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Cancer de l’endomètre et prédisposition


Bulletin du Cancer. Volume 99, Numéro 1, 99-105, Janvier 2012, Synthèse

DOI : 10.1684/bdc.2011.1522

Résumé   Summary  

Auteur(s) : Olivier Caron, Institut de cancérologie Gustave-Roussy, département de médecine oncologique, consultation de génétique, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France.

Résumé : Dans la mesure où près de 5 % des cancers de l’endomètre surviennent dans le cadre d’une prédisposition héréditaire, cette éventualité doit être systématiquement envisagée. L’âge jeune au diagnostic, des antécédents carcinologiques personnels ou familiaux sont des éléments d’orientation à rechercher systématiquement. L’identification d’une prédisposition a en effet un impact majeur sur la prise en charge de la personne atteinte de cancer, mais surtout sur celle de ses apparentés. La prédisposition au cancer de l’endomètre la plus fréquente est le syndrome de Lynch. Nous aborderons dans cette revue sa définition, les situations cliniques évocatrices, les mécanismes moléculaires sous-jacents responsables, les risques de cancers associés et les recommandations de prise en charge. D’autres prédispositions, bien plus rares, seront également abordées.

Mots-clés : Lynch, HNPCC, MSI, RER, MMR, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, endomètre, hystérectomie, surveillance, génétique, côlon, risque

ARTICLE

bdc.2011.1522

Auteur(s) : Olivier Caron olivier.caron@igr.fr

Institut de cancérologie Gustave-Roussy, département de médecine oncologique, consultation de génétique, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France

Tirés à part : O. Caron

Cinquième cancer féminin en incidence, le cancer de l’endomètre est une pathologie gynécologique fréquente. L’âge moyen est de 68 ans pour les quelques 6 500 cas diagnostiqués en 2010. En dehors de l’obésité et de l’utilisation du tamoxifène, les facteurs de risque sont encore mal connus. Dans certains cas, ce cancer survient en raison d’une prédisposition génétique. Cette participation particulière du patrimoine génétique est suspectée devant certaines situations : âge inhabituellement jeune au moment du diagnostic et/ou agrégation familiale de cancers. Parmi ces prédispositions, on trouve essentiellement le syndrome de Lynch et exceptionnellement d’autres syndromes bien plus rares. Nous nous attacherons à décrire l’implication du syndrome de Lynch dans les cancers de l’endomètre, les éléments pouvant faire suspecter cette prédisposition et les conséquences de son identification.

Le syndrome de Lynch

Le syndrome de Lynch, anciennement appelé HNPCC pour hereditary non polyposis colorectal cancer, était historiquement défini cliniquement par les critères d’Amsterdam modifiés (tableau 1). Le risque principal de cancer concerne le côlon et le rectum. Le syndrome de Lynch est responsable d’environ 5 % des cancers du côlon. Le cancer de l’endomètre survient en deuxième position. Le spectre tumoral comporte d’autres organes : les ovaires, l’intestin grêle, les voies biliaires, les voies urinaires, tous avec des risques tumoraux nettement inférieurs. En France, compte tenu de la taille relativement restreinte des familles, on considère l’hypothèse d’un syndrome de Lynch lorsque deux individus seulement sont atteints de cancers du spectre étroit, dont un cas avant l’âge de 50 ans. L’association chez une même personne de plusieurs cancers synchrones ou métachrones du spectre du syndrome de Lynch est extrêmement évocatrice de cette prédisposition, parfois appelée antérieurement « syndrome des cancers multiples ». Cette prédisposition n’est pas rare puisque la fréquence en population générale est estimée entre 1/500 et 1/1 000. Elle est cependant fréquemment non identifiée car méconnue, selon le rapport de l’Institut national du cancer (InCa), publié par Bonaïti en 2007 ( http://www.e-cancer.fr/soins/prises-en-charge-specifiques/oncogenetique). Il est transmis selon un mode autosomique dominant, c’est-à-dire que les enfants d’une personne porteuse ont 50 % de probabilité d’hériter de l’anomalie génétique, quel que soit le sexe de l’enfant ou du parent.

Tableau 1 Critères d’Amsterdam II [27].

