77 % [13]. Cette étude prospective de phase II et plusieurs études rétrospectives ont permis l’obtention pour le bévacizumab aux États-Unis d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le traitement du GB en récidive. Ce traitement est actuellement une option thérapeutique des GB récidivants reconnus en Europe [14, 15], mais où le bévacizumab n’a pas obtenu son AMM dans cette indication.

Trois présentations au congrès européen de l’Esmo 2010 ont rapporté des séries rétrospectives multicentriques de patients traités en récidive par cette association [16, 17, 18].

L’étude rétrospective rapportée ici analyse l’impact en termes de survie des patients porteurs d’un GB récidivant et traités par chimiothérapie conventionnelle ou par l’association d’irinotécan et de bévacizumab.

Patients et méthodes

Les patients âgés de plus de 18 ans, porteurs d’un glioblastome histologiquement prouvé et traités en récidive après radiochimiothérapie concomitante et adjuvante par témozolomide, ont été analysés. Deux cohortes historiques traitées différemment sont étudiées. La première cohorte est une population traitée par chimiothérapie conventionnelle (premier cycle de traitement effectué entre le 6 septembre 2005 et le 2 novembre 2007) et la seconde cohorte est traitée par l’association d’irinotécan et de bévacizumab (premier cycle de traitement effectué entre 15 novembre 2007 et le 22 octobre 2009).

L’objectif principal de cette étude rétrospective monocentrique de cohorte est d’analyser la survie à partir de la récidive chez les patients traités par chimiothérapie conventionnelle ou par l’association d’irinotécan et de bévacizumab, définie comme le délai entre le diagnostic de récidive et le décès ou les dernières nouvelles du patient.

Les objectifs secondaires sont l’analyse de la survie à six mois de la récidive des deux populations de patients. Les toxicités de grade I à IV, décrites dans les dossiers, ont également été recueillies.

Résultats

Vingt-quatre patients vérifiant les critères d’inclusion et d’exclusion ont été analysés rétrospectivement. Douze patients ont reçu une chimiothérapie conventionnelle, majoritairement par nitrosourée (n = 12 dont dix par lomustine ou Bélustine®, un par témozolomide ou Témodal® et un par carmustine ou Bicnu®) et 12 patients ont reçu une association d’irinotécan ou Campto® (340 ou 125 mg/m2 en fonction de l’existence ou non d’un traitement concomitant par antiépileptique inducteur enzymatique) et de bévacizumab ou Avastin® (10 mg/kg) tous les 14 jours en perfusion intraveineuse.

Les caractéristiques des deux groupes étaient comparables à l’exception de l’âge moyen, significativement plus faible dans le groupe irinotécan et bévacizumab (tableau 1). Cette différence était prévisible, l’association ayant d’abord été proposée essentiellement chez les sujets jeunes après les résultats préliminaires de l’étude de Vredenburgh et al. en 2007 [13], avant que l’indication ne soit secondairement élargie à l’ensemble des patients ne présentant pas de contre-indication.

Tableau 1 Comparabilité des groupes de patients traités par chimiothérapie conventionnelle ou association irinotécan et bévacizumab.

Chimiothérapie conventionnelle Irinotécan et bévacizumab p
Effectif 12 12
Âge moyen
[âge minimal-âge maximal]
56 ans
[30-69]
44 ans
[28-55]
0,008
Sexe masculin/féminin 9/3 8/4 NS
Type de chirurgie initiale
 Complète
 Subtotale
 Biopsie
6
3
3
6
6
0
NS
IK à récidive < ou ≥ 70 % 1/11 1/11 NS
Délai moyen récidive
[délai minimal-délai maximal]
10 mois
[5-19]
9,9 mois
[6-20]
NS
Chirurgie à récidive ou non 1/11 1/11 NS

IK : indice de Karnofsky.

