ARTICLE
bdc.2012.1540
Auteur(s) : Christian-Jacques Larsen larsen.christian@orange.fr
Parmi les facteurs de risques impliqués dans l’apparition de
mélanomes familiaux, les gènes CDKN2A (40 % des tumeurs
familiales), et à un degré moindre CDK4, sont les mieux connus
[1, 2]. Un nouvel acteur entre en scène, le gène MITF ou
Microphtalmia-Associated Transcription Factor. Deux consortiums,
l’un français, l’autre australo-américain, ont rapporté dans le
numéro de Nature daté du 10 décembre 2011, la
présence d’une substitution faux-sens E318K dans MITF qui est
significativement associée à des mélanomes familiaux et également
sporadiques [3, 4]. Cette substitution/mutation est rare dans
la population générale. En comparant sa fréquence dans une
population de patients où coexistaient un mélanome malin et un
carcinome rénal, les équipes françaises coordonnées par Brigitte
Bressac de Paillerets ont montré que MITF muté est un gène de
prédisposition à des mélanomes malins et à certains carcinomes
rénaux. Ces données font sens avec la description dans des
carcinomes rénaux de translocations récurrentes des gènes TFEC,
TFE3 et TFEB qui appartiennent à la même famille MIT que MITF
[5].
Les approches expérimentales ont été classiques mais
différentes. Sur une hypothèse de gène-candidat, le consortium
français a séquencé MITF chez 62 patients porteurs de mélanome
et de carcinome rénal (44 patients mâles sur 62, aucune
mutation de CDKN2A, CDK4 et VHL) et montré que la fréquence de la
mutation était significativement plus élevée dans un groupe de
62 patients porteurs d’un mélanome malin et d’un carcinome
rénal que dans une série de 1 659 individus sans cancer
détectable. L’approche du consortium australo-américain s’est
effectuée à partir du séquençage complet du génome d’un patient
atteint de mélanome appartenant à une famille à cas multiples de
mélanome, puis co-ségrégation de la mutation chez d’autres membres
de la famille ayant développé un mélanome. Des analyses sur des
séries indépendantes ont confirmé que la mutation E318K conférait
un risque plus élevé de développer un mélanome, et un carcinome
rénal dans le travail français.
La mutation E318K est placée dans un motif IKQE qui est un site
de sumoylation sur le résidu lysine (K316). Une série de tests a
montré que la mutation E318K abolissait la capacité de sumoylation
sur le codon 316 (ainsi que sur un autre site de sumoylation [codon
K182]) et augmentait la capacité de MITF a se lier à des promoteurs
de gènes qui ne sont pas ses gènes effecteurs habituels, autrement
dit qui ne sont pas censés être régulés par MITF. Particulièrement
intéressante est la démonstration que la protéine MITF mutée
stimule beaucoup plus efficacement que la forme
« sauvage » le promoteur du gène HIF1A dont le rôle est
essentiel pour surmonter les stress hypoxiques. De plus, une
analyse des gènes régulés différentiellement par MITF sauvage ou
muté a montré que le mutant stimulait l’expression de gènes
impliqués dans les processus d’inflammation et de prolifération.
Ces résultats indiquent que la mutation E318K confère un gain de
fonction à MITF. En relation avec cette propriété, des expériences
fonctionnelles ont montré que des cellules tumorales portant la
mutation E318K et issues de mélanome ou de carcinome rénal
présentaient un pouvoir invasif et tumorigène sensiblement plus
élevé que celui de cellules tumorales où la mutation était absente.
Dans le même ordre d’idée, l’introduction par transfection du gène
MITF dans sa version mutée à des lignées de mélanomes malins
(501mel et A375) et de carcinome rénal inactivé pour VHL (cellules
RCC4) aboutit au même constat. En revanche, MITF muté ne favorise
pas la prolifération des cellules tumorales en culture. Ainsi que
le soulignent les auteurs français, ces faits sont à rapprocher
d’une publication récente qui a montré que les cellules
initiatrices des mélanomes (autrement dit des cellules souches
tumorales) prolifèrent lentement mais ont une capacité élevée pour
se diviser et se disséminer [6].
Finalement, les mêmes auteurs ont noté que des stress
environnementaux de plusieurs natures telles que l’hypoxie ou la
production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) induisent une
sumoylation globale accrue de nombreuses protéines cellulaires. Ce
point suggère que l’absence de sumoylation de MITF résultant de la
présence de la mutation E318K pourrait contrarier ce processus et
initier un processus tumorigène à partir de l’extension du spectre
de gènes qu’il active. Cette hypothèse est séduisante mais devra
évidemment être vérifiée expérimentalement.
En conclusion, les résultats rapportés par les deux groupes
montrent que des mutations substitutives présentes à de faibles
fréquences dans les cellules germinales peuvent conférer une
prédisposition à développer des tumeurs chez les individus
porteurs. Ce résultat ouvre la voie au séquençage systématique de
gènes dont l’expression est liée au phénotype tumoral, sur des
effectifs significatifs de patients qui développent une tumeur.
Références
1. Goldstein AM, et al. Features associated with
germline CDKN2A mutations: a genoMEL study of melanoma-prone
families from three continents. J Med Genet 2007 ; 44 :
99-106.
2. Zuo L, et al. Germline mutations in the
p16INK4A domain of CDK4 in familial melanoma. Nature Genet
1996 ; 12 : 97-99.
3. Bertolotto C, Lesueur F, Giuliano S, et al. A
sumoylation-defective MITF germline mutation predisposes to
melanoma and renal carcinoma. Nature 2011 ; 480 : 94-98.
4. Yokohama S, Woods SL, Boyle GM, et al. A novel
recurrent mutation in MITF predisposes to familial and sporadic
melanoma. Nature 2011 ; 480 : 99-103.
5. Camparo P, Vasiliu V, Molinie C, et al. Renal
translocation carcinomas: clinicopathologic, immunohistochemical,
and gene expression profiling of 31 cases with a review of the
literature. Am J Surg Pathol 2008 ; 32 : 656-670.
6. Hoek KS, Goding C.R. Cancer stem cells versus
phenotype-switching in melanoma. Pigment Cell Melanoma Res
2010 ; 23 : 746-759.
|
Version imprimable
Version PDF