Cancers colorectaux ou de l’endomètre, de l’urothélium, de l’intestin grêle diagnostiqués chez au moins 3 apparentés
Apparentés au premier degré
Sur au moins 2 générations successives
Diagnostic à un âge inférieur à 50 ans chez au moins un des sujets atteints
Exclusion du diagnostic de polypose adénomateuse

Le syndrome de Lynch résulte de la mutation constitutionnelle d’un gène du système de réparation des mésappariements post-réplicatifs de l’ADN (ou MMR pour MisMatch Repair) : MLH1, MSH2, MSH6 ou plus rarement PMS2. Il s’agit de l’une des voies principales de réparation des erreurs commises inévitablement lorsqu’une cellule duplique son patrimoine génétique avant chaque mitose. Le dysfonctionnement de ce système MMR entraîne l’accumulation d’erreurs dans le patrimoine génétique d’une cellule, notamment au niveau de séquences du génome répétées physiologiquement, dénommée « marqueurs microsatellites ». L’apparition d’une instabilité de marqueurs microsatellites tumoraux (MSI, anciennement appelée RER pour Replication ERror), détectable assez simplement en routine, signe la présence d’une altération complète du système MMR dans la tumeur.

Au-delà des critères cliniques, la présence de cette instabilité des marqueurs microsatellites oriente vers l’hypothèse d’un syndrome de Lynch. La perte d’expression tumorale d’une des protéines MMR identifiable en immuno-histochimie (IHC) est également en faveur d’une mutation du gène correspondant.

Implication du syndrome de Lynch dans des cancers de l’endomètre

Quelques études ont recherché une altération du système MMR dans des séries de cancer de l’endomètre consécutives, sans sélection sur l’histoire familiale. Hampel et al., en 2006, retrouvaient que 2 % de 573 cancers de l’endomètre survenaient dans le cadre d’un syndrome de Lynch [1]. Ces résultats corroboraient ceux d’Ollikainen et al., dans une série de taille comparable, mais de population d’origine différente [2]. Lorsque l’on considère les cas incidents de cancer de l’endomètre avant l’âge de 50 ans, la proportion est nettement supérieure (9 % pour Lu et al. [3]).

Caractéristiques des cancers de l’endomètre survenant dans le cadre du syndrome de Lynch

Il s’agit systématiquement d’adénocarcinomes, plus souvent localisés dans le tiers inférieur de l’utérus que les cas sporadiques [4]. L’âge moyen au diagnostic est plus précoce que pour la population générale : 48 ans dans une série de 187 cas [5]. Dans l’étude ERISCAM, vaste étude de 537 familles issues de tous les centres d’oncogénétiques français, 182 cancers de l’endomètre étaient répertoriés avec un âge moyen au diagnostic de 49 ans, le plus jeune ayant été diagnostiqué à 26 ans [6].

Par rapport aux formes sporadiques, l’histologie des cancers de l’endomètre serait plus volontiers de type 2, non endométrioïdes (43 % contre 4,3 % des cancers sporadiques dans une petite série [7]). Cette répartition pourrait varier selon le gène muté, avec une surreprésentation des cancers non endométrioïdes en cas de mutation de MSH2 [8]. Les données de la littérature divergent cependant sur ce point, le pourcentage de type 2 étant ramené à 24 % dans une étude récente [9]. Le grade FIGO serait plus élevé au moment du diagnostic, avec des infiltrats vasculaires plus fréquents.

Ces cancers de l’endomètre possèdent les caractéristiques attendues des cancers du spectre du syndrome de Lynch, à savoir l’instabilité des marqueurs microsatellites, retrouvée dans plus de 90 % des cas, et/ou la perte d’expression de l’une des protéines du système MMR, mise en évidence par IHC. À l’instar de ce qui est retrouvé dans les cancers du côlon, on note un infiltrat lymphocytaire plus fréquemment et plus important que dans les tumeurs sporadiques.

L’instabilité ou la perte d’expression d’une protéine MMR d’une tumeur de l’endomètre ne permet pas d’affirmer le diagnostic de syndrome de Lynch. En effet, environ 15 à 20 % des cancers de l’endomètre présentent ces caractéristiques, dont seulement 15 % correspondent à de réel syndrome de Lynch. Cette apparente discordance est expliquée par l’altération du système MMR au niveau tumoral, le plus souvent par un phénomène épigénétique de méthylation somatique du promoteur du gène MLH1, sans rapport avec une quelconque anomalie constitutionnelle [8, 10]. Cette méthylation serait en lien avec la sénescence.

Quand penser à un syndrome de Lynch ?