L’arrêt du traitement a été motivé par une progression tumorale chez l’ensemble des patients traités par chimiothérapie conventionnelle et chez neuf des 12 patients du bras irinotécan et bévacizumab. Un patient a arrêté l’association irinotécan et bévacizumab à cause d’une toxicité cardiovasculaire et deux autres patients devant une stabilité clinique et radiologique (tableau 2).

Tableau 2 Modalités et toxicités des traitements reçus dans les deux cohortes.

Chimiothérapie conventionnelle Irinotécan et bévacizumab
Effectif 12 12
Nb moyen de cycles
[minimum-maximum]
3
[1-9]
17
[4-33]
Traitements reçus
 Nb patients type traitement
(nb cycles, intercure)
10 lomustine (1-9 cycles, 6 sem)
1 témozolomide (5 cycles, 4 sem)
1 carmustine (2 cycles, 3 sem)
17 irinotécan bévacizumab
(4-33 cycles, 2 sem)
Causes d’arrêt du traitement
 Progression tumorale
 Stabilité tumorale
 Toxicité
12
0
0
9
2
1
Traitement ultérieur
 Soins palliatifs
 Pas de traitement
 Chimiothérapie
 Nb patients type (nb cycles)
10
0
2
 1 lomustine (1 cycle)
 1 carboplatine (11 cycles)
8
1
3
 1 témozolomide (2 cycles)
 1 carmustine (5 cycles)
 1 bévacizumab (15 cycles)
Toxicité
 Grade I
 Grade II
 Grade III
 Grade IV
0
1
2
1
0
0
0
1
Adaptation de posologie
 Nb patients
 Cause
3
Thrombopénie : 3
2
Amaigrissement : 1
Antiépileptique : 1

Nb : nombre ; sem : semaines ; NS : non statistiquement significatif.

Un patient traité par lomustine a eu une toxicité hématologique plaquettaire de grade IV, deux une toxicité de grade III et un de grade II. Trois adaptations de dose ont été nécessaires. Deux patients traités par l’association irinotécan et bévacizumab ont eu une adaptation de dose suite à un amaigrissement et à l’introduction d’un traitement antiépileptique inducteur enzymatique. Aucune toxicité hématologique ou non de grade I, II ou III n’a été décrite dans les dossiers des patients traités par l’association irinotécan et bévacizumab. Un patient a présenté deux épisodes d’accident ischémique transitoire ayant entraîné l’arrêt du traitement après obtention d’une réponse clinique et radiologique (six cycles au total) (tableau 2).

Deux patients traités par chimiothérapie conventionnelle ont été traités par une seconde ligne de traitement (lomustine et carboplatine) et trois patients traités par l’association d’irinotécan et bévacizumab ont été traités ensuite par bévacizumab en monothérapie, ou témozolomide ou carmustine (tableau 2). Les autres patients ont bénéficié d’une prise en charge uniquement palliative.

La médiane de survie à partir de la récidive était statistiquement différente : cinq mois et 11,5 mois respectivement dans la cohorte traitée par chimiothérapie conventionnelle et dans la cohorte traitée par l’association irinotécan et bévacizumab (p = 0,02) (figure 1). La survie médiane à partir du premier jour de traitement était également statistiquement différente entre les deux groupes : 4,5 mois dans la cohorte traitée par chimiothérapie conventionnelle versus 9,5 mois dans la cohorte traitée par irinotécan et bévacizumab (p = 0,03).

La survie à six mois du diagnostic de récidive était de 42 % dans la cohorte traitée par chimiothérapie conventionnelle versus 100 % dans la cohorte traitée par irinotécan et bévacizumab (p = 0,02).

Compte-tenu de la différence d’âge entre les deux groupes, une analyse des sous-groupes des patients âgés de moins de 50 ans (n = 10, trois traités par chimiothérapie conventionnelle et sept par irinotécan et bévacizumab) et de 50 ans et plus (n = 14, neuf traités par chimiothérapie conventionnelle et cinq par irinotécan et bévacizumab) a été réalisée. La survie médiane à partir de la récidive n’était pas statistiquement différente chez les sujets âgés de moins de 50 ans ou chez les patients âgés de 50 ans et plus (sept mois versus 12 mois et cinq mois versus neuf mois dans la cohorte traitée par chimiothérapie conventionnelle et dans la cohorte traitée par irinotécan et bévacizumab respectivement), mais les effectifs des sous-groupes étaient faibles.

Discussion

Cette étude rétrospective monocentrique de cohorte permet d’évaluer la prise en charge des récidives de glioblastome par l’association d’irinotécan et bévacizumab et son impact sur la survie.

L’effectif de notre analyse rétrospective est faible, mais celle-ci est le reflet de notre pratique clinique. Certains patients ont été exclus de l’étude pour avoir reçu une radiochimiothérapie concomitante avec un autre médicament que le témozolomide avant la publication de Stupp et al. [3]. De plus, chez certains patients, l’indication d’une seconde ligne de traitement n’a pas été retenue du fait de l’aggravation neurologique pendant ou rapidement après le témozolomide adjuvant ou du fait de l’altération franche de l’état général contre-indiquant la mise en route d’une chimiothérapie. La majorité des patients analysés ont ainsi un bon état général avec un indice de Karnofsky supérieur à 70 %. Enfin, les données préliminaires d’efficacité de l’association d’irinotécan et de bévacizumab n’ont amené un changement d’indication thérapeutique que secondairement du fait de l’absence d’AMM. L’observatoire des médicaments et innovations thérapeutiques (Omit) de Bretagne et Pays de Loire, crée en 2003, a autorisé, après approbation du comité scientifique fin 2007, l’utilisation de cette association thérapeutique et donc l’élargissement de l’indication à l’ensemble des patients présentant une récidive de glioblastome sans contre-indication. Cela ne permet pas d’augmenter l’effectif de cette étude de cohorte, notamment des patients non traités par l’association d’irinotécan et de bévacizumab sans introduire un biais de sélection.

Plusieurs biais influencent les résultats de cette étude notamment un biais de recrutement avec des patients traités par l’association d’irinotécan et de bévacizumab, qui sont plus jeunes dans notre cohorte avec donc probablement moins de co-morbidités. Cependant, il faut noter que la survie à partir de la récidive n’est pas significativement supérieure dans le sous-groupe de patients âgés de moins de 50 ans traités par l’association d’irinotécan et de bévacizumab par rapport à une chimiothérapie conventionnelle.

Aucun patient inclus dans notre étude de cohorte n’a plus de 70 ans, en effet, d’une part, la plupart des patients âgés de plus de 65 ans étaient inclus à l’époque dans un essai européen NORDIC spécifique du sujet âgé. Ils n’ont donc pas bénéficié d’une radiochimiothérapie concomitante nécessaire pour l’inclusion dans notre étude de cohorte. D’autre part, les patients âgés de plus de 70 ans, traités par radiochimiothérapie concomitante et adjuvante par témozolomide, qui présentent une récidive ne reçoivent pas toujours une autre chimiothérapie, mais bénéficient parfois d’une prise en charge uniquement palliative.

La tolérance de l’association d’irinotécan et de bévacizumab est bonne avec une seule toxicité de grade III-IV rapportée, liée là aussi probablement à la présélection des patients.

Cette analyse rétrospective va dans le sens d’une supériorité en termes de bénéfice clinique de l’association d’irinotécan et de bévacizumab sur la chimiothérapie conventionnelle. La survie à partir de la récidive est supérieure chez les patients traités par irinotécan et bévacizumab, incitant à proposer cette association en l’absence de contre-indication.

Des publications récentes posent la question de l’administration de bévacizumab en monothérapie [14, 19, 20] ou associé à d’autres molécules, chimiothérapies ou thérapies ciblées, voire de l’intérêt de son introduction plus précoce en situation adjuvante. Enfin, la demande pour l’obtention de l’AMM du bévacizumab dans cette indication en France est en cours.

Conflits d’intérêts: aucun.

Références

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