Un interrogatoire systématique sur les antécédents personnels et familiaux tumoraux doit être réalisé lors du diagnostic de tout cancer de l’endomètre. Toute association à un cancer du côlon ou du spectre (ovaire, voies biliaires et urinaires) avant l’âge de 50 ans doit faire évoquer un syndrome de Lynch. Très fréquemment, le cancer de l’endomètre est la première manifestation du syndrome de Lynch dans une famille (tumeur « sentinelle » [11]). L’âge inférieur à 50 ans (voire 60 ans) au diagnostic de cancer de l’endomètre doit systématiquement conduire à la réalisation d’un test d’instabilité des marqueurs microsatellites tumoraux et à une IHC dirigée contre les protéines du système MMR : MLH1, MSH2, MSH6, voire PMS2 (Guide ALD HAS InCa 2011, http://www.e-cancer.fr/component/docman/doc_download/6030-recommandations-cancer-de-lendometre-rapport-integral). Ces analyses dites de « précriblage » sont réalisables de manière relativement simple sur un fragment tumoral inclus en paraffine, autorisant la demande a posteriori, même très à distance d’une chirurgie. Ces deux tests d’orientation ont une spécificité proche. D’un point de vue pratique, l’IHC pourrait être préférée, mais sa sensibilité est légèrement inférieure et l’interprétation parfois délicate [12]. En parallèle, il existe des faux-négatifs du test d’instabilité : dans un petit nombre de cas, la tumeur montre un profil stable ou MSS (pour MicroSatellite Stability), mais une mutation constitutionnelle du gène MSH6 est présente [9]. Il est conseillé de réaliser les deux tests dans la mesure du possible [13]. L’absence d’instabilité des marqueurs microsatellites tumoraux et la conservation de l’expression des quatre protéines MMR exclut le syndrome de Lynch de manière presque certaine. L’extinction sélective d’une protéine oriente vers une mutation dans le gène correspondant. Dans de rares cas où les tests de précriblage ne sont pas réalisables, en raison d’une fixation particulière de la pièce opératoire ou de la non-conservation de fragments tumoraux, une analyse génétique constitutionnelle directe peut éventuellement être prescrite par le généticien.

Une histoire familiale et/ou un profil tumoral doivent faire référer la patiente en consultation de génétique (coordonnées disponibles sur le site de l’InCa http://www.e-cancer.fr/component/docman/doc_download/1036-annuaire-des-consultations-doncogenetique). Lors de cette consultation, l’histoire familiale est précisée, la prédisposition suspectée est expliquée et un test génétique est proposé. Ces tests génétiques sont extrêmement encadrés par la législation. Notamment, la prescription ne peut se faire qu’après une consultation et signature d’un consentement éclairé de la patiente. Les résultats, obtenus dans un délai de quelques mois, sont transmis lors d’une nouvelle consultation. En cas d’identification d’une mutation délétère, le syndrome de Lynch est authentifié. Les mesures de prise en charge, notamment la surveillance colique sont alors appliquées à la patiente. Des tests ciblés sur l’anomalie familiale peuvent alors être réalisés chez les apparentés majeurs volontaires, après réalisation d’une consultation de génétique. En fonction des résultats, la surveillance des apparentés est alors adaptée. Lorsqu’aucune mutation n’est identifiée initialement chez la patiente, la probabilité résiduelle d’un syndrome de Lynch est évaluée par l’oncogénéticien et des conseils de surveillance sont prodigués au cas par cas chez les apparentés. En revanche, ces derniers ne peuvent réaliser de test génétique.

Pronostic des cancers de l’endomètre survenant dans le cadre du syndrome de Lynch

Les données de la littérature sont assez limitées car elles ne concernent la plupart du temps que les cancers MMR déficients, qu’un syndrome de Lynch ait été objectivé ou non. Elles sont en outre contradictoires. Shih et al. se sont intéressés à une série de 56 cancers de l’endomètre diagnostiqués avant 40 ans, composée de neuf cancers MMR déficients à 47 cancers proficients. Une maladie plus avancée au diagnostic, une survie globale et sans progression moindre, étaient retrouvées en cas d’altération du système MMR [14]. Les données de la série de taille comparable de Fiumicino et al. allaient dans le même sens [15]. À l’inverse, pour Zighelboim et al., il n’y avait aucune différence dans une série prospective de 446 cancers endométrioïdes [16]. Black et al. retrouvaient dans une série rétrospective de 473 cas que les 93 tumeurs MSI avaient un meilleur pronostic [17]. Au total, il est difficile dans l’état actuel des connaissances de donner une valeur pronostique au statut MSI. Il est probable que les tumeurs MSI soient des maladies plus avancées au moment du diagnostic et survenant à des âges plus jeunes. En revanche, il est certain que la situation est très différente de celle des cancers du côlon MSI, dont le pronostic est meilleur que les cancers du côlon MSS. À ce jour, il n’y a pas de modification des recommandations de traitement du cancer de l’endomètre MSI par rapport à un cancer sporadique.

Risques de cancer pour une personne porteuse de mutation d’un gène MMR

L’évaluation des risques de cancer dans le syndrome de Lynch a fait l’objet de multiples publications. Compte tenu de la relative rareté de cette affection, la plupart ne concerne qu’un petit nombre de sujets. De plus, la définition même du syndrome de Lynch peut varier d’une étude à une autre. En outre, elles souffrent d’un biais de recrutement, les cas étant le plus souvent sélectionnés sur des histoires familiales lourdes. Les risques décrits sont donc très variables d’une étude à une autre, comme le montre le tableau 2. L’étude ERISCAM a utilisé une approche statistique s’affranchissant au maximum de ces biais, avec un échantillon de taille importante. Tous gènes confondus (MLH1, MSH2, MSH6), le risque à 70 ans de développer un cancer du côlon était ainsi estimé à 42 %, mais il existait une disparité en fonction du gène : 49 % pour MLH1, 52 % pour MSH2, 18 % seulement pour MSH6. Le risque de cancer de l’endomètre était de 57 % pour MLH1, 21 % pour MSH2 et 17 % pour MSH6. De manière intéressante, le risque de cancer de l’endomètre avant 50 ans était faible, de l’ordre de 8 % quel que soit le gène. Dans cette étude, le risque de cancer de l’ovaire était majeur pour MLH1 et MSH2, 20 et 38 % à 70 ans, respectivement, mais faible pour MSH6. Le risque de cancer d’autres organes (voies urinaires, estomac, voies biliaires) était nettement inférieur [6]. Il s’agit de la première étude, qui, en s’affranchissant au maximum des biais de recrutement, apporte des données précises selon le gène en cause. On peut toutefois remarquer que l’effectif des personnes porteuses de mutation du gène MSH6 était restreint, rendant les risques donnés pour ce gène encore peu utilisables.

Tableau 2 Risques cumulés estimés de cancers dans le syndrome de Lynch selon la littérature.

Côlon Endomètre (%) Ovaire (%) Estomac (%) Voies biliaires (%) Urothélium (%) Grêle (%)
Homme (%) Femme (%)
Dunlop et al., 1997 [28] 74 30 42
Aarnio et al., 1999 [29] 100 54 60 10 15 8 5
Vasen et al., 1996 [30] 92 83 42 (MLH1) 61 (MSH2)
Hampel et al., 2005 [31] 69 52 54
Watson et al., 2008 [32] 6 5,8 4,1 8,4 4,3
Bonadona et al., 2011 [6] 38 31 54 (MLH1)
21 (MSH2)
16 (MSH6)
20 (MLH1)
24 (MSH2)
1 (MSH6)

Le risque de cancers multiples est majeur pour toute personne porteuse d’une mutation d’un gène MMR. Selon des données un peu anciennes, le risque de deuxième cancer après un cancer de l’endomètre serait de l’ordre de 60 %, essentiellement des cancers du côlon, 15 % des patientes développant un troisième cancer. Par ailleurs, lorsqu’une femme porteuse d’une mutation a développé un cancer du côlon, son risque de cancer de l’endomètre à dix ans est de l’ordre de 25 % [18].

Recommandations de prise en charge

Il est recommandé de réaliser des chromocoloscopies totales tous les deux ans dès le diagnostic de prédisposition, en débutant dès 20 ans, quelle que soit l’histoire personnelle et familiale. Il n’y a pas de recommandations de colectomie prophylactique, dans la mesure où cette surveillance permet de réduire considérablement l’incidence de cancer par l’exérèse systématique d’éventuels adénomes diagnostiqués [19].

La surveillance gynécologique d’une femme indemne repose sur l’échographie pelvienne dès l’âge de 30 ans tous les deux ans. L’efficacité de cette attitude n’a pas pu être démontrée, mais cet examen, facile d’accès, est bien toléré par les femmes concernées. Il leur est surtout recommandé de consulter devant toute métrorragie. La biopsie utérine systématique, probablement plus sensible que l’échographie seule [20, 21], est également préconisée dans les recommandations, ( http://www.e-cancer.fr/component/docman/doc_download/1051-pecrisquecolorectalendometralpdf). Certaines équipes évaluent l’intérêt de l’hystéroscopie souple, probablement plus difficile d’accès puisque disponible uniquement dans certains centres [22].

L’hystérectomie prophylactique doit désormais être systématiquement discutée avec une patiente indemne de cancer (recommandation InCa http://www.e-cancer.fr/component/docman/doc_download/1037-chirurgie-prophylactique-des-cancers-avec-predisposition-genetique-syndrome-hnpcc--lynch). Elle est envisageable dès l’accomplissement du projet parental. Ces recommandations sont antérieures à la publication des résultats de l’étude ERISCAM. Il est important de tenir compte des grandes variations des risques selon les classes d’âge : faibles avant 50 ans et a fortiori avant 40 ans, sensiblement augmentés après 50 ans. En outre, le risque de cancer ovarien avec les mutations de MLH1 et MSH2 justifie la réalisation concomitante d’une annexectomie, provoquant le cas échéant une ménopause précoce. La conduite à tenir est à discuter au cas par cas avec la patiente concernée. Il n’y a pas de consensus sur l’éventuelle surveillance d’autres organes.

Cancer de l’endomètre et autres prédispositions

Contrairement aux idées reçues, les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 n’augmentent pas significativement le risque de cancer de l’endomètre. En dehors d’une histoire familiale évocatrice regroupant cancers du sein et cancers de l’ovaire, il n’y a pas lieu de demander d’analyse de ces gènes.

Le cancer de l’endomètre peut se retrouver dans des prédispositions beaucoup plus rares, sans être au premier plan. Par exemple, on estime que les femmes porteuses de la maladie de Cowden ont un risque de cancer de l’endomètre de l’ordre de 5 à 10 %. Cette très rare prédisposition, encore appelée maladie des hamartomes multiples, est causée par une mutation constitutionnelle du gène PTEN. Elle entraîne l’apparition de tumeurs bénignes ou malignes du sein (risque évalué à 50 %), de la thyroïde, des lésions cutanéomuqueuses évocatrices (trichilemommes, papules papillomateuses, en particulier gingivale), des polypes hamartomateux digestifs. La macrocéphalie est un signe constant qui oriente vers le diagnostic. Il n’y a pas de consensus sur la surveillance gynécologique dans ce contexte, mais habituellement, elle est calquée sur la surveillance gynécologique du syndrome de Lynch [23].

Des formes histologiques rares de cancer utérin peuvent orienter vers une prédisposition. Ainsi, un léiomyosarcome utérin associé à des léiomyomes cutanés multiples ou à un cancer du rein papillaire de type 2 doit faire rechercher une mutation du gène FH [24, 25]. Cette situation est toutefois rarissime. De même, les sarcomes utérins, comme tout sarcome, peuvent rentrer dans le spectre des tumeurs du syndrome de Li Fraumeni, associé aux mutations de P53. Le diagnostic est alors évoqué devant une accumulation familiale de cancer du sein à des âges jeunes, des sarcomes variés, des tumeurs cérébrales, des pathologies hématologiques, ou des tumeurs rares comme des corticosurrénalomes ou des tumeurs des plexus choroïdes [26].

L’identification d’une prédisposition permet de mettre en place une surveillance adaptée aux risques associés. Si l’intérêt est évident pour les apparentés, il existe tout autant pour la patiente concernée pour sa surveillance après la prise en charge de son propre cancer de l’endomètre, en général de bon pronostic. Le clinicien confronté au cancer de l’endomètre doit rester systématiquement attentif aux signes évocateurs de prédisposition, à savoir l’âge au diagnostic, les antécédents personnels et surtout familiaux. Au moindre doute, il peut s’aider de tests tumoraux complémentaires et demander un avis à un oncogénéticien.

Points forts

  • •. Environ 3 % des cancers de l’endomètre surviennent dans le cadre d’une prédisposition, essentiellement le syndrome de Lynch.
  • •. Le clinicien prenant en charge cette tumeur doit être attentif aux éléments orientant vers une prédisposition. Notamment, un jeune âge au diagnostic, avant 50 ans et idéalement 60 ans, ou une histoire familiale évocatrice, doit faire rechercher une instabilité des marqueurs microsatellites et réaliser une IHC dirigée contre les protéines MLH1, MSH2, MSH6.
  • •. Une surveillance colique est indispensable en cas d’identification d’un syndrome de Lynch.


Conflits d’intérêts

O. Caron est co-investigateur dans l’étude ERISCAM.

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